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摘要:目的 前哨淋巴结显像及活检是皮肤肿瘤诊治的重要环节, 本研究探讨SPECT/CT在定位诊断皮肤肿瘤前哨淋巴结中的作用。方法 回顾性总结2019年4月-2023年2月北京协和医院皮肤科病理活检明确诊断为皮肤恶性肿瘤且行前哨淋巴结显像的患者临床资料, 分析其前哨淋巴结显像结果以及前哨淋巴结显像中SPECT/CT的作用。结果 共37例皮肤肿瘤患者纳入本研究, 其中恶性黑色素瘤患者32例, 皮肤鳞状细胞癌患者3例, 基底细胞癌患者2例; 前哨淋巴结定位于腹股沟23例、腘窝2例、腋窝8例、滑车2例、腮腺/耳前2例。共36例行SPECT/CT显像(1例仅行平面动态显像)。16例患者于同侧淋巴引流途径见多处局灶性浓聚灶, 平面动态显像或SPECT显像难以明确前哨淋巴结定位, SPECT/CT判定其中13例患者为局部淋巴管内示踪剂一过性滞留(即假阳性摄取), 并明确了前哨淋巴结定位。34例患者在前哨淋巴结显像后1~4 h即行活检术, 术中γ探测仪引导下定位的前哨淋巴结部位与前哨淋巴结显像结果均一致; 6例患者前哨淋巴结有转移, 且均为足部及下肢的恶性黑色素瘤。结论 前哨淋巴结显像是前哨淋巴结活检术前重要的定位方法, SPECT/CT有助于提高前哨淋巴结显像定位准确性。Abstract:Objective Sentinel node lymphoscintigraphy and biopsy is an essential procedure in theranostics of skin tumors.The aim of this study is to determine the role of SPECT/CT in localization of sentinel lymph node of skin tumors.Methods This study retrospectively reviewed the sentinel node lymphoscintigraphy and biopsy data in patients with skin tumors diagnosed in Peking Union Medical College Hospital from April 2019 to February 2023, and analyzed the role of SPECT/CT in sentinel lymphoscintigraphy.Results Thirty-seven patients were retrospectively enrolled.The primary skin tumor included melanoma (32 patients), squamous cell carcinoma (3 patients), and basal cell carcinoma (2 patients).The sentinel nodes localized in inguinal (23 patients), popliteal (2 patients), axilla (8 patients), trochlea (2 patients), and parotid/periauricular regions (2 patients).Sentinel lymph nodes were localized by SPECT/CT in 36 cases (one patient only underwent planar dynamic imaging).SPECT/CT detected multiple focus in the lymphatic drainage in 16 patients, and in 13 patients they were confirmed to be local retention of the tracer in the lymphatic duct instead of the sentinel lymph node, suggesting false positive uptake.Thirty-four patients underwent sentinel node biopsy 1-4 h after localization, and localization of the sentinel node was consistent with preoperative sentinel node lymphoscintigraphy.Sentinel node biopsy found nodal metastasis in 6 patients (all of them had melanoma in the foot or lower limb).Conclusions Sentinel node lymphoscintigraphy is an important step for localization before sentinel node biopsy.SPECT/CT can help improve the accuracy of localizing sentinel lymph node.
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Keywords:
- skin tumor /
- sentinel lymph node /
- SPECT/CT /
- diagnosis /
- treatment
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B型链球菌(group B streptococcus, GBS)是定植于人类下消化道及泌尿生殖道的条件致病菌, 为女性生殖道常见病原微生物, 妊娠期体内雌激素和孕激素水平升高、糖原含量增加、阴道PH值改变引起菌群失调等因素使GBS异常增殖, 是GBS感染的高危因素[1]。孕期GBS定植可引发产妇发生胎膜早破、绒毛膜炎、子宫内膜炎、败血症、泌尿道感染、化脓性关节炎, 并可导致孕晚期流产、早产、死胎、胎儿发育不良、新生儿脑膜炎、肺炎和败血症等严重后果[1]。新生儿GBS感染多经母体垂直传播, 可造成严重并发症, 预后差, 死亡率高, 故GBS感染的预防和早期诊断十分重要。
由于多数孕妇为带菌状态, 并无临床表现, 因此预防GBS感染的主要措施是常规筛查所有孕晚期妇女阴道GBS定植状况, 对筛查结果阳性的孕妇在分娩时使用抗生素, 以阻断GBS垂直传播, 减少产后感染发生, 同时对新生儿进行预防性治疗。细菌培养和鉴定是明确GBS定植或感染的基本手段, 试子培养阳性是临床判定GBS感染的金标准[1-2], 也是目前我国广泛采用的筛查手段, 但单纯阴道取材及培养影响了GBS的检出率, 迫切需要一种检出率更高的筛查方法, 本研究针对孕晚期GBS筛查, 比较传统阴道拭子培养法和阴道直肠拭子Lim次代接种法的检出率和假阴性率。
1. 材料与方法
1.1 研究对象
选取2014年12月至2015年8月在北京协和医院产科门诊接受产前检查的妊娠35~37周孕妇, 平均年龄(32.4±3.8)岁, 孕周均经末次月经及孕早中期B超核对校正。取材及研究均经孕妇本人知情同意。
1.2 培养及鉴定
1.2.1 取材
所有研究对象同时接受以下两种筛查方法, 无需阴道窥器, 传统阴道拭子培养法将无菌棉试子放入阴道下1/3旋转1周取分泌物后放入无菌管送检, 阴道直肠拭子Lim次代接种法先将无菌棉试子放入阴道下1/3旋转, 取出后蘸取肛周分泌物, 放入无菌管送检。取材后将棉拭子放入无营养转运介质于室温或冷藏条件下运送标本, 于24 h内完成接种工作。
1.2.2 阴道拭子血平皿培养法
拭子取阴道下段分泌物后直接接种血平皿, 接种后置于5% CO2、35 ℃孵育箱, 孵育2 d观察菌落生长情况, 如有菌落生长则作鉴定。
1.2.3 阴道直肠拭子Lim次代接种法
同一棉拭子先后取阴道下段及肛周分泌物, 同时接种于血平皿及含10 μg/ml粘菌素的Lim肉汤行双重培养。接种后将血平皿置于5% CO2、35 ℃孵育箱, 肉汤培养基置于35 ℃空气孵育箱。18~24 h后观察血平皿菌落生长情况, 若血平皿中有菌落生长则立即鉴定和报告; 若无菌落生长, 则将过夜培养的Lim肉汤在血平皿中次代接种, 分区划线, 置于5% CO2、35 ℃孵育箱孵育48 h。若48 h后次代培养仍无菌落生长则报告“B族链球菌培养阴性”, 48 h内次代培养阳性则作鉴定及报告。
1.2.4 GBS鉴定
菌落富集后鉴定GBS阳性需同时满足以下标准: (1)革兰阳性球菌; (2)菌落较A族链球菌大, β溶血环窄, 亦可有不溶血GBS; (3)对杆菌肽、复方新诺明耐药; (4)触酶试验阴性; (5) CAMP试验阳性; (6)马尿酸盐试验阳性; (7)链球菌乳胶凝集试剂盒确证阳性或MOLDI-TOF-MS法快速鉴定阳性。
1.2.5 判定标准
上述两种检测方法中任何一种阳性即判定为结果阳性。进一步比较两种检测方法的阳性率、检出率和假阴性率。
1.3 统计学方法
记录两种筛查方法的阳性及假阴性检出数(阳性总数-该方法阳性数), 计算得出检出率(该方法阳性数/阳性总数)和假阴性率(该方法假阴性数/阳性总数), 采用配对卡方检验分析两种方法的阳性检出率和假阳性率, P＜0.05判定为差异有统计学意义。
2. 结果
共筛查1371名孕妇, 筛查结果阳性共110例, 阳性率为8.0%(110/1371), 其中阴道拭子培养法筛查结果阳性者46例, 阳性率3.4%(46/1371), 检出率41.8%(46/110), 假阴性率58.2%(64/110);阴道直肠试子Lim次代接种培养法筛查阳性者88例, 阳性率6.4%(88/1371), 检出率80.0%(88/110), 是阴道拭子培养法的1.9倍, 假阴性率20.0%(22/110) (表 1)。两种筛查结果均为阳性者24例。
表 1 两种孕晚期阴道B族链球菌检测方法比较[%(n/N)]筛查方法 阳性率 检出率 假阴性率 阴道试子培养法 3.4(46/1371) 41.8(46/110) 58.2(64/110) 阴道直肠试子Lim次代接种培养法 6.4(88/1371) 80.0(88/110) * 20.0(22/110) * 与阴道拭子培养法相比, *χ2=38.031, P＜0.01 两种方法的检出率、假阴性率差异有统计学意义(χ2=38.031, P＜0.01), 阴道直肠拭子Lim次代接种法对阴道GBS定植筛查的检出率显著高于阴道拭子培养法。
3. 讨论
晚孕期妇女同时接受阴道试子培养法和阴道直肠试子Lim次代接种法筛查阴道GBS定植情况, 结果显示阴道直肠试子法的检出率显著高于阴道试子法, 假阴性率更低。
美国疾病预防控制中心针对孕期GBS定植的预防指南明确指出, 阴道下段及直肠试子培养法比阴道或宫颈试子培养法的检查率更高[1]。Platt等[3]对651例孕妇进行GBS筛查发现, 阴道直肠拭子Lim次代接种培养法检出率高达97.8%, 是单纯阴道试子培养检出率的3倍, 选择性增菌培养较直接接种法的阳性率要高1倍, 与本文结论一致。实时PCR技术是GBS筛查的一种新方法, 其敏感度和特异度与标准细菌培养法的一致性较好[4-6], 且可在4 h内获取结果, 为产妇及早产或胎膜早破孕妇快速提供检测结果[4-6], 但由于PCR检测的是GBS核酸成分, 无法判断细菌活性及繁殖力, 因此不能作为临床筛查GBS的金标准。尽管GBS培养耗时且阳性率低、培养要求高, 但由于可以获得纯培养物进行药敏试验及分型, 故细菌培养仍是美国疾病预防控制中心推荐的GBS筛查方法。多点采样及特殊培养基次代接种可有效提高筛查阳性率, 降低假阴性率, 加强围产期GBS定植的检出和预防性治疗。
妊娠期妇女阴道GBS定植率因地域、人群、社会经济状况等因素不同而有所变化, 其检出率亦受多种因素影响, 如取材部位、孕周、检测方法等。由于GBS筛查方法、试剂、诊断标准尚不统一, 因此有关围产期GBS定植率的结果存在较大差异。土耳其1项对215名孕妇和285名非孕妇的研究显示, GBS定植率为13.6%(68/500), 其中孕妇为9.8%(21/215), 非孕妇为16.5%(47/285) [2]。来自英国的1项研究显示, 围产期妇女GBS阳性率为3.3%[3]。Tsolia等[4]对希腊1014名孕妇的筛查结果显示, GBS定植率为6.6%。一篇对来自13个国家、24 093名妇女、共计21项研究的综述[6]显示, GBS阴道定植率为6.5%~36.0%, 其中东欧地区为19.7~29.3%, 西欧地区为11.0~21.0%, 斯堪的那维亚半岛为24.3~36.0%, 南欧地区为3.8~21.2%。我国GBS定植率为3.5%~32.4%[5-14], 本研究显示1371名孕妇中110例筛查阳性, 定植率为8.0%。
目前常用的阴试子培养具有取材培养程序及制备简单、无需增菌、相对快速、价格低廉等优点, 但检出率低、假阴性率高。而阴道直肠试子多点采样并选择Lim培养基增菌培养, 虽然增加了采样位点和增菌环节, 但检出率提高1倍。为避免不良妊娠结局, 降低围产期感染, 提高筛查敏感度和检出率仍是当前GBS筛查的主要目标。
本研究显示, 两种筛查方法互为补充, 联合应用可进一步提高检出率。条件允许的情况下, 可同时采用两种方法筛查, 提高检出率, 防止漏诊。普通阴道试子血平皿接种未进行细菌扩增, 如结果呈现阳性, 可能与菌量多、增生活跃、致病性强有关, 应引起重视, 及时采取恰当的治疗方案, 定期复查。两种方法联合筛查的成本较前倍增, 需根据所在地区经济条件和实验室条件开展, 制定具体的筛查策略。
本研究为单中心数据, 样本量不够大。筛查结果阳性的孕妇均接受预防性治疗, 新生儿中未发生GBS血培养阳性败血症, 遗憾的是本研究组未对正常新生儿及孕产妇孕期结局进行随访, 尽管存在理论可能, 仍无法得出新的筛查策略是否有助于减少孕产妇及新生儿感染发生的确切结论。GBS定植与早产和胎膜早破的关系目前仍存争议[15], 未来需结合新生儿感染的大样本临床数据分析, 探究GBS阴道感染、检出、干预措施与新生儿感染及不良妊娠结局的相关性。不同GBS亚型的人群分布与毒力也各不相同, 在7种GBS血清型中, Ⅲ型因含脂磷壁酸和神经氨酸酶最多而毒力最强。西方国家中GBS Ⅲ型是主要致病菌, 而发展中国家Ⅰb、Ⅰc和Ⅱ型为主要致病菌[16]。需进一步探讨我国GBS亚型的分布及高致病亚型, 减少由围产期GBS定植及感染带来的母婴严重并发症及不良临床结局。
GBS定植和感染在围产期感染中占重要位置, 可导致多种不良妊娠结局。美国疾病预防与控制中心发布的GBS筛查和处理指南对减少围产期GBS感染的发生及危害起到很大指导作用。我国自20世纪90年代开始围产期GBS感染的研究工作, 但缺乏大样本、多中心研究, 缺乏GBS感染率及新生儿结局影响的数据, 缺乏GBS筛查及防治的统一方法。本研究初步比较传统阴道试子培养法及更有针对性的阴道直肠试子Lim次代接种法, 明确了后者对GBS筛查的优势, 希望后续可以进行更大样本的多中心研究, 制定适合我国国情的GBS筛查指南, 提高GBS筛查力度, 进一步减少新生儿感染。
作者贡献：朱世坤负责研究设计、数据采集及论文初稿撰写；张舒负责临床数据收集；罗亚平负责研究设计指导与论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 1例右足底恶性黑色素瘤患者(男性，55岁，T1N0M0)前哨淋巴结SPECT/CT显像图(箭头)
A.SPECT/CT融合投影图可见右侧腘窝、大腿及腹股沟区多处局灶性浓聚灶; B~E.SPECT/CT矢状面断层图像见右侧腘窝及大腿处浓聚灶定位于淋巴管，考虑为示踪剂在淋巴管内一过性滞留所致；F~G.SPECT/CT横断层图像见右侧腹股沟区浓聚灶定位于腹股沟一枚淋巴结，考虑为前哨淋巴结，后术中γ探测仪证实右侧腹股沟淋巴结为前哨淋巴结，淋巴结活检病理未见转移
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图 2 1例左手背高分化鳞状细胞癌患者(男性，37岁)前哨淋巴结SPECT/CT显像图(箭头)
A.SPECT/CT融合投影图可见左手背瘤周注射点，左侧滑车、腋窝多处局灶性浓聚灶; B~C.SPECT/CT横断层图像见左侧滑车浓聚灶; D~E.SPECT/CT横断层图像见左侧腋窝浓聚灶均定位于淋巴结，因此考虑左侧滑车淋巴结为前哨淋巴结，左侧腋窝淋巴结为次级淋巴结, 后术中γ探测仪引导下行左侧滑车前哨淋巴结活检，病理未见转移
表 1 37例皮肤肿瘤患者一般临床资料
指标 数值 年龄(x±s，岁) 58.7±14.2 性别[n(%)] 男 20(54.1) 女 17(45.9) 病程[M(P25, P75)，月] 48(12, 120) 皮肤肿瘤部位[n(%)] 肢端(手、足、甲下) 24(64.9) 四肢 7(18.9) 躯干 2(5.4) 头颈部 2(5.4) 外阴 2(5.4) 病理类型[n(%)] 黑色素瘤 32(86.5) 鳞状细胞癌 3(8.1) 基底细胞癌 2(5.4) Breslow深度[M(P25, P75)，mm]* 3.5(1.5，5.9) 肿瘤病理分期[n(%)] Ⅰ~Ⅱ期 31(83.8) Ⅲ期 6 (16.2) *8例患者缺乏相应资料 
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表 2 37例皮肤肿瘤患者前哨淋巴结显像结果
肿瘤部位 前哨淋巴结
部位例数
(n)前哨淋巴结活检结果 足部及下肢 腹股沟 21 4例转移，16例阴性，1例未行活检 腘窝 2 2例转移 手部及上肢 腋窝 6 5例阴性，1例未行活检 滑车 2 均为阴性 躯干 腋窝 2 1例阴性，1例未行活检 头颈部 腮腺/耳前 2 均为阴性 外阴 腹股沟 2 均为阴性
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表 3 16例经SPECT/CT明确定位的前哨淋巴结分布情况
平面/SPECT显像
显影部位SPECT/CT
定位的前哨
淋巴结例数
(n)术中定位的前哨淋巴结 腘窝、大腿、腹股沟 腹股沟 12 腹股沟11例，1例未行活检 腘窝、腹股沟 腘窝 2 腘窝 前臂、肘部、腋窝 腋窝 1 腋窝 肘部、腋窝 滑车 1 滑车
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