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Mechanism of Epithelial-mesenchymal Transition Leading to Gastric Cancer Induced by Helicobacter pylori
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摘要: 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp) 是一种单极、微需氧、多鞭毛、螺旋形的革兰氏阴性菌, 可在人胃黏膜上存活并定植。Hp作为与胃癌相关的Ⅰ类致癌物, 其对胃黏膜的长期刺激可导致萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种疾病。研究表明, Hp感染可诱导胃上皮细胞发生上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT), 而EMT的异常调控则会导致胃癌发生。本文就Hp诱导胃上皮细胞发生EMT致胃癌的相关机制研究展开综述, 为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新思路。Abstract: Helicobacter pylori (Hp) is a unipolar, microaerobic, multiflagellar, spiral-shaped Gram-negative bacterium that survives and colonizes human gastric mucosa. As a classⅠcarcinogen associated with gastric cancer, long-term stimulation of gastric mucosa by Hp can cause atrophic gastritis, peptic ulcer, gastric cancer and gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. It has been reported that Hp can cause epithelial-mesenchymal transition (EMT) in gastric epithelial cells, thereby inducing gastric cancer. We review the mechanism of Hp-induced EMT in gastric epithelial cells, in order to provide new insights for early diagnosis and targeted therapy of gastric cancer.
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上皮肌上皮癌(epithelial-myoepithelial carcinoma，EMC)是一种十分罕见的涎腺来源恶性肿瘤，1972年Donath等[1]首次报道，既往曾以子宫腺肌上皮瘤、透明细胞腺瘤、管状实性腺瘤、单形透明细胞瘤、富含糖原腺瘤、富含糖原腺癌、透明细胞癌等多种名称被报道[2]。1991年世界卫生组织将其列为一种单独的涎腺肿瘤。据报道，EMC约占总涎腺肿瘤的1%，57.7%的EMC来源于腮腺，9.8%来源于颌下腺[3]。随着对EMC认识的不断增加，出现了原发于肺[4]、肝脏[5]、乳腺[6-7]、纵隔[8]等部位的病例，但原发于胸腺的EMC目前尚无相关报道。2020年4月，北京协和医院肿瘤内科收治1例原发于胸腺的EMC患者，现结合相关文献对其临床表现、病理特点及诊治方法进行分析。
1. 病例资料
患者，男性，57岁。主因“胸腺肿瘤术后4个月，病情进展半个月”于2020年4月就诊于北京协和医院肿瘤内科。
自2017年起，患者无诱因间断出现心前区搏动性疼痛，每次持续约30 min，可自行缓解，每2~3个月发作1次。2019年10月再次出现类似症状，于外院行超声心动图检查发现前纵隔肿物。2019年11月3日，行胸腹增强CT示左前纵隔肿物，最大截面为5.9 cm×3.9 cm，向下累及心包，胸腺来源肿瘤可能性大；肿物旁左内乳区淋巴结短径约0.5 cm，与肿物分界不清(图 1)。2019年12月2日，患者于外院行单孔胸腔镜下左前中纵隔肿物切除术，术中见前中纵隔约6.0 cm×4.0 cm×3.0 cm不规则肿物，紧贴胸骨后，位于心脏前方，与心包关系紧密，上界达升主动脉起始部，下界达左肺下叶静脉水平，肿物部分与左肺上叶关系紧密；术中因分离困难，同时切除约1.5 cm×1.5 cm心包组织。术后病理：(左前纵隔肿物)胸腺癌，结合形态及免疫组化染色结果，符合涎腺上皮来源低度恶性癌，考虑EMC，伴囊性变，肿瘤大小约9.0 cm×6.0 cm×3.0 cm，可见脉管瘤栓，未见明确神经侵犯，肿瘤累及心包，瘤旁脂肪组织未见肿瘤。免疫组化：CD117(2+)，CD5(-)，CK19、CK18(腺管成分3+)，Ki-67(15%)，p63、p40、CK5/6(基底成分3+)，TTF-1(-)。特殊染色结果：AB/PAS(+)，粘卡(+)(图 2)。外院建议行辅助放疗，患者未行进一步治疗。术后仍有心前区搏动性疼痛及轻微胸闷、心悸。
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图 2 患者术后病理图像A.低倍镜下可见纤维分割的实性肿瘤细胞巢团，肿瘤细胞富含透明胞浆(HE，×100)；B.部分区域可见双层管状结构，内层为闰管样细胞，胞浆嗜酸性，外层呈单层或多层包绕，细胞体积较大，胞浆透明，核圆形(HE，×400)；C.CK19免疫组化染色呈胞膜着色；D.p63显示外层细胞核阳性2020年4月，复查颈胸腹增强CT示心包新见多发结节状增厚影，短径0.9 cm，考虑肿瘤转移；纵隔6区、左内乳区、右心包横隔组可见多发结节，大者短径0.8 cm，较前增多、增大，转移可能性大。遂于2020年4月13日转诊北京协和医院肿瘤内科，予PET/CT检查示右前心包不均匀增厚，可见多个结节状突起，最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)为2.9，代谢增高，胸腺恶性肿瘤转移可能性大；纵隔(4R、6区)、左内乳淋巴链区、双侧心膈角代谢稍增高(小淋巴结大小为0.3~0.5 cm，SUVmax为1.8)，均考虑不除外转移(图 3)。肿瘤组织基因二代测序(520基因)：BAP1 9号外显子错义突变(丰度28.78%)、5号外显子错义突变(丰度25.64%)，PDGFRA 20号外显子错义突变(丰度5.89%)，ARID1A 6号外显子移码突变(丰度5.79%)，CHD4 3号外显子错义突变(丰度3.32%)，肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)为4.8个突变/Mb(TMB-Low)，微卫星稳定型。患者既往史、个人史无特殊；有肺癌及肾癌家族史；体格检查无特殊。
因影像学检查未发现头颈、肺等部位出现异常占位，考虑胸腺原发EMC可能性大。患者自2020年4月21日开始行紫杉醇联合顺铂方案化疗，自觉心前区搏动性疼痛、胸闷、心悸逐渐消失。3个周期化疗结束后评估患者病情稳定。2020年7月至2020年8月行1个周期的局部放疗，给予根治性放疗量Dt 60 Gy/30f，2 Gy/f。2020年9月15日复查胸腹盆增强CT示心包多发转移，较前加重；纵隔3A、6区、左内乳区、心包横膈组多发转移结节，较前增多增大(与放疗前增强CT比较)。考虑病情进展，因无临床症状，患者休疗4个月。
2020年12月，患者出现腰椎、骨盆、右股骨及左肾上腺转移，行二线多柔比星脂质体化疗，4个周期后出现骨转移进展。口服中药治疗4个月后，骨转移进一步加重并出现肺、左颈部及锁骨上窝淋巴结转移。2021年6月起口服盐酸安罗替尼2个月，效果仍不佳。2021年10月，患者死亡。自确诊起，共存活22个月。
2. 文献复习
以“epithelial-myoepithelial carcinoma”“上皮肌上皮癌”为检索词在PubMed、中国知网和万方数据知识服务平台进行文献检索，检索时间为建库至2022年5月30日，并对检索到的相关文献进行复习。
EMC临床罕见，截至目前全球报道不足600例[3]；胸腺肿瘤亦是一种少见肿瘤，发病率为3.93/100万[9]，而原发于胸腺的EMC迄今尚无相关报道。EMC不仅发生于涎腺组织，具有腺体结构(如汗腺、胸腺、呼吸道的黏液腺等)及存在肌上皮细胞的部位均可能发生。据报道，EMC在女性患者中的发病率略高于男性，约为(1.25~1.6)∶1，60~ 70岁多见[3, 10-11]，＞50岁的患者占比70%以上[12]。
EMC多表现为生长缓慢的无痛性肿块，并无特征性临床表现。目前文献多聚焦于EMC临床表现和病理特征的分析，较少对EMC影像学特点进行描述。李帅等[13]和Suto等[12]均发现涎腺EMC的CT或MRI表现多为孤立性边界清晰的实性肿块，较大者可囊变，实性部位强化明显；Suto等[12]认为MRI表现为具有内分隔的多结节结构是腮腺EMC的特征[12]。也有学者探讨原发于其他部位EMC影像学特征，但均为个案报道[8, 14-15]。
EMC的确切起源尚不清楚，目前多认为起源于闰管[16]，其确诊依靠组织病理学和免疫组化染色，典型的病理表现为内层腺上皮细胞和外层肌上皮细胞组成的双层套管状结构，免疫组化表现为内层腺上皮不同程度表达细胞角蛋白(cytokeratin，CK)、上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)等特定标志物，外层肌上皮细胞不同程度表达波形蛋白(vimentin)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)、肌肉特异性肌动蛋白(muscle specific actin，MSA)、S-100、平滑肌肌球蛋白重链(smooth muscle myosin heavy chain，SM-MHC)、钙调节蛋白(calponin) 及p63等特定标志物，其中p63的诊断准确性最高[2]。此外，有研究发现Harvery鼠肉瘤病毒癌基因(V-ha-ras harvey rat sarcoma viral oncogene homolog，HRAS)61号密码子(Q61)在65%的EMC中表达[17]，DOG1在超过50%的EMC中表达[18]，SOX10作为闰管分化的标志物也可表达于EMC[19]。近年来，EMC的组织学形态谱系得到拓展，进一步确定了多种EMC组织学亚型，如退行性变、Verocay改变、皮脂腺分化、去分化型、嗜酸细胞型、双透明型、顶浆分泌型及高级别转化型等[2, 20]。Urano等[21]针对87例发生在鼻腔或支气管内的EMC进行分析，发现经典型EMC占所有病例的40.2%；其他病例则显示出多种生长模式和细胞学特征，筛状、基底细胞样和皮脂腺分化相对较常见(17.2%~18.4%)，而嗜酸细胞样/顶浆分泌、乳头状囊状、双层透亮、鳞状、砂粒体型、Vercocay样，以及高级别转化较少见。本例患者组织病理学表现可见典型的双层套管样结构，免疫组化染色显示腺上皮标志物CK阳性，肌上皮细胞标志物p63阳性，因此明确诊断为EMC。
随着基因测序技术的发展，亦有学者对EMC进行基因检测以判断其来源，指导临床诊治[21-24]。Urano等[21]研究发现，在87例EMC中，82.7%的患者具有HRAS基因突变，主要集中于Q61，HRAS突变形态与组织学之间无明显相关性；而磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α(phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)和V-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(V-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1，AKT1)突变是其他常见的基因突变(突变率分别为20.7%和6.5%)；且HRAS在其他具有EMC样特征的肿瘤(如腺样囊性癌、多形性腺瘤、基底细胞腺瘤或腺癌、伴透明肌上皮细胞的肌上皮癌)中不表达。亦有研究报道了1例含有AT丰富结构域1A(AT-rich interactive domain 1A，ARID1A)基因缺失和终止突变且具有广泛嗜酸细胞分化的EMC[23]。本例患者的基因二代测序结果检测到ARID1A 6号外显子移码突变，但未检测到HRAS、PIK3CA、AKT1等常见突变，可能与肿瘤起源于胸腺上皮有关，导致其发生发展与常见的EMC不同。
虽然EMC低度恶性，但30%~50%可出现局部复发，15%~20%出现淋巴结转移，少数(8%~10%)发生远处转移，5年和10年生存率分别为80%~94%、72%~90%[3, 10, 25]。易出现局部复发的因素包括：手术切缘阳性、脉管侵犯、肿瘤坏死、肌上皮间变[2]及肿瘤细胞高级别转化[16]。目前尚无预测EMC预后的确切因素，一般认为其预后不良因素包括：瘤体边界不清、淋巴结转移、瘤体坏死[2]、肿瘤细胞高级别转化[20]、肿瘤直径＞4 cm[10]、诊断时年龄≥80岁、肿瘤分期晚、未接受手术治疗[3]等，但良好的组织学特征并非判断临床病程绝对可靠的指标。本例患者肿瘤直径＞4 cm，局部分期晚，且与心包关系密切，无法根治性切除，考虑其为术后EMC较快出现转移的主要原因。
由于EMC发病率低，目前尚无标准的治疗方法，可借鉴的治疗经验较有限，因此根治性手术切除仍为主要治疗手段[3, 10]。鉴于EMC较高的局部复发率，国内外学者对放疗是否获益进行了研究和探索。既往多认为肿瘤直径＞4 cm、手术切缘阳性的患者应接受术后辅助放疗[26-28]。倪松等[29]针对23例EMC患者进行分析，发现手术+放疗组的5年累积无复发生存率高于单纯手术组，但差异无统计学意义(80% 比55.6%，P=0.135)。Vazquez等[10]对246例EMC患者进行回顾性分析，结果提示手术+放疗并未给患者带来生存获益，单纯手术组的10年生存率为93.2%，手术+放疗组仅为87.6%(P=0.483)。对于局部晚期、不宜手术的患者，放疗则作为主要治疗手段，国内外已报道多例单纯放疗或放化疗联合治疗无法手术切除的局部晚期EMC并达到长期缓解的病例[30-35]。
多数学者认为术后无需辅助化疗，一旦发生肿瘤转移，化疗应作为首选，但由于转移性EMC临床较为罕见，因此关于化疗方案的选择目前仅为个案报道。李浩等[36]的一项回顾性研究纳入14例涎腺EMC患者，其中3例患者接受术前诱导化疗，2例使用环磷酰胺+阿霉素+顺铂共3个周期，1例使用环磷酰胺+ 阿霉素+长春新碱+氮烯咪胺共4个周期，3例患者肿瘤明显退缩并成功接受手术，其中1例化疗后达到临床完全缓解。Pierard等[37]报道1例先后使用顺铂联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、紫杉醇、环磷酰胺治疗颌下腺EMC合并肺转移的患者，使其转移后的总生存时间达30个月。Yamazaki等[38]报道1例腮腺EMC术后出现肺转移的患者使用DCF方案(多西他赛/顺铂/5-FU)治疗5个周期后，CT提示肺转移灶消失。除上述个案外，临床上亦可借鉴晚期或局部晚期无法手术切除涎腺型肿瘤的治疗方案，目前美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建议可选择顺铂/长春瑞滨、顺铂/环磷酰胺/阿霉素、紫杉醇、紫杉醇/卡铂、吉西他滨/卡铂等化疗方案；若雄激素受体阳性，可应用亮丙瑞林或比卡鲁胺；神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptoer kinase，NTRK)融合基因阳性则可选择拉罗替尼或恩曲替尼等NTRK抑制剂；人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)过表达，可考虑抗HER2靶向治疗；TMB高(TMB≥10 mut/Mb)时，可选择帕博利珠单抗治疗；若无敏感基因突变，亦可尝试阿昔替尼、索拉非尼等小分子多靶点激酶抑制剂[39]。
由于EMC发病率极低，目前尚无靶向或免疫治疗药物使用先例。结合该患者EMC原发于胸腺的特点，一线治疗选择紫杉醇联合顺铂方案，化疗后辅助放疗控制局部病变，但最佳疗效仅为病情稳定，无进展生存时间近5个月；二线治疗选择脂质体阿霉素，化疗过程中病情一直缓慢进展，无进展生存时间缩短至3个月。因基因检测未发现成熟的药物作用靶点，故三线治疗改为小分子多靶点激酶抑制剂，疗效仍不佳，提示晚期EMC的治疗仍存在瓶颈，亟待挖掘更有效的药物治疗方案。
3. 小结
综上所述，EMC是一种罕见的低度恶性肿瘤，原发于胸腺的EMC更为罕见。随着免疫组化技术的广泛开展和分子病理学等新技术的发展，其诊断准确率不断提升，临床医师对该病的认识也逐步提高。治疗上，早期根治性手术仍是EMC的首选治疗方法，但相关治疗经验欠缺，尚未形成完整的治疗体系。因此，EMC确诊后应及时开展多学科讨论，根据其个体情况制订综合性治疗方案。
作者贡献：孙振灿、周举坤、许云鹏负责文献检索和论文撰写；王军、郑亚、王玉平、姬瑞负责论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 上皮细胞及间质细胞主要标志物
Table 1 Main markers of epithelial and mesenchymal cells
上皮细胞主要标志物 英文名称 间质细胞主要标志物 英文名称 紧密连接蛋白 Claudins 平滑肌肌动蛋白 α-SMA β-连环蛋白 β-catenin 胶原蛋白Ⅰ/Ⅲ CollagenⅠ/Ⅲ E-钙黏蛋白 E-cadherin 纤维结合素 Fibronectin 层粘连蛋白 Laminin N-钙黏蛋白 N-cadherin 细胞角蛋白 Cytokeratins OB-钙黏蛋白 OB-cadherin 巢蛋白 Entactin 波形蛋白 Vimentin 桥粒斑蛋白 Desmoplakin Slug蛋白 Slug Occludins蛋白 Occludins Snail蛋白 Snail 粘结蛋白聚糖 Syndecan 血清钙结合蛋白A4 S100A4 ZO-1蛋白 Zonula occludens-1, ZO-1 TWIST蛋白 TWIST 黏蛋白1 Muc1 锌指E盒同源结合蛋白1 ZEB1 
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