患者女性，36岁，因“乏力、发现血钾低5年”于2022年7月25日收住北京协和医院内分泌科。

患者2017年5月着凉后出现乏力、右手搐搦，伴面部麻木感，发作时血压无异常。于当地医院住院检查：血钾2.35 mmol/L(↓)，血镁0.78 mmol/L；血钾2.96 mmol/L(↓)，同步24 h尿钾166.72 mmol；血钾3.83 mmol/L，同步立位肾素活性为17.86 ng/ (mL·h)(↑)，醛固酮410.5 ng/L(↑)；血气分析：pH为7.49(↑)，碳酸氢根浓度为28.9 mmol/L(↑)，实际碱剩余为5.3 mmol/L(↑)；肾上腺CT平扫未见异常。予静脉及口服补钾治疗后症状有所缓解，住院期间复查血钾波动于2.87~3.83 mmol/L，血压处于正常范围。出院后间断出现全身乏力、易疲劳，无搐搦、麻木，监测血钾为2.3~2.9 mmol/L，自行口服氯化钾缓释片(2.0 g/d，每次服用2~3 d) 症状可缓解。2019年因妊娠期糖尿病于当地医院就诊，查血钾2.20 mmol/L(↓)，血镁0.39 mmol/L(↓)；血钾2.67 mmol/L，血钙2.56 mmol/L，同步24 h尿钾198.09 mmol，24 h尿钙1.67 mmol。补钾治疗后血钾波动于2.64~2.77 mmol/L。此后仍间断出现上述不适症状，严重程度及发作频率基本同前。2022年2月于当地医院查血钾2.30 mmol/L(↓)，血镁0.44 mmol/L(↓)。为求进一步诊治就诊于北京协和医院内分泌科。发病以来，患者精神、饮食、睡眠均尚可，体质量无明显变化。既往史：否认利尿剂、甘草、糖皮质激素等药物使用史，否认接触棉籽油。2019年诊断为妊娠期糖尿病，自诉血糖控制达标，胎儿出生时体质量为3.5 kg，产后停用胰岛素。产后50 d出现多食、多饮、多尿，查空腹静脉血糖9.0 mmol/L(↑)，服用消渴丸治疗至今，自测空腹血糖约7.0 mmol/L，餐后血糖未知。2011年及2019年行剖宫产术。个人史、月经史无殊。婚育史：有巨大儿分娩史(第一胎出生体质量5 kg)。家族史：父母非近亲婚配；母亲有高血压、急性脑梗死史，50余岁时诊断为糖尿病，口服药物后血糖控制可；否认低钾血症、肾上腺疾病家族史。

入院查体：血压117/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率70次/min，体质量58 kg，身高158 cm，腰围78 cm。黑棘皮征阴性。甲状腺无肿大，心肺查体均无殊。腹部可见陈旧性手术瘢痕，未见双下肢水肿。足背动脉搏动正常，10 g尼龙丝试验阴性。双膝反射正常，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常。

患者青中年起病，有口干、多饮、多尿症状，不依赖胰岛素治疗情况下无酮症倾向，有妊娠期糖尿病、巨大儿分娩史及糖尿病家族史；体型正常，无典型库欣综合征、肢大体貌，初步考虑血糖异常为糖尿病所致，但尚需明确胰岛β细胞功能以确定糖尿病分型。多次血钾＜3.5 mmol/L，持续性低钾血症诊断明确。鉴于患者无进食障碍，无慢性腹泻、呕吐，无呼吸性碱中毒，可排除由于摄入减少、胃肠道失钾、分布异常所致的低血钾。既往血钾＜3.5 mmol/L时24 h尿钾＞25 mmol，因此低钾血症考虑为肾性失钾。为明确肾性失钾原因，建议进一步行血钾及同步24 h尿钾、血气分析、血皮质醇、促肾上腺皮质激素、醛固酮、肾素活性。由于患者长期存在低钾血症，同时需评估是否患有慢性并发症，建议完善血常规、肝肾功能、尿常规、心电图检查。

入院后完善检查：血常规、肝功能未见异常。肾功能：尿素氮3.06 mmol/L，血肌酐41 μmol/L(↓)。血皮质醇[8am] 91 μg/L(参考范围：40~223 μg/L)，血促肾上腺皮质激素[8am] 25.1 ng/L(参考范围：7.2~63.3 ng/L)。血气分析：pH值为7.44，血浆碳酸氢根浓度28.0 mmol/L(↑)，实际碱剩余3.9 mmol/L(↑)。补钾情况下血钾3.2 mmol/L(↓)，血钠139 mmol/L，血氯97 mmol/L，同步24 h尿钾131.8 mmol，24 h尿钠192 mmol，24 h尿氯223 mmol。立位醛固酮149.5 ng/L(参考范围：65~296 ng/L)，肾素活性5.42 ng/ (mL·h)[参考范围：0.93~6.56 ng/ (mL·h)]，血管紧张素Ⅱ 64.72 ng/L(参考范围：25.3~145.3 ng/L)。糖化血红蛋白6.2%，空腹血糖6.5 mmol/L(↑)，餐后2 h血糖8.9 mmol/L(↑)，空腹胰岛素5.4 mIU/L，餐后2 h胰岛素29.7 mIU/L，空腹C肽1.32 μg/L，餐后2 h C肽3.75 μg/L。尿常规：比重1.013，微量白蛋白20 mg/g Cr，蛋白、葡萄糖、酮体均阴性。心电图：心率64次/min，未见U波。

糖尿病方面：由于患者胰岛β细胞功能尚可，血糖异常可确诊为2型糖尿病。低钾血症方面：患者多次血钾＜3.5 mmol/L，同步24 h尿钾＞25 mmol，肾性失钾诊断明确。血压、血皮质醇、促肾上腺皮质激素、醛固酮水平均正常，可排除库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、原发性醛固酮增多症。结合血气分析所示的代谢性碱中毒、肾素活性增高，因此，低钾血症应考虑以下情况：药物(如排钾利尿剂、甘草类制剂等)、Bartter综合征、Gitelman综合征。鉴于患者无可疑药物使用史，故疑诊为Bartter综合征或Gitelman综合征。建议完善血镁、血钙及同步尿镁、尿钙检测，并行呋塞米试验、氢氯噻嗪试验进行二者的鉴别诊断，必要时行基因检测。

患者拒绝行呋塞米试验、氢氯噻嗪试验。查血镁为0.47 mmol/L(↓)，血钙为2.59 mmol/L，同步24 h尿镁为9.55 mmol，24 h尿钙为1.78 mmol，尿钙/尿肌酐为56.34 mg/r Cr。外周血白细胞基因组脱氧核糖核苷酸Sanger测序示：SLC12A3基因c.1195C＞T杂合突变和c.2099T＞C杂合突变，NM_000339.3:exon10:c.1195C＞T: p.R399C为致病突变，NM_000339.3:exon17:c.2099T＞C: p.L700P为可能致病突变(图 1)。

图  1  Sanger基因测序可见SLC4A3基因第10个外显子c.1195C＞T杂合突变和第17个外显子c.2099T＞C杂合突变

Figure  1.  The patient's Sanger sequencing results indicated that the heterozygous mutation of c.1195C > T in the tenth exon and c.2099T > C in the seventeenth exon in SLC4A3 gene

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综上，青中年女性，以乏力为主要临床表现，否认利尿剂等药物使用史，持续性低钾血症，肾性失钾诊断明确。血压、血皮质醇、促肾上腺皮质激素、醛固酮水平均无异常，而存在代谢性碱中毒、肾素活性增高，同时合并低血镁、低尿钙，且SLC12A3基因复合杂合致病/可能致病突变，Gitelman综合征诊断明确。

治疗：针对Gitelman综合征，予以氯化钾缓释片1.5 g/次，4次/d；镁剂100 mg/次，3次/d。3个月后复查血钾为3.1 mmol/L，血镁为0.62 mmol/L，乏力程度及发作频率均较前减轻。针对糖尿病：予以口服格列美脲2 mg/d，定期监测糖化血红蛋白、糖化白蛋白。3个月后患者自测指尖空腹血糖范围为5.2~6.4 mmol/L，餐后2 h血糖范围为7.1~9.4 mmol/L，无心悸、大汗、饥饿感等低血糖症状。

Gitelman综合征是一种常染色体隐性遗传病，由编码远曲小管噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共转运体蛋白(sodium-chloride cotransport，NCCT)基因SLC12A3突变所致。主要临床特征为低血钾、代谢性碱中毒、低血镁、低尿钙。Bartter综合征是由功能异常蛋白引起Henle袢盐重吸收功能障碍所致，呈常染色体隐性遗传，其与Gitelman综合征具有相似的临床表现。表 1列出了Gitelman综合征与经典型Bartter综合征的鉴别要点^[1]，其中血镁、尿钙水平可为二者的鉴别诊断提供重要参考信息。本例患者低血钾的同时合并代谢性碱中毒、低血镁、低尿钙，应首先考虑Gitelman综合征。此外，呋塞米试验、氢氯噻嗪试验亦可作为Gitelman综合征与经典型Bartter综合征鉴别诊断的重要手段。Gitelman综合征患者氢氯噻嗪试验氯离子排泄分数变化不明显，呋塞米试验氯离子排泄分数变化显著，而Bartter综合征患者则与之相反。彭晓艳等^[2]对氯离子清除试验进行了改良，并纳入27例Gitelman综合征患者及20名健康受试者进行诊断效能评估，结果显示，以SLC12A3基因检测结果为金标准，氢氯噻嗪试验氯离子排泄分数≤2.86%在Gitelman综合征的诊断中具有极高价值，灵敏度为93.1%，特异度为100%。遗憾的是，由于呋塞米试验、氢氯噻嗪试验流程较为复杂，本例患者拒绝完善此检查。

表  1  Gitelman综合征与经典型Bartter综合征的鉴别要点

Table  1.  Differential diagnosis between Gitelman syndromeand classical Bartter syndrome

指标	Gitelman综合征	经典型Bartter综合征
起病时期	青少年或成年	儿童期
低血钾	有	有
代谢性碱中毒	有	有
肾素活性	高	高
低血镁	有	无
低尿钙	有	无
前列腺素E水平	正常	高
氢氯噻嗪试验	无反应	有反应
呋塞米试验	有反应	无反应
生长发育迟缓	少见	有
病变部位	远曲小管	髓袢升支粗段
突变基因	SLC12A3	CLCNKB

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基因检测是Gitelman综合征和Bartter综合征鉴别诊断的金标准。Gitelman综合征为SLC12A3基因纯合或复合杂合突变，目前已发现数百种SLC12A3基因致病突变，多为错义突变，其中复合杂合突变约占半数，少数病例存在单杂合突变^[3]。我国Gitelman综合征患者常见的突变位点为p.T60M和p.D486N^[4]，也有编码集合管上皮基底侧氯离子通道的CLCNKB基因突变导致Gitelman综合征的文献报道^[5]。与SLC12A3基因突变者相比，CLCNKB基因突变者低血镁及低尿钙程度更轻，这可能与髓袢升支粗段上的氯离子通道发生代偿有关。本例患者基因检测显示SLC12A3基因c.1195C＞T: p.R399C和c.2099T＞C: p.L700P杂合突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)分级，c.1195C＞T: p.R399C突变为致病性突变。文献报道，Gitelman综合征患者在c.1195C＞T: p.R399C的反式位置上可检出可能致病突变及该位点的纯合型突变(PM3-very strong)^[6-7]，该突变在人类基因组突变频率数据库中的发生频率为3.3094×10^-5(PM2)，基因型与患者临床表型相符(PP4)。根据ACMG分级，c.2099T＞C: p.L700P突变为可能致病性突变，目前在人类外显子数据库和基因组聚合数据库中尚未发现该突变。有文献报道在Gitelman综合征患者中检出该位点的杂合型突变(SLC12A3基因c.1456G＞A: p.D486N和c.2099T＞C: p.L700)^[8]。使用罕见外显子变异集成学习器(the rare exome variant ensemble learner, REVEL)对本例患者该突变进行功能预测, 提示对机体可产生有害影响，突变位点对应疾病与该患者临床表型相符。因未行亲属验证，该患者的SLC12A3基因突变位点来源未知。

一项对70例Gitelman综合征患者随访11年的研究显示^[9]，与同龄的一般人群相比，Gitelman综合征患者2型糖尿病患病率更高(4.3%比1.3%)，且发病年龄更早(42岁比56岁)。Yuan等^[10]采用3 h口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)评价了Gitelman综合征患者、2型糖尿病患者和健康人群的血糖、胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性差异，结果显示2型糖尿病患者血糖水平明显高于Gitelman综合征患者和健康人群，Gitelman综合征患者在OGTT 60 min、120 min和180 min血糖水平均明显高于健康人群；胰岛素分泌敏感指数在健康人群、Gitelman综合征患者及2型糖尿病患者之间呈逐渐下降趋势(104 190±36 361、81 389±34 680、23 766±29 553, P＜0.05)，而胰岛素抵抗指数稳态模型、定量胰岛素敏感性检查指标及OGTT胰岛素敏感性指数在三者间无显著差异。本例患者合并2型糖尿病，但起病年龄较早，产后短期内再次出现明显血糖升高，空腹及餐后胰岛素、C肽水平未提示存在明显胰岛素抵抗，因此，其糖代谢异常还需考虑Gitelman综合征对糖代谢的影响。

Gitelman综合征患者糖代谢异常主要与NCCT功能缺陷导致的慢性低血钾、低血镁及继发性肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活有关。胰岛素分泌水平受胰岛β细胞表面三磷酸腺苷敏感的钾离子(ATP-sensitive potassium，KATP)通道和L型钙离子通道的调控，长期低血钾可阻止胰岛β细胞将KATP通道关闭，以致胰岛素分泌减少^[11]。葡萄糖激酶和多种糖酵解酶的活性依赖于镁-腺嘌呤核苷三磷酸复合体，低血镁将减低腺嘌呤核苷三磷酸水平及胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，以致细胞内腺嘌呤核苷三磷酸与镁-腺嘌呤核苷三磷酸水平下降，进而扰乱对KATP通道的精细调节，促进基础胰岛素分泌，导致高胰岛素血症；酪氨酸激酶活性下降可引起骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖摄取减少，诱发胰岛素抵抗及葡萄糖利用率下降。此外，低血镁还可促进炎症因子分泌，诱导机体出现慢性炎症，进一步加重胰岛素抵抗^[12-13]。醛固酮过表达可降低胰岛素受体底物-1水平，通过阻断下游蛋白激酶B信号通路活性而诱导胰岛素抵抗；也可影响胰岛素和葡萄糖向靶器官输送，进一步加重胰岛素抵抗。此外，高水平醛固酮还可降低脂肪组织和骨骼肌葡萄糖转运蛋白基因表达，减少组织对葡萄糖的摄取，诱使血糖升高^[14]。

目前临床尚无法根治Gitelman综合征，主要以改善临床症状、提高生活质量为目的。治疗方法包括电解质替代和基于发病机制的治疗。电解质替代主要为补钾和补镁，由于Gitelman综合征存在氯离子丢失和代谢性碱中毒，建议首选氯化钾进行补钾，血钾控制目标为＞3.0 mmol/L。若合并低血镁，同时需补充镁剂，建议选择生物利用度更高的有机酸盐制剂，可随餐服用以减少胃肠道症状，血镁控制目标为＞0.6 mmol/L。基于发病机制治疗的药物包括保钾利尿剂、环氧化酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等，可改善低钾血症及相关症状，但需警惕不良反应，如男性乳房发育、消化道溃疡、肾功能损伤、低血压等。本例患者予以氯化钾缓释片6 g/d、镁剂300 mg/d治疗后乏力、肢麻不适等症状明显减轻，血钾升至3.1 mmol/L，血镁升至0.62 mmol/L，提示治疗效果尚可，故暂未加用基于原发病的治疗药物。

合并糖代谢异常者在降糖方面可选择促泌剂或改善胰岛素抵抗的药物，但随着低血钾及低血镁的纠正，糖代谢异常有望得到缓解^[9]，因此，治疗期间需密切监测血糖，谨防低血糖^[15]。α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂，此3类降糖药物所致的低血糖风险较低，可根据情况选用，但治疗过程中仍需注意药物不良反应^[15-18]。多格列艾汀为萄糖激酶全激活剂，是一种新型降糖药物，通过作用于胰岛、肠道、肝脏等部位的葡萄糖激酶靶点可改善2型糖尿病患者受损的葡萄糖激酶功能，刺激胰岛素及胰高糖素样肽-1分泌，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，有效降低血糖，安全性研究示其亦具有较低的低血糖风险^[19-21]，是Gitelman综合征合并糖代谢异常患者的新选择。钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂具有渗透性利尿的作用，可增加低血压的风险。联合胰岛素治疗者应避免使用大剂量胰岛素以防止低血钾，建议血钾＞3.3 mmol/L时方可使用胰岛素，以免出现因血钾低导致严重心律失常和呼吸肌无力^[22]。本例患者于入院前使用消渴丸(含格列本脲)治疗，入院完善检测后提示胰岛β细胞分泌功能尚可，无明显胰岛素抵抗，故入院后调整降糖方案为格列美脲2 mg/d，随访期间血糖控制达标，且无低血糖事件发生。

综上，本文报道了1例Gitelman综合征合并糖尿病的病例。临床对存在顽固性低钾血症、代谢性碱中毒且血压正常或偏低患者，应考虑Gitelman综合征或Bartter综合征的可能，基因检测可明确二者的鉴别诊断。对于Gitelman综合征合并糖尿病患者，需关注Gitelman综合征对糖代谢的影响，选择降糖药物时应考虑降糖药物对血压及血钾的影响，并密切监测血糖，警惕低血钾及低血镁纠正后出现严重低血糖事件。