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Predictive Value of Albumin-Bilirubin Score Combined with Liver Function Index and CEA for Liver Metastasis of Colorectal Cancer
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摘要:目的 探讨白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin, ALBI)评分联合肝功能指标及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)对结直肠癌肝转移的预测价值。方法 回顾性分析2016年1月至2021年7月于兰州大学第二医院接受手术治疗且随访满24个月的结直肠癌患者临床资料, 依据随访结果将入组患者分为肝转移组和非肝转移组, 并按2∶1比例随机分为建模组与验证组。分析结直肠癌患者发生肝转移的风险因素, 采用Lasso-Logistic回归构建预测模型, 采用Bootstrap法进行内部验证, 应用受试者工作特征曲线、校准曲线和临床决策曲线评价预测模型的可靠性, 最后绘制列线图展示预测结果。结果 共入选符合纳入和排除标准的结直肠癌患者195例, 其中建模组130例, 验证组65例; Lasso回归变量筛选及Logistic回归分析结果显示, ALBI评分(OR=8.062, 95% CI: 2.545~25.540)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)(OR=1.037, 95% CI: 1.004~1.071)与CEA(OR=1.025, 95% CI: 1.008~1.043)是结直肠癌发生肝转移的独立预测因素; 建模组三者联合预测结直肠癌发生肝转移的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.921, 灵敏度为78.0%, 特异度为95.0%, C-index为0.921, H-L拟合度曲线χ2=0.851, P=0.654, 校准曲线斜率接近1, 提示该模型准确度较高, 临床决策曲线显示该模型具有良好的临床应用价值。对建模组数据采用Bootstrap法进行1000次重抽样的内部验证, 准确度为0.869, Kappa一致性为0.709, AUC为0.913;应用ALBI评分、ALT与CEA单独诊断结直肠癌肝转移时, CEA的AUC最大(0.897), 三者联合诊断结直肠癌肝转移的效能最高。验证组三者联合预测结直肠癌发生肝转移的AUC为0.918, 灵敏度为85.0%, 特异度为95.6%, C-index为0.918, H-L拟合度曲线χ2=0.586, P=0.746。结论 ALBI评分、ALT与CEA对结直肠癌肝转移具有一定预测价值, 三者联合预测结直肠癌肝转移的效能较高, 通过其构建的风险预测模型具有良好的临床应用前景。Abstract:Objective To investigate the predictive value of albumin-bilirubin (ALBI) score combined with liver function index and carcinoembryonic antigen (CEA) for liver metastasis of colorectal cancer.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of patients with colorectal cancer who underwent surgical treatment in the Second Hospital & Clinical Medical Hospital, Lanzhou University from January 2016 to July 2021 and were followed up for 24 months. According to the follow-up results, the enrolled patients were divided into liver metastasis group and non-liver metastasis group, and were randomly divided into modeling group and validation group by a ratio of 2∶1. The risk factors of liver metastasis in the patients with colorectal cancer were analyzed. Lasso-Logistic regression was used to construct the prediction model. Bootstrap method was used for internal verification. Receiver operating characteristic curve, calibration curve and clinical decision curve were used to evaluate the reliability of the prediction model. Finally, a nomogram was drawn to show the prediction results.Results A total of 195 patients who met the inclusion and exclusion criteria were enrolled, including 130 in the modeling group and 65 in the validation group. Through Lasso regression variable screening and Logistic regression analysis, the results showed that ALBI score(OR=8.062, 95% CI: 2.545-25.540), alanine transaminase (ALT) (OR=1.037, 95% CI: 1.004-1.071) and CEA (OR=1.025, 95% CI: 1.008-1.043) were independent predictors of liver metastasis in colorectal cancer. The area under curve (AUC) of the combined prediction of liver metastasis of colorectal cancer in the modeling group was 0.921, the sensitivity was 78%, the specificity was 95%, the C-index was 0.921, the H-L fitting curve χ2=0.851, P=0.654, and the slope of the calibration curve was close to 1, suggesting that the accuracy of the model was high, and the DCA curve showed that the model had good clinical application value. For the data of the modeling group, the Bootstrap method was used for internal verification of 1000 resamplings. The accuracy was 0.869, the kappa consistency was 0.709, and the AUC was 0.913. When ALBI score, ALT and CEA were used to diagnose liver metastasis of colorectal cancer alone, the AUC of CEA was the largest (0.897), and the combination of the three had the highest efficacy in the diagnosis of liver metastasis of colorectal cancer. In the validation group, the AUC, sensitivity, specificity, C-index of the combined prediction of liver metastasis of colorectal cancer were 0.918, 85.0%, 95.6%, 0.918, respectively, and H-L fitting curve χ2=0.586, P=0.746.Conclusions ALBI score, ALT and CEA have certain predictive value for liver metastasis of colorectal cancer. The combined diagnosis of liver metastasis of colorectal cancer has high efficacy, and the risk prediction model constructed has a good predictive effect.
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Keywords:
- albumin-bilirubin score /
- CEA /
- colorectal cancer /
- liver metastasis /
- predictive value
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视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是临床上常见的威胁视力的视网膜血管疾病之一[1]。中央或分支静脉阻塞所致视力丧失的最主要并发症为黄斑缺血以及黄斑水肿(macular edema，ME)。一直以来RVO并发ME的治疗比较困难。随着对眼内注射治疗的探索发展，曲安萘德以及抗血管内皮生长因子(anti-vascular epithelial growth factor，anti-VEGF)药物在临床得到广泛使用[2-8]。近年来，越来越多的研究报道长效皮质类固醇玻璃体腔植入药物缓释系统如地塞米松植入物(dexamethasone implant，DEX)在治疗RVO并发ME中的有效性[9-15]。本研究首次采用循证医学的研究方法，对anti-VEGF药物与DEX在RVO并发ME治疗中的有效性及安全性进行比较，以期为临床应用提供参考依据。
资料和方法
检索策略
以“retinal vein occlusion”、“macular edema”、“anti-VEGF”、“pegaptanib”、“Macugen”、“bevacizumab”、“Avastin”、“ranibizumab”、“Lucentis”、“aflibercept”、“Trap-eye”、“Ozurdex”、“dexamethasone intravitreal implant”、“clinical trial”为关键词，电子检索了1948年1月至2015年6月外文生物医学数据库Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、Ovid Medline及ClinicalTrials.gov中的临床试验。
纳入与排除标准
纳入标准：(1)研究设计：临床试验；(2)研究人群：继发于RVO的ME；(3)干预措施为试验组采用DEX治疗，对照组给予anti-VEGF治疗；(4)需包含以下任一项患者结局指标如：治疗前后最佳矫正视力差值、视力提高≥15个糖尿病视网膜病变早期治疗研究字母视力表(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS)字母的人数比例、视力下降≥15个ETDRS字母的人数比例、中央视网膜厚度(central retinal thickness, CRT)变化值和眼内压升高的人数比例。排除标准：(1)无对照试验组；(2)个案报道；(3)提供信息不完整或重复发表的文献；(4)摘要或会议摘要；(5)动物实验研究。
文献筛选和资料提取
根据纳入和排除标准筛选文献，阅读所获文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关资料，核对纳入文献的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的文献通过第三方决定。提取资料包括：(1)一般资料：题目、第一作者、发表日期、研究地点等；(2)研究特征：研究设计类型、研究人群的平均年龄和性别比、研究眼睛数量、不同的治疗方法及随访时间点等；(3)结局指标：治疗前后最佳矫正视力差值、视力提高≥15个ETDRS字母的人数比例、视力下降≥15个ETDRS字母的人数比例、CTR变化值及眼内压升高的人数比例。文献筛选和资料提取先行预实验以保证准确性，整个过程由两名评价员独立操作并交叉核对。由评价员提取资料，整个过程实施盲法，以保证研究的客观性，尽量减少人为偏倚。
文献质量评估
随机对照试验按照Cochrane评价手册提供的评价标准[16]进行质量评价：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)是否采用盲法；(4)结果数据的完整性、随访情况；(5)基线是否可比。用Jadad评分进行说明，分数1~2分为低质量，3~5分为高质量。非随机对照试验按照改良版Newcastle-Ottawa Scale[17]评价纳入文献的质量：(1)病例组和对照组的选择(4颗星)；(2)可比性(2颗星)；(3)暴露(4颗星)。评价后星数越多表明质量越好，最好为10颗星，5颗星以上的研究可以被纳入Meta分析。
统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析[18]。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)为疗效分析统计量；计量资料采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差。各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。采用随机效应模型(random-effects model)对各研究进行Meta分析。
结果
纳入研究的基本情况及质量评估
初检139项研究，应用Endnote软件去重研究53项，通过阅读题目和摘要排除研究69项，剩余17项，进一步阅读全文和/或研究详细信息后排除13项研究，包括干预措施与研究目的不符合研究2项、与纳入标准不符合研究8项、没有提供足够信息及联系后无回复研究3项，最终纳入4项临床试验研究[19-22]。4项研究对照组均采用anti-VEGF药物治疗方法，2项研究为随机对照试验，Jadad评分均为高质量(4分)。1项研究为前瞻性预期研究，1项研究为回顾性研究，改良版Newcastle-Ottawa Scale评分均为6颗星，可以被纳入本Meta分析。纳入研究的基本情况见表 1，研究中用药及处理见表 2。
表 1 纳入Meta分析研究的基本特征研究 研究设计 时间及国家 RVO类型 随访终点 研究眼数(DEX组/ anti-VEGF组) Guignier等[19] 前瞻性预期试验 2013年，法国 BRVO 6个月 11/ 8 Chiquet等[20] 回顾性研究 2015年，法国 CRVO/BRVO 12个月 38/64 COMRADE-B[21] 随机对照试验 2014年，美国、德国 BRVO 6个月 118/126 COMRADE-C[22] 随机对照试验 2015年，美国、德国 CRVO 6个月 119/124 研究 患者年龄(x±s, 岁) 患者性别(男/女) 纳入患者特征 DEX组 anti-VEGF组 DEX组 anti-VEGF组 Guignier等[19] 67 ±7 61 ±12 7/4 3/5 (1)RVO并发ME≤3个月；(2)视力范围20/400~20/32；(3)中央视网膜厚度≥350 μm Chiquet等[20] 69 ±12 70 ±11 14/24 36/28 (1) logMAR视力表视力≤+0.30；(2)中央视网膜厚度≥250 μm(TD-OCT)或295 μm(SD-OCT) COMRADE-B[21] 65.6±10.0 65.7±10.9 61/57 50/76 (1)年龄＞18岁；(2)RVO持续时间≤6个月；(3)视力范围20/400~20/40；(4)中央视网膜厚度≥250 μm COMRADE-C[22] 66.9±12.4 65.3±11.4 73/46 72/52 (1)年龄＞18岁；(2)RVO持续时间≤6个月；(3)视力范围20/400~20/40；(4)中央视网膜厚度≥250 μm RVO：视网膜静脉阻塞；BRVO：视网膜分支静脉阻塞；CRVO：中央视网膜静脉阻塞；DEX：地塞米松植入物；anti-VEGF：抗血管内皮生长因子；ME：黄斑水肿；OCT：光学相干断层扫描；TD-OCT：时域OCT；SD-OCT：谱域OCT 表 2 纳入Meta分析研究中各组用药及处理方案研究 组别 用药 处理方案 Guignier等[19] DEX组(n=8) IVD 700 μg 患者接受1次IVD注射，当中央视网膜厚度≥50 μm或视力下降≥5个ETDRS字母时进行重复注射 anti-VEGF组(n=11) IVB 1.25 mg 患者接受每月1次、共3次的IVB注射, 当中央视网膜厚度≥50 μm或视力下降≥5个ETDRS字母时进行重复注射 Chiquet等[20] DEX组(n=38) IVD 700 μg 患者至少4个月后再次重新注射IVD anti-VEGF组(n=64) IVR 0.5 mg或IVB 患者在前3个月接受3次IVR或IVB注射 COMRADE-B[21] DEX组(n=118) IVD 700 μg 700 μg长效持续释放激素IVD注射至玻璃体腔，维持6个月 anti-VEGF组(n=126) IVR 0.5 mg 注射浓度为0.5 mg/0.05 ml，6个月内每月注射1次 COMRADE-C[22] DEX组(n=119) IVD 700 μg 700 μg长效持续释放激素IVD注射至玻璃体腔，维持6个月 anti-VEGF组(n=124) IVR 0.5 mg 注射浓度为0.5 mg/0.05 ml，6个月内每月注射1次 DEX、anti-VEGF：同表 1；IVD：玻璃体腔注射地塞米松；IVB：玻璃体腔注射贝伐单抗；IVR：玻璃体腔注射雷珠单抗；ETDRS：糖尿病视网膜病变早期治疗研究字母视力表 Meta分析结果
治疗前后最佳矫正视力差值：随访1、3、4和6个月时分别提取数据进行分析，均采用随机效应模型。随访1个月时，研究间不存在统计学异质性(P=0.99，I2=0)。结果显示，DEX组与anti-VEGF组间治疗前后最佳矫正视力差值差异无统计学意义(MD=0.04 ETDRS字母，95% CI：-2.07~2.15 ETDRS字母，P=0.97)。随访3个月时，研究间不存在统计学异质性(P=0.27，I2=23%)。结果显示，anti-VEGF组较DEX组能较明显地提高治疗前后最佳矫正视力差值(MD=-6.98 ETDRS字母，95% CI：-10.39~-3.58 ETDRS字母，P＜0.0001)。随访4个月时，3项研究比较了治疗前后最佳矫正视力差值，研究间存在统计学异质性(P=0.002，I2=84%)。结果显示，anti-VEGF组较DEX组能较明显地提高治疗前后最佳矫正视力差值(MD=-12.18 ETDRS字母，95% CI：-20.34~-4.03 ETDRS字母，P=0.003)。随访6个月时，3项研究比较了治疗前后最佳矫正视力差值，研究间存在统计学异质性(P=0.005，I2=81%)。结果显示，anti-VEGF组较DEX组能较明显地提高治疗前后最佳矫正视力差值(MD= -11.84 ETDRS字母，95% CI：-19.66~-4.02 ETDRS字母，P=0.003)(图 1)。
视力提高≥15个ETDRS字母的人数比例：随访6个月时，3项研究比较了视力提高≥15个字母的人数比例，研究间存在统计学异质性(P=0.05，I2=66%)。结果显示，anti-VEGF组的视力提高≥15个字母的人数比例较DEX组明显增加(OR=0.22，95% CI：0.10~0.48，P=0.0002)(图 2)。
视力下降≥15个ETDRS字母的人数比例：随访6个月时，2项研究比较了视力下降≥15个字母的人数比例，研究间不存在统计学异质性(P=0.54，I2=0)。结果显示，DEX组的视力下降≥15个字母的人数比例较anti-VEGF组明显增加(OR=30.39，95% CI：5.84~158.21，P＜0.0001)(图 3)。
中央视网膜厚度变化值：随访1个月时，2项研究比较了CRT变化值，研究间存在统计学异质性(P=0.08，I2=68%)。结果显示，DEX组与anti-VEGF组间CRT差异无统计学意义(MD=7.52 μm，95% CI：-147.34~162.38 μm，P=0.92)。随访3个月时，2项研究比较了CRT变化值，研究间不存在统计学异质性(P=0.44，I2=0)。结果显示，DEX组与anti-VEGF组间CRT差异无统计学意义(MD=30.78 μm，95% CI：-33.19~94.76 μm，P=0.35)。随访6个月时，3项研究比较了CRT变化值，研究间存在统计学异质性(P=0.04，I2=68%)。结果显示，anti-VEGF组较DEX组能较明显地减低CRT变化值(MD=135.86 μm，95% CI：57.07~214.64 μm，P=0.0007)(图 4)。
眼内压升高的人数比例：随访6个月时，2项研究比较了治疗后眼内压升高的人数比例，研究间存在统计学异质性(P=0.12，I2=59%)。结果显示，DEX组治疗后眼内压升高的人数比例较anti-VEGF组明显增加(OR=3.54，95% CI：1.64~7.66，P=0.001)(图 5)。
讨论
中央静脉阻塞和分支静脉阻塞并发ME在基本标准治疗方法上有所不同。激光光凝治疗是分支静脉阻塞并发ME的标准治疗方法，而中央静脉阻塞并发ME的激光光凝治疗虽然可以降低ME，但并不能提升视力[23-25]。最近，anti-VEGF和DEX在RVO并发ME的临床治疗上极具前景。DEX(如Ozurdex)为一种可以缓释、生物可降解的植入物，可以通过长期缓慢释放激素来抑制炎症，从而达到治疗ME的目的。同为糖皮质激素的DEX与玻璃体腔注射曲安萘德相比具有药物作用效果持久(3~4个月)、药物释放具可预期性及药物含量水平稳定等优点[26]。2009年6月18日，美国食品与药品管理局批准Ozurdex(700 g，Allergan)用于治疗视网膜分支静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞引起的ME。本研究广泛搜集了比较DEX和anti-VEGF在RVO并发ME方面治疗的文献，通过较大样本的对比，以期获得可靠、相对准确的数据，为临床应用提供帮助。
研究表明，anti-VEGF短期疗效较好，因此需反复注射，但远期疗效如何尚不清楚[27-29]。DEX(如Ozurdex)是一种新的可自行降解的糖皮质激素缓释系统，其有效成分是地塞米松，其通过一个22G的推注针头自睫状体平坦部将地塞米松缓释颗粒(6.50 mm× 0.45 mm大小)推入玻璃体内，切口不需缝合，缓释颗粒不需取出，可缓慢释放地塞米松，作用有效期可达6个月[30]。因为anti-VEGF治疗存在需要重复注药的缺点，反复球内注射相对增加了发生眼内炎、视网膜脱离等严重并发症的风险。而与其相比，玻璃体腔注射DEX可以减少注射次数，延长药物疗效，显示了较好的应用前景。Chiquet等[20]报道眼内压＞21 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)在DEX组(21%)比anti-VEGF组(3.1%)发生率显著升高，差异有统计学意义(P=0.008)。之后的随访期间，两组均没有眼内炎发生。DEX组3例(7.9%)患者和anti-VEGF组7例(10.9%)患者在随访期间行白内障摘除手术，差异无统计学意义(P＞0.05)。Guignier等[19]报道DEX组的眼内压升高率为9%，anti-VEGF组没有眼内压升高病例。两组均没有眼内炎发生。COMRADE-B及COMRADE-C研究[21-22]的眼部不良反应见表 3。
眼部不良反应 COMRADE-B研究(NCT 01396057) COMRADE-C研究(NCT01396083) IVR IVD IVR IVD 眼部不适感 5/126(3.97%) 3/118(2.54%) 6/124(4.84%) 8/119(6.72%) 结膜下出血 12/126(9.52%) 14/118(11.86%) 16/124(12.9%) 13/119(10.92%) 眼部刺激征 3/126(2.38%) 6/118(5.08%) 4/124(3.23%) 3/119(2.52%) 眼痛 9/126(7.14%) 13/118(11.02%) 15/124(12.10%) 14/119(11.76%) 眼部异物感 8/126(6.35%) 4/118(3.39%) 6/124(4.84%) 6/119(5.04%) 青光眼 1/126(0.79%) 3/118(2.54%) 0/124(0.00%) 5/119(4.20%) 流泪增加 7/126(5.56%) 4/118(3.39%) 6/124(4.84%) 8/119(6.72%) 黄斑水肿 4/126(3.17%) 7/118(5.93%) 13/124(10.48%) 19/119(15.97%) 眼部充血 16/126(12.70%) 21/118(17.80%) 14/124(11.29%) 15/119(12.61%) 高眼压 0/126(0) 6/118(5.08%) 0/124(0) 6/119(5.04%) 视网膜渗出 7/126(5.56%) 3/118(2.54%) 2/124(1.61%) 4/119(3.36%) 视力下降 4/126(3.17%) 6/118(5.08%) 8/124(6.45%) 19/119(15.97%) 玻璃体后脱离 3/126(2.38%) 7/118(5.93%) 5/124(4.03%) 3/119(2.52%) 玻璃体浮游体 3/126(2.38%) 3/118(2.54%) 5/124(4.03%) 11/119(9.24%) 白内障 1/126(0.79%) 4/118(3.39%) N/A N/A IVR、IVD：同表 2；N/A：无 本研究Meta分析结果显示，除随访1个月时anti-VEGF组与DEX组治疗前后最佳矫正视力差值组间差异无统计学意义外，随访3、4和6个月时，anti-VEGF组的治疗前后最佳矫正视力差值均优于DEX组；随访6个月时，anti-VEGF组视力提高≥15个ETDRS字母的人数比例高于DEX组，anti-VEGF组视力下降≥15个ETDRS字母的人数比例低于DEX组。说明anti-VEGF组RVO并发ME的治疗后视力较DEX组明显提高，即在视功能-最佳矫正视力改善方面anti-VEGF药物较DEX更好。随访6个月时，anti-VEGF组在降低CRT变化值方面明显优于DEX组。说明anti-VEGF组较DEX组可以明显减少ME，即在解剖指标恢复方面表 3 COMRADE-B [21]及COMRADE-C [22]研究中的眼部不良反应anti-VEGF药物较DEX更好。随访6个月时，anti-VEGF组眼内压升高的人数比例明显低于DEX组。2015年Bakri等[31]通过对31例RVO引起ME的患者行多次眼内注射DEX后进行临床观察，虽然有45%的患者眼内压升高(≥22 mm Hg)，但是这种升高为短期效应且可控，所有患者仅需常规观察或应用局部降眼压药即可控制，没有患者需要行青光眼手术治疗。这说明，即使多次眼内注射DEX，其眼内压升高仍然是可控的。
单一治疗方式通常优缺点并存，针对RVO并发ME，联合治疗也许是将来临床中越来越多被采用的方式。糖皮质激素具有广谱的抗炎活性，而anti-VEGF类药物则更具特异性，对视网膜及虹膜新生血管可产生有效抑制，两者联合可能起到互补或协同作用；另一方面，糖皮质激素药效时间长，但术后发生白内障、青光眼等并发症的概率也高，anti-VEGF类药物药效时间短，但术后发生眼局部并发症的概率也相对低，两者联合可能减少单一用药剂量、减少注射次数和并发症发生机会。联合疗法的组合模式、剂量设计、治疗顺序、间隔时间等均值得探索。
本研究的不足之处在于，入选Meta分析的研究数量有限，目前DEX与anti-VEGF药物比较治疗RVO并发ME的临床试验(随机与非随机对照试验)较少，故本研究未绘制漏斗图以对发表偏倚进行检验。考虑到纳入研究的数量，本文的证据强度受限，在临床应用时应结合患者具体情况进行决策。
综上，本Meta分析结果表明，6个月随访期间anti-VEGF治疗较DEX治疗能明显改善最佳矫正视力(治疗前后最佳矫正视力差值、提高≥15个ETDRS字母率的人数比例)以及减少ME(CRT变化值)，同时对眼内压的影响较小(眼内压升高的人数比例)。本研究通过将DEX和anti-VEGF治疗的优劣势进行统计学比较分析，对RVO并发ME的治疗选择及将来的联合治疗具有一定的指导意义，希望今后有更多高质量随机对照试验进一步验证本研究结论。
作者贡献：樊万里负责资料收集和论文撰写；何栋、张树泽、陈刚、赵斌提供论文撰写意见；程志斌负责论文设计及审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 2 基于Lasso回归的特征变量筛选
A.十倍交叉验证图; B.收缩系数图
Figure 2. Feature variable selection based on Lasso regression
A.Ten fold cross validation chart; B.Shrinkage coefficient chart
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图 3 模型预测结直肠癌肝转移的受试者工作特征曲线
A.建模组；B.验证组
Figure 3. Receiver operating characteristic curve of the model predicting liver metastasis of colorectal cancer
A.Modeling group; B.Verification group
ALT、CEA、ALBI: 同表 1![]()
图 4 Lasso-Logistic回归模型校准曲线
A.建模组；B.验证组
Figure 4. Calibration curves of the Lasso-Logistic regression model
A.Modeling group; B.Verification group
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图 5 Lasso-Logistic回归模型临床决策曲线
A.建模组；B.验证组
Figure 5. Decision curve analysis of the Lasso-Logistic regression model
B.Modeling group; B.Verification group
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图 6 结直肠癌肝转移的列线图预测模型
ALT、CEA、ALBI: 同表 1
Figure 6. Nomogram prediction model for liver metastasis of colorectal cancer
表 1 肝转移组与非肝转移组的基线资料比较(n=195)
Table 1 Baseline data between liver metastasis group and non-liver metastasis group(n=195)
指标 肝转移组(n=70) 非肝转移组(n=125) P值 年龄(x±s，岁) 58.3±12.5 61.7±12.0 0.067 性别[n(%)] 0.865 男 40(57.1) 73(58.4) 女 30(42.9) 52(41.6) 原发肿瘤位置[n(%)] 0.042 结肠 38(54.3) 49(39.2) 直肠 32(45.7) 76(60.8) BMI[M(P25, P75), kg/m2] 22.5(21.4, 24.7) 22.1(20.2, 25.0) 0.280 TBIL[M(P25, P75), μmol/L] 14.9(11.6, 24.7) 12.8(9.4, 16.9) 0.001 DBIL[M(P25, P75), μmol/L] 7.2(4.3, 10.6) 3.3(2.3, 5.4) ＜0.001 IBIL[M(P25, P75), μmol/L] 9.3(5.2, 14.3) 8.8(6.0, 12.1) 0.642 ALT[M(P25, P75), U/L] 31.5(16.0, 54.8) 17.0(10.0, 25.0) ＜0.001 AST[M(P25, P75), U/L] 40.0(27.8, 87.3) 20.0(16.0, 25.5) ＜0.001 AST/ALT[M(P25, P75)] 1.6(1.1, 2.2) 1.4(0.9, 1.7) 0.005 TP[M(P25, P75), g/L] 65.1(58.9, 70.6) 69.4(64.3, 73.4) 0.001 ALB[M(P25, P75), g/L] 36.3(29.5, 40.2) 41.4(38.3, 44.1) ＜0.001 GLO[M(P25, P75), g/L] 29.3(24.7, 33.5) 28.3(24.0, 31.0) 0.124 A/G(x±s) 1.2±0.4 1.5±0.3 ＜0.001 GGT[M(P25, P75), U/L] 59.0(25.8, 148.0) 18.0(13.0, 25.5) ＜0.001 ALP[M(P25, P75), U/L] 122.5(77.5, 211.0) 76.0(63.0, 90.5) ＜0.001 AFP[M(P25, P75), μg/L] 2.6(1.6, 3.4) 2.5(1.8, 3.2) 0.845 CEA[M(P25, P75), μg/L] 79.5(12.5, 476.0) 2.9(1.8, 5.9) ＜0.001 CA125[M(P25, P75), U/mL] 21.3(11.0, 54.7) 11.1(7.9, 16.7) ＜0.001 CA19-9[M(P25, P75), U/mL] 85.5(17.3, 801.7) 10.9(7.5, 17.0) ＜0.001 ALBI评分[M(P25, P75), 分] -2.3(-2.7, -1.6) -2.8(-3.0, -2.6) ＜0.001 BMI(body mass index)：体质量指数；TBIL(total bilirubin)：总胆红素；DBIL(direct bilirubin)：直接胆红素；IBIL(indirect bilirubin)：间接胆红素；ALT(alanine transaminase)：丙氨酸氨基转移酶；AST(aspartate transaminase)：天冬氨酸氨基转移酶；TP(total protein)：总蛋白；ALB(albumin)：白蛋白；GLO(globulin): 球蛋白；A/G(albumin/globulin)：白球比；GGT(γ-glutamyle transpeptidase)：γ-谷氨酰转移酶；ALP(alkaline phosphatase)：碱性磷酸酶；AFP(alpha fetoprotein)：甲胎蛋白；CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原；CA125(carbohydrate antigen 125)：糖类抗原125；CA19-9(carbohydrate antigen19-9)：糖类抗原19-9；ALBI(albumin-bilirubin)：白蛋白-胆红素 
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表 2 建模组与验证组的基线资料比较(n=195)
Table 2 Baseline data between modeling group and validation group(n=195)
指标 建模组(n=130) 验证组(n=65) P值 年龄(x±s，岁) 60.3±11.8 60.8±13.2 0.770 性别[n(%)] 0.473 男 73(56.2) 40(61.5) 女 57(43.8) 25(38.5) 原发肿瘤位置[n(%)] 0.222 结肠 62(47.7) 25(38.5) 直肠 68(52.3) 40(61.5) BMI[M(P25, P75), kg/m2] 22.3(20.3, 24.9) 22.0(20.6, 25.0) 0.992 TBIL[M(P25, P75), μmol/L] 13.3(10.2, 18.0) 14.0(9.6, 18.7) 0.825 DBIL[M(P25, P75), μmol/L] 4.7(2.8, 7.3) 3.9(2.7, 7.1) 0.462 IBIL[M(P25, P75), μmol/L] 8.7(5.5, 11.9) 9.6(5.6, 13.0) 0.412 ALT[M(P25, P75), U/L] 17.5(11.0, 31.0) 20.0(11.0, 33.0) 0.518 AST[M(P25, P75), U/L] 24.5(17.0, 36.0) 24.0(17.5, 38.0) 0.846 AST/ALT[M(P25, P75)] 1.4(0.9, 1.8) 1.4(0.9, 1.9) 0.715 TP[M(P25, P75), g/L] 68.3(63.8, 72.9) 67.1(61.8, 73.0) 0.348 ALB[M(P25, P75), g/L] 40.1(35.8, 43.5) 39.1(36.8, 42.7) 0.666 GLO[M(P25, P75), g/L] 28.7(24.4, 32.4) 28.4(24.0, 31.4) 0.556 A/G(x±s) 1.4±0.4 1.4±0.3 0.990 GGT[M(P25, P75), U/L] 22.5(14.0, 51.3) 22.0(14.5, 40.5) 0.828 ALP[M(P25, P75), U/L] 80.0(63.8, 111.0) 86.0(67.0, 110.0) 0.606 AFP[M(P25, P75), μg/L] 2.5(1.7, 3.3) 2.7(1.6, 3.2) 0.607 CEA[M(P25, P75), μg/L] 4.7(2.0, 33.3) 5.3(2.5, 35.3) 0.514 CA125[M(P25, P75), U/mL] 12.6(8.6, 23.2) 13.2(9.1, 22.7) 0.790 CA19-9[M(P25, P75), U/mL] 13.9(8.1, 52.6) 15.2(8.2, 52.4) 0.697 ALBI评分[M(P25, P75), 分] -2.7(-2.9, -2.3) -2.7(-2.9, -2.4) 0.522 BMI、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、TP、ALB、GLO、A/G、GGT、ALP、AFP、CEA、CA125、CA19-9、ALBI：同表 1
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表 3 结直肠癌肝转移影响因素的多因素Logistic回归分析结果
Table 3 Multivariate Logistic regression analysis results of factors influencing liver metastasis of colorectal cancer
变量 β 标准误差 Wald 自由度 P值 OR 95% CI 下限 上限 ALT(U/L) 0.036 0.017 4.734 1 0.030 1.037 1.004 1.071 CEA(μg/L) 0.025 0.009 8.017 1 0.005 1.025 1.008 1.043 ALBI评分(分) 2.087 0.588 12.588 1 0.000 8.062 2.545 25.540 常数项 3.047 1.555 3.839 1 0.050 21.058 - ALT、CEA、ALBI：同表 1
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表 4 建模组患者ALT、CEA和ALBI评分单独检测与联合检测的诊断效能比较
Table 4 Diagnostic efficacy between individual and combined detection of ALT, CEA, and ALBI score in modeling group
检测指标 AUC 灵敏度(%) 特异度(%) P值 ALT 0.704 58.0 85.0 ＜0.001 CEA 0.897 84.0 87.5 ＜0.001 ALBI评分 0.825 84.0 72.5 ＜0.001 ALT联合CEA 0.896 80.0 91.2 ＜0.001 ALT联合ALBI评分 0.858 80.0 78.7 ＜0.001 CEA联合ALBI评分 0.911 82.0 86.3 ＜0.001 三者联合 0.921 78.0 95.0 ＜0.001 ALT、CEA、ALBI：同表 1；AUC(area under the curve)：曲线下面积
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表 5 验证组患者ALT、CEA和ALBI评分单独检测与联合检测的诊断效能比较
Table 5 Diagnostic efficacy between individual and combined detection of ALT, CEA, and ALBI score in verification group
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