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Mechanism of Bacterial Extracellular Vesicles in Disease Development and Prospects for Application
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摘要: 细菌外囊泡(bacterial extracellular vesicles，BEVs)是细菌衍生的细胞外囊泡。作为细菌间或细菌-宿主间相互作用的关键新媒介，BEVs是一把“双刃剑”：一方面在宿主多种病理过程，包括肠道炎性疾病、中枢神经系统相关疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤中发挥“致病”作用；另一方面作为潜在生物标志物、疫苗、抗肿瘤制剂等发挥“治病”作用，为疾病的诊治打开了新思路。但关于BEVs的研究目前尚处于起步阶段，在囊泡分离技术、疾病诊断特异性、囊泡储运优化等方面仍面临挑战，未来需设计严谨的临床研究以证实其诊断和治疗价值。Abstract: Bacterial extracellular vesicles (BEVs), bacteria-derived extracellular vesicles, are key intermediates of bacteria-bacteria and bacteria-host interactions. They are a "double-edged sword". On one hand, they play a negative role in the onset and progression of various diseases, including intestinal inflammatory disease, neurological disease, liver disease, metabolic disease, autoimmune disease and cancer. On the other hand, they play a positive role as potential biomarkers, vaccines, antitumor agents. The application of BEVs may provide novel strategies for the diagnosis and treatment of diseases. However, research on BEVs is still in its infancy, and challenges remain in vesicle isolation techniques, disease diagnostic specificity, optimization of vesicle storage and transport. Thus rigorously designed clinical studies are required to verify their diagnostic and therapeutic value.
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Keywords:
- bacterial extracellular vesicles /
- diseases /
- biomarkers /
- vaccines /
- probiotics /
- antitumor agents
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近十几年来，全球超重/肥胖的患病率逐年增长，根据世界卫生组织数据，2025年约1/5的成年人将患肥胖[1]。同样，我国超重/肥胖的患病率亦不容乐观，《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，我国城乡各年龄段居民超重/肥胖的患病率持续上升，超过1/2的成年居民患有超重/肥胖，6岁以下、6~17岁的儿童和青少年超重/肥胖的患病率分别为10.4%和19%。超重/肥胖俨然已成为影响国民身心健康的主要公共卫生问题。生活方式管理是肥胖治疗的基础，尤其是饮食、运动和行为管理，在肥胖自然病程任何阶段的预防和控制中均不可或缺。
2020年7月近百名国内循证医学、公共卫生、营养与代谢研究领域学者以及外科、内分泌科等多学科领域专家共同合作，引用最新临床证据对《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016年版)》[2]进行全面更新，2021年12月《中国超重/肥胖医学营养治疗指南(2021)》[3](下文简称“指南”)正式发布。指南制订过程中，检索了近20年医学营养治疗领域相关文献，按照GRADE(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation)分级标准对证据质量和推荐强度进行分级，根据临床问题检索、汇总并分析证据，同时成立了指南撰写方法学小组，负责起草方法学工作方案及协助编委会开展证据评价相关工作，形成指南推荐意见。
该指南在常规应用限能量减重、高蛋白减重以及轻断食减重方法的基础上，进一步对低碳饮食、低血糖指数饮食、终止高血压饮食(dietary approaches to stop hypertension，DASH)、地中海饮食、代餐食品减重、生物节律减重以及当前热门的肠道微生态和精准营养等多种方法进行了推荐与分析，同时针对不同减重方法的适用对象、推荐证据和常见问题进行了分析和解答。除儿童/青少年、围孕期、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)人群的体质量管理推荐意见外，指南还针对重度肥胖、减重与代谢手术、肌少症的老年肥胖、糖尿病肥胖等人群的具体减重要点进行了详细阐述，同时探讨了部分饮食策略对血糖、胰岛素抵抗及血脂等指标的影响，并给出了相应推荐意见。
肥胖既是一种慢性疾病状态，也是一种可防控的慢性非传染性疾病危险因素。“以肥胖相关并发症为中心”的肥胖管理思路逐渐成型，肥胖临床管理也正在不断发展，对大多数患者而言，生活方式干预的效果难以长期维持，极端的减重方式可能在短期内带来很好的效果，但无法长期坚持并可能带来反弹，最终形成恶性循环。因此，在专业人员指导下从整体生活方式入手，遵循循证医学指南，按照减重规范流程多角度评估患者情况后制订全面减重方案，是目前较为理想的减重管理模式。该指南立足于营养治疗，同时涵盖了运动、药物、手术及行为辅导等多学科相关证据，以减少目前临床上对于肥胖诊断与治疗的单学科偏颇，不仅关注减重效果且更多从改善肥胖相关并发症及整体健康角度给出了推荐意见。本文谨对该指南的主要内容进行解读。
1. 医学营养减重干预方法
1.1 限能量膳食
限能量膳食(calorie restrict diet，CRD)是指在目标能量摄入基础上每日减少能量摄入500~ 1000 kcal或较推荐摄入量减少1/3的总能量，其中碳水化合物占每日总能量的55%~60%，脂肪占每日总能量的25%~30%。CRD可实施有效的体质量管理，提高大豆蛋白质的摄入比例或乳制品的摄入量可能有助于增强减重效果。
1.2 高蛋白膳食
高蛋白膳食(high protein diet，HPD)多指每日蛋白质摄入量超过每日总能量的20%或1.5 g/(kg·d)，但一般不超过每日总能量的30%或＞2.0 g/(kg·d)的膳食模式。Santesso等[4]基于74项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT) 的系统评价研究显示，与常规蛋白质膳食相比，HPD更能显著减轻体质量、缩小腰围。同时，有研究指出HPD可增加饱腹感、减轻饥饿感，有助于增强重度肥胖者的减重依从性并维持减重效果[5]。不同蛋白质来源的膳食补充剂均有助于减重，而增加乳制品来源的蛋白质对维持骨量具有一定的积极作用。在超重/肥胖的2型糖尿病人群中应用HPD时，应加强包括肾功能在内的临床监测。
1.3 低碳水化合物饮食
低碳水化合物饮食(low carbohydrate diet，LCD)通常指膳食中碳水化合物供能比≤40%，脂肪供能比≥30%，蛋白质摄入量相对增加，限制或不限制总能量摄入的一类饮食。极低碳水化合物饮食(very low carbohydrate diet，VLCD)以膳食中碳水化合物供能比≤20%为目标，生酮饮食则是VLCD中的极特殊类型。多项RCT研究和Meta分析显示，短期LCD干预有益于控制体质量、改善代谢[6-9]，同时短中期应用LCD有利于超重/肥胖的糖尿病患者改善血糖控制[10-12]，但LCD的长期安全性和有效性尚不明确，且由于对食物的选择具有局限性，膳食纤维、钙、碘、镁、锌、铁的摄入量可能低于推荐摄入量，故不推荐儿童和青少年以减重为目的长期执行。在充分考虑安全性的情况下，尝试其他减重饮食模式干预无效后，可在临床营养师的指导下进行短期生酮饮食管理，除监测血酮体外，还应监测肝肾功能、体成分的变化，并密切关注血脂水平。
1.4 间歇性能量限制
间歇性能量限制(intermittent energy restriction，IER)是按一定规律在规定时期内禁食或给予有限能量摄入的饮食模式。目前常用的IER方式包括隔日禁食法、4∶3 IER或5∶2 IER(连续/非连续日每周禁食2~3 d)等。与常规饮食相比，IER干预可减轻超重/肥胖者的体质量，改善脂代谢指标，但与持续能量限制(continuous energy restriction，CER)相比，IER的优势并不明显，而不同类型的IER模式的减重效果亦无显著性差异。在非糖尿病的超重/肥胖者中，IER可改善其胰岛素抵抗水平，提高胰岛素敏感性，但对血糖的影响尚不确切。针对健康志愿者、老年人群的研究显示，IER的不良事件发生率较低，且未发现严重不良事件[13-15]。Rajpal等[16]的系统评价分析了IER方案对代谢综合征、糖尿病前期和2型糖尿病患者的有效性和安全性，结果显示IER总体有效且相对安全。另一项研究结果显示，IER虽然增加了低血糖的发生风险，但其总体发生率较低，且可随药物的调整而得以改善[17]。
1.5 低血糖指数饮食
低血糖指数(glycemic index，GI)食物具有低能量、高膳食纤维特性，可使胃肠道容受性舒张，增加饱腹感，有利于降低总能量的摄入。一项纳入101项研究共8527名参与者的系统评价显示，低GI饮食对减重有良好的效果[18]，另一项纳入14项RCT的系统评价则证实低GI饮食可改善胰岛素抵抗[19]。限制总能量的低GI饮食可减轻肥胖者的体质量，且短期减重效果优于高GI饮食。Abete等[20]的研究显示低GI组受试者的体质量减轻程度明显优于高GI组，但两组受试者腰围、脂肪含量、瘦体重和静息能量消耗变化无显著性差异。
1.6 多种饮食模式
DASH强调增加蔬菜、水果、低脂(或脱脂)奶及全谷类食物摄入，减少红肉、油脂、精制糖及含糖饮料的摄入，进食适当的坚果、豆类，从而提供丰富的钾、镁、钙等矿物质和膳食纤维，增加优质蛋白质和不饱和脂肪酸的摄入，减少脂肪尤其是饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。多项RCT研究显示，与常规饮食相比，DASH可有效降低超重/肥胖者的体质量、体质量指数(body mass index，BMI)和体脂含量[21-23]，部分研究还显示可显著降低超重/肥胖者的胰岛素水平[21-22]。
地中海膳食结构特点是以植物性食物为主，包括全谷类、豆类、蔬菜、水果、坚果等；鱼、家禽、蛋、乳制品适量，红肉及其产品少量；食用油主要为橄榄油；适量饮红葡萄酒，同时不饱和脂肪酸摄入量较高。充足的证据表明，与常规饮食相比，地中海饮食可有效降低超重/肥胖者、糖尿病和代谢综合征患者及产后女性的体质量[24-27]。
1.7 代餐食品减重
代餐食品是为满足成人控制体质量期间一餐或两餐的营养需要，代替部分膳食，专门加工配制而成的一种控能食品。多项研究显示，采用代餐食品有利于减重及改善肥胖相关疾病的危险因素，如高血脂、高血糖等[28-31]。减重期间建议选择符合行业标准的代餐食品，结合复合维生素和矿物质补充剂保证减重期间的营养充足。短期应用代餐食品减重是安全的，严重不良反应少，耐受性较好，可通过减轻体质量改善糖尿病患者的血糖，减少代谢综合征和心血管疾病患者的心血管事件危险因素，但代餐食品的长期安全性仍待进一步研究证实。
1.8 生物节律与减重
时间限制进食法(time-restricted feeding，TRF)是指限制每天进食时间，禁食3 ~ 21 h，白天或夜间均可禁食的一种饮食方式。常见有4 h、6 h、8 h禁食3种限制类型。研究显示，短期应用TRF干预可减轻体质量[32-34]，但关于TRF对体成分、胰岛素抵抗、血脂代谢产生的影响结果不一，且目前尚无足够证据证明TRF对减重的长期效果。
1.9 微量营养素
医学营养减重除关注总能量和宏量营养素比例外，微量营养素缺乏同样需引起重视。对肥胖者进行低能量膳食干预时，由于食物总摄入量减少或种类受限，营养素缺乏的风险上升，尤其是极低能量饮食可能引起肥胖者体内微量营养素缺乏，其维生素或微量元素摄入不足的风险更高，应同时补充复合维生素与微量元素。
1.10 肠道微生态
近年来，研究表明肠道微生物在代谢调节和食物消化中发挥作用，且肠道菌群与肥胖存在密切联系[35-36]。肠道菌群的代谢活动影响营养物质的吸收，可通过促进饮食成分的能量代谢，并在能量存储和消耗中影响能量平衡。儿童或成人肥胖者短期内服用特定益生元或富含益生元的食品可能获得更好的减重效果。含有特定菌株的益生菌可能有助于伴有非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病等代谢性疾病的肥胖者减重和代谢指标的改善，但尚需更多研究进行证实。现有证据不支持肥胖者常规通过粪菌移植进行减重。
1.11 医学营养减重与教育
多项研究表明，营养教育可增加个体与群体的营养相关知识，改变其饮食结构、饮食习惯和依从性，降低能量摄入，增加运动量，降低血脂、血压，改善血糖、糖化血红蛋白水平和胰岛功能，进而达到减轻体质量、降低BMI和肥胖发病率的目的[37-40]。另外，营养教育可显著改善肥胖者的社会心理相关指标，如显著降低其抑郁评分。基于互联网小程序/手机应用程序，采用在线营养知识理论教学形式，提供营养和运动等相关建议是营养教育的有效手段。
1.12 医学营养减重与行为辅导
行为辅导即采用行为科学分析肥胖者的摄食行为特征和运动类型，并以此为基础，合理培养正确行为，帮助肥胖者建立支持性环境，提供持续的行为改变，最终达到减重目的。其中自我监测、动机访谈、同伴支持等方式有助于成年肥胖者的饮食行为改变。多项纳入大样本RCT的系统评价结果显示，行为辅导比一般性辅导更有助于减重[41-42]，故建议所有医学减重者都应给予行为辅导。采用远程医疗进行医学营养减重对成人有效，适合多种人群，建议远程医疗干预时间至少6个月，并重视干预后的随访。
1.13 减重与代谢手术相关的营养问题
目前具有较多临床证据的减重手术方式包括胃袖状切除术(sleeve gastrectomy，SG)、Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)等或联合术式。术前预减重可有效减少肝脏体积和内脏脂肪含量，降低手术风险，减少术中出血量，并缩短手术时间，其获益显著且证据充分，故建议所有拟行减重手术的患者均应行术前预减重。围术期营养管理应以多学科协作综合治疗为诊疗模式并贯穿术前评估、术中监测、术后康复及术后随访整个过程。
减重术后的营养摄入应在维持机体负能量平衡的同时保证蛋白质及其他营养素的充足，建议减重手术者蛋白质的摄入量为60~80 g/d，并推荐预防性口服维生素D3 3000 U/d，常规补充维生素B12 350~ 1000 μg/d，按需补充维生素B1，后期监测中若发现患者出现缺铁性贫血，应及时补充铁剂和维生素C。
一项纳入112例行SG患者的RCT研究显示，加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)组患者术后的住院天数缩短，术后下床活动时间提前，疼痛程度也较对照组减轻[43]。因此，将ERAS理念应用于围术期综合营养管理，可为患者带来更多益处。
术后减重不足是指减重术后12个月或18个月多余体质量减轻率(excessive weight loss，EWL)不足50%。复重则指体质量成功下降至EWL＞50%后逐渐回升。上述情况患者的营养干预应调整膳食结构，提高蛋白质比例，并根据指南推荐的方式改变生活行为。
1.14 医学减重后的体质量维持
研究表明，超重/肥胖成人平均4个月可有效减轻体质量的13%，但21个月时约48%的人发生体质量反弹[44]。因此，减重成功后仍需参与长期的综合减重维持计划，并采用传统“面对面”或互联网等方式进行随访管理。减重后维持期执行3~6个月的限能量HPD更有助于体质量维持，与持续CRD相比，IER在减重后体质量维持中的作用并无显著优势。减重维持期通过有效的行为干预策略可提高患者生活方式管理的依从性并达到良好的减重效果，同时参与长期(≥1年)综合减重维持计划，亦有助于减重维持。
1.15 精准营养与医学营养减重
通过收集基于个体基因、环境、生活习惯等信息数据进行分析整合，实现真正意义上的个体、动态化营养方案称为精准营养。研究显示，个体化营养干预方案较标准方案减重效果更好[45-46]，同时根据基因检测结果调整饮食方案也显现出一定优势[47-48]，但依据单基因型指导减重，尚需更多临床证据支持，而整合多基因型、表型分析等多种因素指导减重更具有应用前景。基于肠道菌群的普氏杆菌/拟杆菌(prevotella/bacteroidetes，P/B)比值分型的强化膳食纤维饮食干预可考虑作为精准减重的干预方式。
1.16 运动与医学营养减重
诸多研究显示，运动可使超重/肥胖者的体质量、腰围、体脂下降，故运动应作为医学营养减重治疗的重要基石。建议超重/肥胖个体每周至少进行150 min中等强度的运动以达到适度减重的效果；如需达到减重≥ 5%体质量的效果，每周运动时间应达到300 min，运动强度应为中-高强度运动量或运动能量消耗达每周2000 kcal及以上。O'Donoghue等[49]的Meta分析纳入了45项RCT研究共3566例超重/肥胖者，结果显示干预组(高强度有氧运动+高负荷抗阻运动)受试者的减重效果显著优于对照组和单纯抗阻运动组，建议应以有氧运动结合抗阻训练作为减重的运动方式。
2. 特殊人群的减重
2.1 重度肥胖者
BMI≥37.5 kg/m2(或存在合并疾病的情况下BMI≥32.5 kg/m2)称为重度肥胖，健康风险将随体质量的增加而升高，减重有助于降低重度肥胖者并发症的发生风险。重度肥胖个体应接受包括强化的综合性生活方式干预、药物治疗和代谢手术在内的积极治疗。尽管代谢手术仍是减重、维持减重效果以及改善合并症和死亡率的最有效方法，但仍建议将生活方式干预作为实现减重和治疗肥胖相关合并症的基础方法。重度肥胖者可根据公式(估算体质量×22 kcal±20%)计算每日维持体质量的能量需求，在此基础上减少400~600 kcal/d能量摄入作为减重期间的每日摄入量或执行低能量摄入模式(800~1200 kcal/d)。
2.2 围孕期和妊娠期肥胖者
妊娠前肥胖可增加早期流产和反复流产的风险，同时妊娠前和妊娠期肥胖均增加妊娠期并发症和不良妊娠结局的风险。对超重/肥胖孕妇进行生活方式干预可改善妊娠期增重和妊娠结局。合理的饮食干预可减少妊娠期增重，但对妊娠结局的改善作用并不一致。
2.3 儿童和青少年肥胖者
营养治疗是超重/肥胖儿童和青少年首选的一线治疗方式，但管理模式不同于成人，在限能量的同时还应保障其正常生长发育需要。超重/肥胖儿童和青少年减重膳食的三大营养素比例建议按照《中国居民膳食指南(2016)》推荐的饮食结构，即碳水化合物50%~65%，脂肪20%~30%，蛋白质10%~20%。CRD对超重/肥胖儿童和青少年控制体质量有益[50-52]，在保证正常生长发育所需能量的前提下，减少能量供给，但不建议采用极低能量饮食。
2.4 老年肥胖者
老年少肌性肥胖可定义为与年龄相关的骨骼肌力量降低、质量减少、功能减退及肥胖为主要特点的老年常见综合征。研究表明，与单纯肥胖和肌少症相比，少肌性肥胖的老年人更易患身体残疾和平衡障碍，且跌倒风险增加[53]。少肌性肥胖老年人应适当提高膳食蛋白质的摄入，在限能量的同时保证摄入蛋白质1.0~1.5 g/(kg·d)，短期采用限能量代餐食品可降低肥胖老年人的体质量和脂肪，但应保证充足的营养素摄入，不推荐选择极低能量饮食。适量补充β-羟基-β-甲基丁酸盐并联合适当运动，可改善老年人的骨骼肌质量和力量，维持骨骼肌功能。建议少肌性肥胖老年人每天补充维生素D3 800~1000 U。
2.5 超重/肥胖多囊卵巢综合征患者
PCOS是女性最常见的内分泌疾病，影响8%~13%的育龄女性，其中50%以上的患者合并肥胖[36]。研究显示，生活方式干预可改善超重/肥胖PCOS患者的游离雄激素指数、体质量、BMI和胰岛素水平等各项指标[54]。建议所有超重/肥胖PCOS患者在选择健康食物的前提下，减少膳食总能量的摄入以减重。
2.6 超重/肥胖糖尿病患者
在糖尿病患者中，超重/肥胖者约占58.3%[55-56]。医学营养治疗可有效帮助超重/肥胖糖尿病患者达到并维持目标体质量，同时可预防或缓解糖尿病。超重/肥胖糖尿病患者应将减重初始目标设立为减轻体质量的5%~10%。糖尿病医学营养治疗鼓励限能量平衡膳食，强调食物的多样性，关注个体化饮食的适用人群和不良反应。
2.7 代谢性脂肪性肝病患者
超重/肥胖是代谢性脂肪性肝病患者最常见的危险因素之一，通过改善生活方式或减重手术减轻其体质量后，肝病情况也可得到不同程度的改善。建议患者在减重过程中禁酒，根据个体情况酌情选择地中海饮食、IER等膳食模式以控制能量的摄入。
2.8 痛风患者
大型流行病学研究证实，高BMI为痛风的危险因素[57-58]。肥胖可促进胰岛素抵抗，进而减少尿酸的排泄，从而导致高尿酸血症。减重可降低肥胖痛风患者的尿酸水平，减少痛风性关节炎的发生。痛风患者可选择地中海饮食或DASH饮食，不仅可减轻体质量，还可降低痛风的发生风险。
3. 小结
超重/肥胖既属于科学问题又属于社会问题，该指南引入医学营养减重最新临床证据，使指南内容更具科学性和逻辑性，同时建立了医疗模式下减重的标准化工作流程，以患者安全为主要目标，将评估与筛查、随诊贯穿整个流程中，使医学营养减重诊疗更加科学、规范，易于临床实施。指南的发布仅是医学营养减重工作的一小部分，期望通过指南提高社会及专业人士对营养干预在代谢性疾病治疗中重要性的认识，并进一步规范医学营养减重的原则和路径，为设立标准化医学营养减重治疗管理工作流程提供科学依据，以便更多临床专业及医疗保健人员掌握和使用，促进我国卫生健康事业发展，助力“健康中国战略”的实施。
作者贡献：罗晓霞、覃思华负责文献检索及论文撰写；王晖迪负责论文构思及修订；周宏伟、何彦负责选题设计及论文审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 BEVs作为潜在生物标志物的最新研究
第一作者
(发表时间)BEVs
来源疾病 研究对象
(实验组/对照组)研究方法 生物标志物 诊断模型 标志物
类型Dey[43] (2019年) 血清 葡萄球菌菌血症 21例幸存者/23例因菌血症死亡者 对感染金黄色葡萄球菌菌血症幸存者和死亡者血清中的BEVs进行分离 BEVs含量 301相对荧光单位：特异度90%/灵敏度78% 预警标志物 Wei[44] (2019年) 粪便 AD 9例AD患者/9名健康者 对来自AD患者和健康者的BEVs进行差异代谢物分析 4-半醛/PGE2/20-羟基-二十碳四烯酸/菌素/L -岩藻吡喃糖/吲哚-3-乙酸/4-甲基伞形酮/胆碱/咪唑-4-醋酸/ L-天冬氨酸/富马酸/十三酸 4-半醛/PGE2/20-羟基-二十碳四烯酸/菌素/L-岩藻吡喃糖/吲哚-3-乙酸/4-甲基伞形酮/胆碱：各自AUC＞0.900咪唑-4-醋酸/ L-天冬氨酸/富马酸/十三酸：各自AUC＞0.800 预测和诊断标志物 Yang[45](2020年) 血清 脑肿瘤 152例脑肿瘤患者/198名健康者 对BEVs进行16S rRNA基因测序 微生物组成 - 诊断标志物 Kim[46](2020年) 血清 卵巢癌 166例卵巢癌患者/76例良性肿瘤患者 对BEVs进行宏基因测序，构建卵巢癌与良性卵巢肿瘤的诊断模型 BEVs宏基因组图谱 年龄+ CA-125 +不动杆菌相对丰度：AUC=0.846 鉴别标志物 Kim[47](2020年) 粪便 结直肠癌 32例结直肠癌患者/40名健康者 联合BEVs的宏基因组学数据和代谢组学数据构建诊断结直肠癌的模型 两种细菌(Collinsella、Solanum melongena)/两种代谢物(leucine、oxalic acid) 宏基因组学+代谢组学：AUC=1 诊断标志物 Yang[48](2020年) 血清 特发性皮炎 24例特发性皮炎患者/49名健康者 16S rDNA宏基因组分析 BEVs细菌类群 血清BEVs生物标志物(LDA评分＞3)：AUC=1 诊断标志物 Yang[49](2020年) 血清 哮喘、COPD、肺癌 239例哮喘患者、205例COPD患者、324例肺癌患者/88名健康者 16S rDNA宏基因组分析，基于ELISA的抗BEVs抗体滴度分析作为肺部疾病的诊断工具 BEVs细菌类群 哮喘：AUC=0.78; COPD：AUC=0.79; 肺癌：AUC=0.80 BEVs抗体滴度的肺部疾病诊断工具 Han[50](2021年) 唾液 牙周炎 7例牙龈炎患者、8例牙周炎患者/7名健康者 对健康者、牙龈炎和牙周炎患者唾液小细胞BEVs的DNA表观遗传模式、LPS阳性OMVs群体和特异性牙周病原体来源的OMVs进行分析 具核梭杆菌OMVs 具核梭杆菌OMVs：AUC=0.94 鉴别牙龈炎和牙周炎的标志物 Yoon[51](2023年) 尿液 结直肠癌 91例结直肠癌患者/116名健康者 对BEVs进行16S rRNA基因测序，分析两组间的差异微生物群 微生物组成 - 诊断标志物 BEVs: 细菌外囊泡；AUC：受试者工作特征曲线下面积；AD: 阿尔茨海默病；CA-125：糖类抗原-125；LDA: 线性判别分析；COPD: 慢性阻塞性肺疾病；LPS: 脂多糖；OMVs: 外膜囊泡；-：未描述 
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表 2 益生菌细胞外囊泡在疾病治疗中可能发挥的作用
第一作者(发表时间) 微生物名称 疾病 研究内容 作用 Ñahui Palomino[56](2019年) 卷曲乳杆菌BC3(Lactobacillus crispatus) HIV感染 介导病毒-细胞相互作用的包膜蛋白暴露减少，减少HIV-1对宿主细胞的附着 抑制病原菌黏附 加氏乳杆菌BC12(Lactobacillus gasseri) Kim[57](2018年) 植物乳杆菌APsulloc 331261(Lactobacillus plantarum) 特发性皮炎 诱导抗炎细胞因子IL-10的分泌及免疫调节细胞因子IL-1β和GM-CSF的分泌; 诱导单核细胞向巨噬细胞转变及巨噬细胞向M2b状态极化 抗炎作用/免疫调节 Tong[58](2021年) 鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus) 结肠炎 抑制结肠组织TLR4-NF-κB-NLRP3轴的激活; 降低TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6水平 抗炎作用/免疫调节 Hu[59](2021年) 罗伊氏乳杆菌BBC3(Lactobacillus reuteri) 结肠炎 降低TNF-α、IL-1β和IL-6的基因表达，增强IL-10和TGF-β的基因表达; 激活巨噬细胞，抑制Th1和Th17介导的炎症反应 抗炎作用/免疫调节 Lee[60](2022年) 乳链球菌(Lactococcus lactis) 过敏性哮喘 气道高反应性、嗜酸性粒细胞数量、细胞因子分泌和黏液产生显著降低; 刺激DC产生IL-12，诱导Th2转变Th1，降低Ig4 免疫调节 Croatti[61](2022年) 乳杆菌(lactobacilli) 阴道感染 支持有益物种的定植及防止大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌和粪肠球菌等条件致病菌的黏附 抑制病原菌 Choi[62](2022年) 嗜黏蛋白阿克曼氏菌ATCC BA 835(Akkermansia muciniphil) 抑郁 恢复海马中MeCP2、Sirt1及神经营养因子的表达 抗抑郁作用 枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis) Ye[63](2023年) 植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum) 肝损伤 降低肝细胞氧化损伤、改善脂质代谢、调节肠道菌群 - HIV：人类免疫缺陷病毒；IL: 白细胞介素；GM-CSF：粒细胞巨噬细胞刺激因子；TLR4：Toll样受体4；TNF-α：肿瘤坏死因子α；TGF-β: 转化生长因子β；Th：辅助性T细胞；DC：树突状细胞；MeCP2：甲基CpG结合蛋白2；Sirt1：NAD依赖的脱乙酰化酶；-：不作分类
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[1] Toyofuku M, Nomura N, Eberl L. Types and origins of bacterial membrane vesicles[J]. Nat Rev Microbiol, 2019, 17: 13-24. DOI: 10.1038/s41579-018-0112-2
[2] Díaz-Garrido N, Badia J, Baldomà L. Microbiota-derived extracellular vesicles in interkingdom communication in the gut[J]. J Extracell Vesicles, 2021, 10: e12161. DOI: 10.1002/jev2.12161
[3] Toyofuku M, Schild S, Kaparakis-Liaskos M, et al. Composition and functions of bacterial membrane vesicles[J]. Nat Rev Microbiol, 2023, 21: 415-430. DOI: 10.1038/s41579-023-00875-5
[4] Hendrix A, De Wever O. Systemically circulating bacterial extracellular vesicles: origin, fate, and function[J]. Trends Microbiol, 2022, 30: 213-216. DOI: 10.1016/j.tim.2021.12.012
[5] Toyofuku M, Cárcamo-Oyarce G, Yamamoto T, et al. Prophage-triggered membrane vesicle formation through peptidoglycan damage in Bacillus subtilis[J]. Nat Commun, 2017, 8: 481. DOI: 10.1038/s41467-017-00492-w
[6] Xie J, Li Q, Haesebrouck F, et al. The tremendous biomedical potential of bacterial extracellular vesicles[J]. Trends Biotechnol, 2022, 40: 1173-1194. DOI: 10.1016/j.tibtech.2022.03.005
[7] Devos S, Van Putte W, Vitse J, et al. Membrane vesicle secretion and prophage induction in multidrug-resistant Stenotrophomonas maltophilia in response to ciprofloxacin stress[J]. Environ Microbiol, 2017, 19: 3930-3937. DOI: 10.1111/1462-2920.13793
[8] Brown L, Wolf JM, Prados-Rosales R, et al. Through the wall: extracellular vesicles in Gram-positive bacteria, mycobacteria and fungi[J]. Nat Rev Microbiol, 2015, 13: 620-630. DOI: 10.1038/nrmicro3480
[9] Lee EY, Choi DS, Kim KP, et al. Proteomics in gram-negative bacterial outer membrane vesicles[J]. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 535-555. DOI: 10.1002/mas.20175
[10] Zakharzhevskaya NB, Vanyushkina AA, Altukhov IA, et al. Outer membrane vesicles secreted by pathogenic and nonpathogenic Bacteroides fragilis represent different metabolic activities[J]. Sci Rep, 2017, 7: 5008. DOI: 10.1038/s41598-017-05264-6
[11] Kaplan GG. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 12: 720-727. DOI: 10.1038/nrgastro.2015.150
[12] Jones E, Stentz R, Telatin A, et al. The Origin of Plasma-Derived Bacterial Extracellular Vesicles in Healthy Individuals and Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Pilot Study[J]. Genes (Basel), 2021, 12: 1636. DOI: 10.3390/genes12101636
[13] Liu L, Liang L, Yang C, et al. Extracellular vesicles of Fusobacterium nucleatum compromise intestinal barrier through targeting RIPK1-mediated cell death pathway[J]. Gut Microbes, 2021, 13: 1-20.
[14] Engevik MA, Danhof HA, Ruan W, et al. Fusobacterium nucleatum Secretes Outer Membrane Vesicles and Promotes Intestinal Inflammation[J]. mBio, 2021, 12: e02706-20.
[15] Kaparakis M, Turnbull L, Carneiro L, et al. Bacterial membrane vesicles deliver peptidoglycan to NOD1 in epithelial cells[J]. Cell Microbiol, 2010, 12: 372-385. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2009.01404.x
[16] Patten DA, Hussein E, Davies SP, et al. Commensal-derived OMVs elicit a mild proinflammatory response in intestinal epithelial cells[J]. Microbiology (Reading), 2017, 163: 702-711. DOI: 10.1099/mic.0.000468
[17] Pritchard AB, Fabian Z, Lawrence CL, et al. An Investigation into the Effects of Outer Membrane Vesicles and Lipopolysaccharide of Porphyromonas gingivalis on Blood-Brain Barrier Integrity, Permeability, and Disruption of Scaffolding Proteins in a Human in vitro Model[J]. J Alzheimers Dis, 2022, 86: 343-364. DOI: 10.3233/JAD-215054
[18] Muraca M, Putignani L, Fierabracci A, et al. Gut microbiota-derived outer membrane vesicles: under-recognized major players in health and disease?[J]. Discov Med, 2015, 19: 343-348.
[19] Choi HI, Choi JP, Seo J, et al. Helicobacter pylori-derived extracellular vesicles increased in the gastric juices of gastric adenocarcinoma patients and induced inflammation mainly via specific targeting of gastric epithelial cells[J]. Exp Mol Med, 2017, 49: e330. DOI: 10.1038/emm.2017.47
[20] Lee KE, Kim JK, Han SK, et al. The extracellular vesicle of gut microbial Paenalcaligenes hominis is a risk factor for vagus nerve-mediated cognitive impairment[J]. Microbiome, 2020, 8: 107. DOI: 10.1186/s40168-020-00881-2
[21] Ma X, Shin YJ, Yoo JW, et al. Extracellular vesicles derived from Porphyromonas gingivalis induce vagus nerve-mediated cognitive impairment[J]. J Adv Res, 2023. doi: 10.1016/j.jare.2023.02.006.
[22] Park AM, Tsunoda I. Helicobacter pylori infection in the stomach induces neuroinflammation: the potential roles of bacterial outer membrane vesicles in an animal model of Alzheimer's disease[J]. Inflamm Regen, 2022, 42: 39. DOI: 10.1186/s41232-022-00224-8
[23] Yoshida K, Yoshida K, Seyama M, et al. Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles in cerebral ventricles activate microglia in mice[J]. Oral Dis, 2022. doi: 10.1111/odi.14413.
[24] Wei S, Peng W, Mai Y, et al. Outer membrane vesicles enhance tau phosphorylation and contribute to cognitive impairment[J]. J Cell Physiol, 2019, 235: 4843-4855.
[25] Gong T, Chen Q, Mao H, et al. Outer membrane vesicles of Porphyromonas gingivalis trigger NLRP3 inflammasome and induce neuroinflammation, tau phosphorylation, and memory dysfunction in mice[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2022, 12: 925435. DOI: 10.3389/fcimb.2022.925435
[26] Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis[J]. J Hepatol, 2019, 71: 793-801. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.021
[27] Villard A, Boursier J, Andriantsitohaina R. Bacterial and eukaryotic extracellular vesicles and nonalcoholic fatty liver disease: new players in the gut-liver axis? [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2021, 320: G485-G495. DOI: 10.1152/ajpgi.00362.2020
[28] Fizanne L, Villard A, Benabbou N, et al. Faeces-derived extracellular vesicles participate in the onset of barrier dysfunction leading to liver diseases[J]. J Extracell Vesicles, 2023, 12: e12303. DOI: 10.1002/jev2.12303
[29] Natsui K, Tsuchiya A, Imamiya R, et al. Escherichia coli-derived outer-membrane vesicles induce immune activation and progression of cirrhosis in mice and humans[J]. Liver Int, 2023, 43: 1126-1140. DOI: 10.1111/liv.15539
[30] Choi Y, Kwon Y, Kim DK, et al. Gut microbe-derived extracellular vesicles induce insulin resistance, thereby impairing glucose metabolism in skeletal muscle[J]. Sci Rep, 2015, 5: 15878. DOI: 10.1038/srep15878
[31] Chelakkot C, Choi Y, Kim D, et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permea-bility through the regulation of tight junctions[J]. Exp Mol Mede, 2018, 50: e450. DOI: 10.1038/emm.2017.282
[32] Luo Z, Ji Y, Gao H, et al. CRIg+ Macrophages Prevent Gut Microbial DNA-Containing Extracellular Vesicle-Induced Tissue Inflammation and Insulin Resistance[J]. Gastroenterology, 2021, 160: 863-874. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.042
[33] Mcinnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med, 2011, 365: 2205-2219. DOI: 10.1056/NEJMra1004965
[34] Hong M, Li Z, Liu H, et al. Fusobacterium nucleatum aggravates rheumatoid arthritis through FadA-containing outer membrane vesicles[J]. Cell Host Microbe, 2023, 31: 798-810. e7. DOI: 10.1016/j.chom.2023.03.018
[35] Quirke AM, Lugli EB, Wegner N, et al. Heightened immune response to autocitrullinated Porphyromonas gin-givalis peptidylarginine deiminase: a potential mechanism for breaching immunologic tolerance in rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73: 263-269.
[36] Gabarrini G, Palma Medina LM, Stobernack T, et al. There's no place like OM: Vesicular sorting and secretion of the peptidylarginine deiminase of Porphyromonas gingivalis[J]. Virulence, 2018, 9: 456-464.
[37] Sepich-Poore GD, Zitvogel L, Straussman R, et al. The microbiome and human cancer[J]. Science, 2021, 371: eabc4552. DOI: 10.1126/science.abc4552
[38] Chronopoulos A, Kalluri R. Emerging role of bacterial extracellular vesicles in cancer[J]. Oncogene, 2020, 39: 6951-6960. DOI: 10.1038/s41388-020-01509-3
[39] Chen G, Gao C, Jiang S, et al. Fusobacterium nucleatum outer membrane vesicles activate autophagy to promote oral cancer metastasis[J]. J Adv Res, 2023. doi: 10.1016/j.jare.2023.04.002.
[40] Schaack B, Hindré T, Quansah N, et al. Microbiota-Derived Extracellular Vesicles Detected in Human Blood from Healthy Donors[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23: 13787. DOI: 10.3390/ijms232213787
[41] Yoo JY, Rho M, You YA, et al. 16S rRNA gene-based metagenomic analysis reveals differences in bacteria-derived extracellular vesicles in the urine of pregnant and non-pregnant women[J]. Exp Mol Med, 2016, 48: e208. DOI: 10.1038/emm.2015.110
[42] Vandendriessche C, Kapogiannis D, Vandenbroucke RE. Biomarker and therapeutic potential of peripheral extracel-lular vesicles in Alzheimer's disease[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2022, 190: 114486. DOI: 10.1016/j.addr.2022.114486
[43] Dey S, Gudipati S, Giuliano C, et al. Reduced Production of Bacterial Membrane Vesicles Predicts Mortality in ST45/USA600 Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia[J]. Antibiotics (Basel), 2019, 9: 2. DOI: 10.3390/antibiotics9010002
[44] Wei SC, Wei W, Peng WJ, et al. Metabolic Alterations in the Outer Membrane Vesicles of Patients with Alzheimer's Disease: An LC-MS/MS-based Metabolomics Analysis[J]. Curr Alzheimer Res, 2019, 16: 1183-1195.
[45] Yang J, Moon HE, Park HW, et al. Brain tumor diagnostic model and dietary effect based on extracellular vesicle microbiome data in serum[J]. Exp Mol Med, 2020, 52: 1602-1613. DOI: 10.1038/s12276-020-00501-x
[46] Kim SI, Kang N, Leem S, et al. Metagenomic Analysis of Serum Microbe-Derived Extracellular Vesicles and Diagnostic Models to Differentiate Ovarian Cancer and Benign Ovarian Tumor[J]. Cancers (Basel), 2020, 12: 1309. DOI: 10.3390/cancers12051309
[47] Kim DJ, Yang J, Seo H, et al. Colorectal cancer diagnostic model utilizing metagenomic and metabolomic data of stool microbial extracellular vesicles[J]. Sci Rep, 2020, 10: 2860. DOI: 10.1038/s41598-020-59529-8
[48] Yang J, McdowelL A, Seo H, et al. Diagnostic Models for Atopic Dermatitis Based on Serum Microbial Extracellular Vesicle Metagenomic Analysis: A Pilot Study[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2020, 12: 792-805. DOI: 10.4168/aair.2020.12.5.792
[49] Yang J, Hong G, Kim YS, et al. Lung Disease Diagnostic Model Through IgG Sensitization to Microbial Extracellular Vesicles[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2020, 12: 669-683. DOI: 10.4168/aair.2020.12.4.669
[50] Han P, Bartold PM, Salomon C, et al. Salivary Outer Membrane Vesicles and DNA Methylation of Small Extracellular Vesicles as Biomarkers for Periodontal Status: A Pilot Study[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22: 2423. DOI: 10.3390/ijms22052423
[51] Yoon H, Kim NE, Park J, et al. Analysis of the gut microbiome using extracellular vesicles in the urine of patients with colorectal cancer[J]. Korean J Intern Med, 2023, 38: 27-38. DOI: 10.3904/kjim.2022.112
[52] VesikarI T, Esposito S, Prymula R, et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombin-ant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials[J]. Lancet, 2013, 381: 825-835. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61961-8
[53] Kaparakis-Liaskos M, Ferrero RL. Immune modulation by bacterial outer membrane vesicles[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15: 375-387. DOI: 10.1038/nri3837
[54] Wo J, Lv ZY, Sun JN, et al. Engineering probiotic-derived outer membrane vesicles as functional vaccine carriers to enhance immunity against SARS-CoV-2[J]. iScience, 2023, 26: 105772. DOI: 10.1016/j.isci.2022.105772
[55] Chen L, Valentine JL, Huang CJ, et al. Outer membrane vesicles displaying engineered glycotopes elicit protective antibodies[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016, 113: E3609-E3618. DOI: 10.1073/pnas.1523686113
[56] Ñahui Palomino RA, Vanpouille C, Laghi L, et al. Extracellular vesicles from symbiotic vaginal lactobacilli inhibit HIV-1 infection of human tissues[J]. Nat Commun, 2019, 10: 5656. DOI: 10.1038/s41467-019-13468-9
[57] Kim MH, Choi S J, Choi HI, et al. Lactobacillus plantarum-derived Extracellular Vesicles Protect Atopic Dermatitis Induced by Staphylococcus aureus-derived Extracellular Vesicles[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2018, 10: 516-532. DOI: 10.4168/aair.2018.10.5.516
[58] Tong L, Zhang X, Hao H, et al. Lactobacillus rhamnosus GG Derived Extracellular Vesicles Modulate Gut Microbiota and Attenuate Inflammatory in DSS-Induced Colitis Mice[J]. Nutrients, 2021, 13: 3319. DOI: 10.3390/nu13103319
[59] Hu R, Lin H, Wang M, et al. Lactobacillus reuteri-derived extracellular vesicles maintain intestinal immune homeostasis against lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in broilers[J]. J Anim Sci Biotechnol, 2021, 12: 25. DOI: 10.1186/s40104-020-00532-4
[60] Lee DH, Park HK, Lee HR, et al. Immunoregulatory effects of Lactococcus lactis-derived extracellular vesicles in allergic asthma[J]. Clin Transl Allergy, 2022, 12: e12138. DOI: 10.1002/clt2.12138
[61] Croatti V, Parolin C, Giordani B, et al. Lactobacilli extracellular vesicles: potential postbiotics to support the vaginal microbiota homeostasis[J]. Microb Cell Fact, 2022, 21: 237. DOI: 10.1186/s12934-022-01963-6
[62] Choi J, Kwon H, Kim YK, et al. Extracellular Vesicles from Gram-positive and Gram-negative Probiotics Remediate Stress-Induced Depressive Behavior in Mice[J]. Mol Neurobiol, 2022, 59: 2715-2728. DOI: 10.1007/s12035-021-02655-9
[63] Ye W, Chen Z, He Z, et al. Lactobacillus plantarum-Derived Postbiotics Ameliorate Acute Alcohol-Induced Liver Injury by Protecting Cells from Oxidative Damage, Improving Lipid Metabolism, and Regulating Intestinal Microbiota[J]. Nutrients, 2023, 15: 845. DOI: 10.3390/nu15040845
[64] Wang X, Lin S, Wang L, et al. Versatility of bacterial outer membrane vesicles in regulating intestinal homeostasis[J]. Sci Adv, 2023, 9: eade5079.
[65] Starnes CO. Coley's toxins[J]. Nature, 1992, 360: 23.
[66] Kim OY, ParK HT, Dinh NTH, et al. Bacterial outer membrane vesicles suppress tumor by interferon-γ-mediated antitumor response[J]. Nat Commun, 2017, 8: 626. DOI: 10.1038/s41467-017-00729-8
[67] Qing S, Lyu C, Zhu L, et al. Biomineralized Bacterial Outer Membrane Vesicles Potentiate Safe and Efficient Tumor Microenvironment Reprogramming for Anticancer Therapy[J]. Adv Mater, 2020, 32: e2002085. DOI: 10.1002/adma.202002085
[68] Li Y, Ma X, Yue Y, et al. Rapid Surface Display of mRNA Antigens by Bacteria-Derived Outer Membrane Vesicles for a Personalized Tumor Vaccine [J]. Adv Mater, 2022, 34: e2109984. DOI: 10.1002/adma.202109984
[69] Meng F, Li L, Zhang Z, et al. Biosynthetic neoantigen displayed on bacteria derived vesicles elicit systemic antitumour immunity[J]. J Extracell Vesicles, 2022, 11: e12289. DOI: 10.1002/jev2.12289
[70] Kuerban K, Gao X, Zhang H, et al. Doxorubicin-loaded bacterial outer-membrane vesicles exert enhanced anti-tumor efficacy in non-small-cell lung cancer[J]. Acta Pharm Sin B, 2020, 10: 1534-1548.
[71] Liu XZ, Wen ZJ, Li YM, et al. Bioengineered Bacterial Membrane Vesicles with Multifunctional Nanoparticles as a Versatile Platform for Cancer Immunotherapy[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2023, 15: 3744-3759. DOI: 10.1021/acsami.2c18244
[72] Bauman SJ, Kuehn MJ. Purification of outer membrane vesicles from Pseudomonas aeruginosa and their activation of an IL-8 response[J]. Microbes Infect, 2006, 8: 2400-2408. DOI: 10.1016/j.micinf.2006.05.001
[73] Northrop-Albrecht EJ, Taylor WR, Huang BQ, et al. Assessment of extracellular vesicle isolation methods from human stool supernatant[J]. J Extracell Vesicles, 2022, 11: e12208. DOI: 10.1002/jev2.12208
[74] Hong J, Dauros-Singorenko P, Whitcombe A, et al. Analysis of the Escherichia coli extracellular vesicle proteome identifies markers of purity and culture conditions[J]. J Extracell Vesicles, 2019, 8: 1632099.
[75] Gelibter S, Marostica G, Mandelli A, et al. The impact of storage on extracellular vesicles: A systematic study[J]. J Extracell Vesicles, 2022, 11: e12162. DOI: 10.1002/jev2.12162
-
期刊类型引用(22)
1. 李乔，张萌萌，卢家胜，熊庆勇，李佳遥，谢琳娜，陈烁文. 探究2023年颍淮地区内非重症呼吸道感染者病原体流行特征及现况调查. 临床肺科杂志. 2025(01): 46-51 . 
百度学术
2. 杨珊珊，马尔马尔·托乎塔尔别克，熊文娟，徐睿，湛文博. 上呼吸道感染患儿血清SAA、hs-CRP及呼吸道病原体6项检测分析. 检验医学与临床. 2025(02): 238-241+246 . 百度学术
3. 李盼盼，李红永，倪阵，常英昊，张竹青. COPD并发急性呼吸道感染的病原菌分布与耐药分析. 实用预防医学. 2025(02): 238-241 . 百度学术
4. 崔顺顺，段植. HIV阴性肺孢子菌肺炎51例临床特征及预后因素分析. 安徽医药. 2025(03): 519-523 . 百度学术
5. 顾午阳，方路，李亚梅，陈煜齐. 多重PCR技术在儿童常见呼吸道病原体检测中的应用价值. 现代仪器与医疗. 2025(01): 58-62 . 百度学术
6. 赵梓弘，马樱硕，韩彦熙，李金明，张瑞. 全国甲型流感病毒核酸检测室间质量评价. 临床检验杂志. 2025(02): 115-119 . 百度学术
7. 陈毓，吴紫伊，徐杭聪，宋小军，陈乐扬，吕火烊，朱坤，金大智. 基于微流控芯片技术同时检测8种常见呼吸道病原体方法的建立及应用. 国际流行病学传染病学杂志. 2025(01): 24-31 . 百度学术
8. 张国良，瞿介明. 呼吸感染性疾病诊治年度进展2023. 中华结核和呼吸杂志. 2024(02): 74-79 . 百度学术
9. 成华，祝天宇. 多温区恒等温快速核酸检测仪温度校准方法研究. 计量与测试技术. 2024(01): 112-115 . 百度学术
10. 廖华锋，邓振沣，肖俊新，李绍宾，肖玉龙，董庆华. 体外膜肺氧合成功救治重症H5N6禽流感患者1例. 中国热带医学. 2024(03): 358-361 . 百度学术
11. 梁梦洁，李永鑫，张新. 甲型流感病毒分子诊断技术的研究进展. 国际检验医学杂志. 2024(13): 1640-1644+1650 . 百度学术
12. 倪丽君，杨思敏，万菲菲，胡靓. 呼吸道病毒合并烟曲霉感染引起迁延性肺炎. 国际检验医学杂志. 2024(17): 2067-2070+2075 . 百度学术
13. 李钊. 呼吸道感染病原菌培养结果及晶芯呼吸道病原菌核酸检测价值研究. 大医生. 2024(15): 123-125 . 百度学术
14. 秦英，张省委，崔悦欣，徐杰，马子坤. 北京某三甲中医院发热门诊患者病原体感染变化趋势分析. 标记免疫分析与临床. 2024(08): 1407-1411+1464 . 百度学术
15. 全球华人临床微生物暨感染学会. 成人门急诊急性呼吸道感染诊治与防控专家共识. 中华传染病杂志. 2024(06): 321-337 . 百度学术
16. 黄斐，郭玮. 呼吸道病毒快速检测的临床应用现状与挑战. 中国临床医学. 2024(05): 826-831 . 百度学术
17. 何维芝，赵景霖，杨翾，蒋立，许彬，韩定睿. 呼吸道病毒核酸六重联检试剂的性能验证及评价. 标记免疫分析与临床. 2024(09): 1711-1716 . 百度学术
18. 何素稳. 呼吸道感染患者5种病原体检测结果分析. 中国社区医师. 2024(28): 83-85 . 百度学术
19. 余梦娟，葛晓卫，刘雪莹. 呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒和流感病毒的感染特点分析及成人感染住院的相关因素分析. 罕少疾病杂志. 2024(11): 132-134 . 百度学术
20. 张静，张厚亮，周兴悦，刘春莉，蔡远扬，张萌，田春锁. tNGS技术在天津市发热呼吸道症候群病原特征分析的应用研究. 广州医药. 2024(12): 1421-1429 . 百度学术
21. 韩军侠，王玉宏，王举. 社区获得性肺炎患者感染病原菌特点及危险因素分析. 中国防痨杂志. 2024(S2): 207-209 . 百度学术
22. 国家感染性疾病临床医学研究中心，深圳市医学会感染病专业委员会，深圳市医疗感染性疾病临床质量控制中心. 靶向高通量测序技术应用于感染性疾病专家共识. 中华临床感染病杂志. 2024(06): 401-412 . 百度学术
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