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Novel Framework (Target Trial Emulation) in Observational Causal Inference Research Based on Real-world Data and Its Application Prospects in Traditional Chinese Medicine
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摘要: “目标试验模拟”(target trial emulation)作为一种新的真实世界研究框架在近年来被正式确立，其可用于指导基于真实世界数据开展观察性因果推断研究，继而进行医疗干预有效性和安全性评价。该框架的核心思想是参照随机对照试验的原则，利用真实世界数据模拟相应的随机对照试验，进而得出干预措施与临床结局间因果关联的结论。其主要实施要点可总结为“3-7-2”，即声明因果问题、制订模拟方案和模拟目标研究3个实施步骤，纳排标准、治疗策略、干预分配、随访期、结局指标、因果比较和分析计划7个设计要素，对永恒时间偏倚和现用药者偏倚2个关键偏倚的控制。本文通过对该框架的历史与现状、实施要点、经典案例、优势与局限性及其在中医药领域中的应用前景进行概述，以期帮助中医药学者开展中医药真实世界研究，并为构建具有中医药特色的临床评价体系提供新思路。Abstract: "Target trial emulation" (TTE), as a new framework in real-world research, has been formally established in recent years. It can be used to guide the evaluation of the effectiveness and safety of medical interventions based on real-world data for observational causal inference. The core idea of this framework is to follow the principles of randomized controlled trial (RCT), emulate a corresponding RCT using real-world data, and then draw conclusions about the causal relationship between interventions and outcomes. The main implementation tips of TTE can be summarized as "3-7-2": 3 implementation steps including formulating the causal question, designing the emulation plan, and emulating the target study; 7 design elements including eligibility criteria, treatment strategies, intervention allocation, follow-up period, outcome, causal contrast of interest, and analysis plan; and control of 2 critical biases including immortal time bias and prevalent user bias. In this article, we present an overview of the development, current status, implementation steps, classic examples, advantages and limitations of TTE, and its application prospects in traditional Chinese medicine (TCM). It is hoped that this article can assist researchers in TCM to utilize this method for real-world research and contribute to the construction of a clinical evaluation system with distinctive features of TCM.
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血源稀缺、昂贵及不恰当输血可能导致并发症增多及死亡率增加[1]，因而临床用血策略备受关注。异体血用量一直是评价医院血液管理水平的重要指标，北京协和医院2015年度输血量大于等于20 U手术患者用血量占手术科室总用血量的43%，比例较大。这些患者通常手术难度大、风险高，术中大量失血，术后常伴有贫血、凝血功能紊乱、器官低灌注等，故临床用血量较大，然而输血本身也是影响患者术后生存率的独立危险因素[2]。本研究通过回顾性分析此类患者的血液管理特点，探讨可改进空间，以期为今后此类患者的围术期血液管理提供参考。
资料和方法
资料
通过北京协和医院病案检索系统，对2015年度入院的手术患者，以单次住院期间用血量大于等于20 U为条件进行检索，符合条件患者共39例，其中3例为非外科相关因素用血(肿瘤术后放化疗致骨髓抑制重度贫血2例，血小板减少1例)，予以排除，研究共纳入患者36例。收集36例患者的人口统计学信息，手术类型(包括是否为急诊手术；是否经历非计划二次手术)，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiology，ASA)分级，术前血红蛋白(hemoglobin, Hb)水平，手术备血量，术中出血量，术后引流量，术中及术后输血治疗[包括悬浮红细胞(1 U=200 ml)、血浆(1 U=100 ml)、血小板(1 U=1治疗量)、自体血]种类及累计总量，术后30及90 d生存率等数据。
统计学处理
所有数据采用SPSS 20.0统计软件分析，符合正态分布的计量资料以x ±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(四分位间距)表示，组间比较采用独立样本秩和检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
结果
本研究36例手术患者平均年龄(53±17)岁；男性23例，女性13例；基本外科12例，肝脏外科7例，妇科5例，骨科4例，心外科2例，产科2例，胸外科1例，泌尿外科1例，血管外科1例及耳鼻喉科1例；术前平均Hb为(111± 27)g/L。
36例患者中急诊手术7例，择期手术29例；非计划二次手术12例；手术类型有肿物切除术(包括嗜铬细胞瘤切除术、胰十二指肠切除术、肝脏肿物切除术、妇科肿瘤细胞减灭术、腹膜后肿物切除术、椎管内占位切除术、胸腔占位切除术、直肠癌根治术、胆管癌根治术、胃癌根治术)，急诊剖腹探查术(消化道出血、产后出血)，剖宫产术，腹主动脉瘤腔内隔绝术及血肿清除术；ASA分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级分别为2、21、11、1和1例；术中出血量(3425±4334)ml；术后引流量(3628±3318)ml；术后30和90 d生存率分别为72.2%和64.0%。
36例患者中住院期间死亡13例，死亡原因为感染性休克、失血性休克、凝血功能障碍及多脏器功能衰竭等。
18例患者存在术前贫血，其中急诊手术6例，择期手术中5例处于中度贫血状态(表 1)。
表 1 18例贫血患者术前血红蛋白水平与手术时机血红蛋白(g/L) 手术时机(例) 急诊手术 择期手术 90~120 1 7 60~＜90 3 5 30~＜60 2 0 ＜30 0 0 总计 6 12 术前平均备红细胞(6.59±2.98)U，术中输注(8.72±8.67)U；术前平均备血浆(770.59±270.74)ml，术中输注(797.14±699.78)ml。术前备血量与术中实际用血量差异有统计学意义(单边左尾t检验，P＜0.05)，表明备血量不少于术中输注量，术前备血充足。
结合术前诊断与评估，36例患者中仅4例符合自体血回输仪应用指征，在初次手术中全部应用自体血回输技术。
经历非计划二次手术患者共12例，初次手术种类包括胰十二指肠切除术4例，胆管癌根治术2例，联合肝段切除术1例，经肛门联合腹腔镜直肠癌根治术1例，剖宫产术1例，产后出血盆腔探查术1例，腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术1例，卵巢癌再次肿瘤细胞减灭术1例。其中2例非计划手术2次，1例非计划手术3次，均为剖腹探查止血术。未经历非计划二次手术患者与经历非计划二次手术患者初次手术相关数据见表 2。未经历非计划二次手术患者术中出血量明显多于经历非计划二次手术患者(P＜0.05)。
表 2 未经历与经历非计划二次手术患者初次手术相关数据比较非计划二次手术 例数 ASA分级(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ) 术中出血量(ml) 术后引流量(ml) 未经历 24 0/12/10/1/1 3000(1200, 6150) 2400( 650, 4543) 经历 12 2/9/1/0/0 1300( 650, 2000)* 3600(2450, 9950) ASA：美国麻醉医师协会；与未经历非计划二次手术患者比较，* P＜0.05 非计划二次手术患者初次择期手术与非计划手术(多次非计划手术患者仅分析其第一次非计划手术)相关信息比较结果表明，非计划手术患者术前ASA分级明显高于初次手术，术中出血量及输血量亦明显增多(P均＜0.05)(表 3)。
表 3 非计划二次手术患者手术相关数据手术时机 ASA分级(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ) 术中出血量(ml) 术中输血量 红细胞(U) 血浆(ml) 初次手术 2/9/1/0/0 1050(600, 2000) 1(0, 5) 100(0, 800) 非计划二次手术 0/0/4/8/0 2250(1000, 4000)* 8(4, 10)* 400(400, 1400)* ASA:同表 2；与初次手术比较，* P＜0.05 讨论
输血一直是治疗外科患者围术期贫血及失血的主要措施，除了在急性失血情况下紧急补充血容量外，外科患者在整个围术期均有可能输血[3]。尽管输血疗效显著，但输血带来的相关并发症不容忽视，包括免疫功能紊乱、严重输血反应、疾病传播、肿瘤复发/转移风险增加及术后感染发生率升高[2]。为此，临床合理用血、减少不必要的输血至关重要[2-3]。
本研究入组患者主要来自基本外科、肝脏外科、妇产科、骨科，上述科室2015年度总用血量在本院手术科室排名位居前10名；且入组患者用血量占其科室总用血量的比例较大，其中基本外科和肝脏外科输血量大于等于20 U患者的用血量在科室用血量中所占比例大于30%(数据来源于北京协和医院输血科报告)。本研究回顾性分析此类患者的相关用血数据，为今后此类患者围术期血液管理提供参考依据。
纠正术前贫血
本研究36例患者中18例术前存在贫血，其中择期手术患者12例，5例处于中度贫血状态。尽管贫血早已被证实为围术期并发症和死亡发生相关风险的独立危险因素，但仍未得到临床医生的广泛重视，据报道围术期贫血在外科患者的发生率高达20%~40%[3]。然而，术前贫血同围术期输血一样是可以预见并且能够纠正的外科相关风险[4]。输血替代方法促进网(Advancement of Transfusion Alternatives，NATA)指南和欧洲麻醉学会(European Society of Anaesthesiology，ESA)指南均推荐，择期手术患者术前4~8周评估Hb水平及相关出血风险[4-5]，以明确诊断术前贫血并为纠正贫血提供足够时机，降低围术期输血的风险。
对于已经明确诊断并发贫血的患者，需积极寻找贫血原因，如高龄、营养不良、长期慢性失血等，这类患者最常表现为缺铁性贫血[6]，英国胃肠病学会指南建议对此类患者应用静脉或口服铁剂补足体内贮存铁[7]。对于排除营养不良导致的贫血患者，NATA指南推荐应用促红细胞生成素，合并静脉铁剂也可提高机体对促红细胞生成素的反应，但仍需充分考虑促红细胞生成素的不良反应，如高血压、血栓栓塞、刺激肿瘤细胞增生等[8]。
术前预测出血量，减少术中出血
本组患者术前备血量不小于术中实际输血量，可以认为相关科室对于手术出血量的评估充分。对于术中预计大出血患者，需采用多种节血措施。
应用自体血回收仪：与异体血输注相比，自体血回输有效性、安全性更高[9]。本组36例患者中仅4例符合“传统”自体血回输仪应用指征，全部应用于术中。由于肿瘤细胞、细菌、病毒等微生物不能被自体血回输仪清除，故恶性肿瘤、感染手术等一直被视为自体血回输仪禁忌证[10-11]。联合使用白细胞滤器被证实能够有效清除回收血液中的肿瘤细胞[12-13]，已有研究推荐将自体血回输仪与白细胞滤器联合应用于一些恶性肿瘤患者。也有证据表明在一些污染手术中，应用广谱抗生素，回输自体血并不会使术后感染发生率增加[14]。随着技术的发展，将有更多的循证医学证据支持将自体血回输仪应用于一些特殊手术，挽救急危重症患者的生命。
采取综合措施减少围术期出血：局部及全身预防性应用氨甲环酸等抗纤溶药物均被证实能够有效减少术中出血及术后引流量[15]。根据患者情况采用个体化麻醉方案，如神经阻滞[16]、体温保护[17]等均有助于减少术中出血。外科术式，如腔镜、3D机器人等微创术式视野曝露良好、操作更加精细，止血也更彻底[18]。血栓弹力图能够及时诊断凝血功能障碍，可为临床用血决策提供依据[19]，已在北京协和医院麻醉科广泛应用。
降低非计划二次手术风险
本组36例患者中12例经历了非计划二次手术，均为剖腹探查止血术。将患者按照是否经历非计划二次手术分成两组，组间对比结果提示非计划二次手术患者初次手术术中出血量明显较低，提示术中出血量小并不代表非计划二次手术风险更低，但也不排除本研究样本量较小，检验结果效能较低的可能。
非计划二次手术患者手术时病情明显重于其初次手术，其中出血量及输血量明显增多，提示非计划手术对患者临床结局具有严重不良影响，应尽量避免非计划手术。本组4例患者的非计划手术发生在初次手术当天，提示对于手术难度较大、预测出血量较多的患者，术中止血操作应更加严密、谨慎，术后密切监测凝血功能及引流情况，以降低非计划二次手术发生率。
综上，对于手术难度较大、风险较高的患者，术前应充分评估出血风险，纠正贫血，采用个体化手术及麻醉方案，密切监测凝血功能，选择合适及必要的措施减少围术期出血，降低二次手术发生率，合理用血，以改善患者结局。
作者贡献：卢存存负责查阅资料、论文撰写；陈子佳负责论文修订；王志飞负责论文修订与审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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百度学术
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