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Clinical Values of 99mTc-MIBI Pinhole Dual-phase and Parallel-hole SPECT/CT for Preoperative Localization in Patients with Primary Hyperparathyroidism
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摘要:目的 比较术前99mTc-甲氧基异丁基异腈(methoxyisobutylisonitrile, MIBI)针孔准直器双时相显像与平行孔准直器单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography, SPECT)/CT断层融合显像在原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)术前定位诊断中的临床价值。方法 回顾性收集2021年7月—2022年2月北京协和医院疑诊PHPT患者的术前99mTc-MIBI甲状旁腺显像资料。以术后组织病理为金标准，计算99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像与平行孔准直器SPECT/CT断层融合显像检出PHPT病灶的灵敏度、准确度、阳性预测值，并分析甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)对上述两种显像方法检出PHPT病灶的影响。结果 共入选135例行99mTc-MIBI甲状旁腺显像的疑诊PHPT患者。99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像共检出病灶149个(包括1个异位病灶)、平行孔准直器SPECT/CT断层融合显像共检出病灶148个(包括11个异位病灶; 1个真阳性病灶为2个病灶融合而成，该方法无法分辨)，二者检出PHPT病灶的灵敏度(79.9%比74.8%，P=0.326)、准确度(79.2%比75.7%，P=0.490)、阳性预测值(98.3%比100%，P=0.499)均无显著差异。在PTH≤150 ng/L、PTH＞150 ng/L亚组中，99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像检出PHPT病灶的灵敏度(79.1%比80.5%，P=0.838)、准确度(77.5%比80.8%，P=0.688)、阳性预测值(96.4%比100%，P=0.219)均无显著差异; SPECT/CT断层融合显像的灵敏度(71.6%比77.6%，P=0.445)、准确度(73.2%比77.9%，P=0.567)、阳性预测值(100%比100%，P＞0.999)亦均无显著差异。结论 99mTc-MIBI针孔准直器甲状旁腺双时相显像及平行孔准直器SPECT/CT断层融合显像对PHPT均具有较好的诊断能力且受PTH水平变化的影响不显著，由于99mTc-MIBI针孔准直器甲状旁腺双时相显像分辨率高，其仍是目前PHPT术前定位诊断的重要依据，而平行孔准直器SPECT/CT断层融合显像对于异位PHPT的诊断具有明显优势，在一些特殊情况下值得被推荐。
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关键词:
- 原发性甲状旁腺功能亢进症 /
- 针孔准直器 /
- 单光子发射计算机断层显像 /
- 99mTc-MIBI
Abstract:Objective To evaluate the clinical values of preoperative 99mTc-methoxyisobutylisonitrile (MIBI) pinhole collimator duplex imaging versus parallel-hole collimator single photon emission computed tomography (SPECT)/CT tomography fusion imaging in the preoperative localization of primary hyperparathyroidism (PHPT).Methods In this diagnostic test, the patients with suspected PHPT in Peking Union Medical College Hospital from July 2021 to February 2022 were retrospectively analyzed. With postoperative histopathology as the gold standard, the sensitivity, accuracy, and positive predictive value of 99mTc-MIBI pinhole collimator duplex imaging and parallel-hole collimator SPECT/CT tomographic fusion imaging for the detection of PHPT lesions were calculated, and the effect of parathyroid hormone (PTH) on the detection of PHPT lesions by these two diagnostic methods was analyzed.Results A total of 135 patients with suspected PHPT on 99mTc-MIBI parathyroid imaging were enrolled. A total of 149 lesions were detected on 99mTc-MIBI pinhole collimator diachronic imaging (including 1 ectopic lesion) and 148 lesions were detected on parallel-hole collimator SPECT/CT tomographic fusion imaging (including 11 ectopic lesions; 1 true positive lesion was a fusion of 2 lesions that could not be distinguished by this method). The sensitivity (79.9% vs. 74.8%, P=0.326), accuracy (79.2% vs. 75.7%, P=0.490) and positive predictive value (98.3% vs. 100%, P=0.499) of the two methods for detecting PHPT lesions were not significantly different. In the subgroups with PTH≤150 ng/L and PTH>150 ng/L, the sensitivity (79.1% vs. 80.5%, P=0.838), accuracy (77.5% vs. 80.8%, P=0.688), and positive predictive value (96.4% vs. 100%, P=0.219) of 99mTc-MIBI pinhole collimator diachronic imaging in detecting PHPT lesions were not significantly different; the sensitivity (71.6% vs. 77.6%, P=0.445), accuracy (73.2% vs. 77.9%, P=0.567), and positive predictive value (100% vs. 100%, P> 0.999) of SPECT/CT fusion imaging were also not significantly different.Conclusions Both 99mTc-MIBI pinhole collimator parathyroid duplex imaging and parallel-hole collimator SPECT/CT tomographic fusion imaging have good diagnostic ability for PHPT and are not significantly affected by changes in PTH levels. Due to the high resolution of 99mTc-MIBI pinhole collimator parathyroid duplex imaging, it is still an important basis for preoperative localization and diagnosis of PHPT, while parallel-hole collimator SPECT/CT tomographic fusion imaging has obvious advantages for the diagnosis of ectopic PHPT and is recommended in some special cases. -
脓毒症造成的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是炎症与凝血系统相互作用的复杂病理生理过程。炎症小体是细胞溶质中的多蛋白复合物，也是人体免疫系统的重要组成部分，其活化能够介导细胞焦亡，从而导致质膜破裂(plasma membrane rupture，PMR)，使单核巨噬细胞过度释放白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18，产生炎症层联反应[1]，同时，血栓形成会导致凝血因子耗尽后的多器官功能性衰竭。本文就炎症小体与细胞焦亡之间的相关性及对凝血功能的影响相关研究进行综述，以期为DIC的临床治疗提供新思路。
1. 炎症小体与细胞焦亡
炎症小体由传感器、衔接子和效应子组成，其中起激活作用的典型传感器包括核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3 (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3)、NLRP1、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白4(NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 4，NLRC4)、热蛋白(pyrin) 和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)。NLRP3是目前研究较多的一类炎症小体，在中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞、淋巴细胞中均有表达，其失调会导致过度炎症，并与自身炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病和肿瘤的发生密切相关[2-3]。研究表明，特异性表达NLRP3功能获得性突变体的高血糖模型小鼠出现肾损伤加重，主要表现为白蛋白尿增加、肾小球系膜扩张和肾小球基底膜厚度增加[4]，提示NLRP3的过度表达促进糖尿病肾病的发生发展。此外，NLRP3还会导致高血脂模型小鼠动脉粥样硬化，形成血栓[5]。
细胞焦亡是一种炎症性细胞死亡，主要发生在内皮细胞和巨噬细胞[6]。经典的细胞焦亡途径，其核心在于炎症小体的介导作用(图 1)，是指在病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs) 和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)的刺激下，炎症小体激活半胱天冬酶(caspase)-1，使成孔蛋白D(gasdermin D，GSDMD)水解释放N末端(N-terminal，NT)片段[7-9]，引起PMR并导致细胞焦亡，包括组织因子(tissue factor，TF)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)等在内的细胞内容物被释放至细胞外，IL-1β和IL-18进一步攻击细胞，而脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等原胞质内物质暴露于组织中，通过caspase-11或caspase-4/5直接激活GSDMD，进一步诱导细胞焦亡，形成炎症层联反应[10-11]。
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图 1 炎症小体介导细胞焦亡的相关机制NLRP3(nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3)：核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3；DsDNA(double-stranded DNA)：双链DNA；AIM2(absent in melanoma 2)：黑色素瘤缺乏因子2；PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)：病原体相关分子模式；DAMPs(damage-associated molecular patterns)：损伤相关分子模式；NEK7(NIMA-related kinase 7)：NIMA相关激酶7；NLRP1(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1): 核苷酸结合寡聚化结构域样受体1；ROS(reactive oxygen species): 活性氧；IL(interleukin)：白细胞介素；GSDMD(gasdermin D)：成孔蛋白D；TF(tissue factor)：组织因子；LDH(lactate dehydrogenase)：乳酸脱氢酶; LPS(lipopolysaccharide): 脂多糖；TLR(Toll like receptor): Toll样受体Figure 1. Mechanisms related to inflammasome mediated cell pyroptosis2. 炎症反应与凝血功能
Davie等[12-13]发现凝血层联反应并证实外源性凝血系统由纤维蛋白原(fibrinogen，FⅠ)、凝血酶原(prothrombin，FⅡ)、TF和Ca2+组成。Hoffman等[14]提出一种基于细胞的凝血模型，将凝血阶段分为依赖性TF/Ⅶa启动(启动阶段，即外源性途径)、通过TF途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)抑制TF/Ⅶa复合物、放大凝血酶生成(放大、扩增阶段，即内源性途径)。而凝血酶可通过激活血小板和内皮细胞表面的蛋白酶激活受体(protease activated receptors，PARS)，促进IL-6和IL-8的释放，并激活蛋白C，加剧炎症反应[15-16]。
抗凝血机制包括TFPI、肝素-抗凝血酶途径和蛋白C抗凝途径。其中，TFPI主要抑制外源性凝血途径，防止凝血级联反应的过度激活，从而避免血液在血管损伤部位以外的区域凝固[17]。肝素通过与抗凝血酶(antithrombin，AT)结合，促进AT对凝血酶和因子Ⅹa发挥抑制作用[18]。凝血酶与血管内皮细胞表面的血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)结合，会激活蛋白C抗凝途径，活化蛋白C(activated protein C，APC)能够与蛋白S结合，形成复合物，使因子Ⅴa和Ⅷa失活[19]。
Ryan等[20]研究发现，TF在细胞内表达后，其关键半胱氨酸残基发生修饰，使TF有效激活凝血途径。当PMR发生时，细胞中大量TF释放至血液中，在Ca2+的刺激下激活外源性凝血途径[21]。在炎症反应发生时，机体激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)，促进TF基因表达，从而激活外源性凝血途径，促进血栓形成[22]。而TF和纤维蛋白原的表达升高，使得内皮细胞蛋白C受体(endothelial protein C receptor，EPCR)和α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，α1-AT) 等抗凝蛋白表达降低，纤溶酶原激活剂抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)的活性受到抑制，导致凝血系统紊乱，增加血栓形成风险，并可能加剧疾病的严重程度[23]。当脓毒症发生时，TFPI的活性降低，IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和内毒素可通过抑制基因转录下调血栓调节蛋白和EPCR，从而抑制蛋白C的活化[24-26]。综上，炎症反应不仅刺激内皮细胞及巨噬细胞分泌大量TF，激活外源性凝血途径(图 2)，还会影响凝血系统，导致血液处于高凝状态；反之，凝血因子表达上调会促进炎症因子分泌，说明炎症反应与凝血功能高度相关且相互影响。
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图 2 组织因子介导的凝血反应TF: 同图 1；Fibrin: 纤维蛋白；Platelet: 血小板；Prothrombin: 凝血酶原；Thrombin: 凝血酶Figure 2. Coagulation reaction mediated by tissue factor3. 炎症小体通过细胞焦亡影响凝血功能
研究表明，细胞焦亡通路中caspase-1及caspase-11的激活会导致巨噬细胞释放富含TF的细胞外囊泡[27-28]。在LPS的刺激下，单核细胞和内皮细胞通过炎症小体组装以及嘌呤能受体P2X7、caspase-1活化增加TF的表达，导致凝血反应发生[29]。caspase-11通过GSDMD触发Ca2+内流和跨膜蛋白16F的激活，增加TF的促凝血活性[30]。跨膜蛋白173可在炎症发生后通过细胞焦亡介导GSDMD裂解，并导致DIC的发生[31]。Wu等[32]利用革兰阴性菌的Ⅲ型分泌系统(type Ⅲ secretion system，T3SS)及LPS激活炎症小体，促使TF释放并以微泡形式进入血液循环，引发全身性凝血反应，导致实验动物死亡，该团队进一步敲除GSDMD后发现，缺乏GSDMD的细胞能够抵御细胞焦亡的发生，还能减少IL-1β和IL-18的分泌，证实炎症小体激活后释放TF依赖于细胞焦亡途径。
内皮细胞发生细胞焦亡可激活中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)[33-34]，NETs对宿主细胞具有极强的细胞毒性，可损伤和杀死内皮细胞，并导致凝血激活。NETs通过诱导内皮细胞释放黏附分子和TF以激活内皮细胞，随后招募炎症细胞并促进炎症和凝血反应的发生，而NETs中的中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶通过蛋白水解裂解和抗凝血剂氧化上调促凝血反应[35]。此外，由于促血栓成分(如TF、血管性血友病因子、纤维连接蛋白、纤维蛋白原)的释放或表达以及膜抗凝成分的受损，受损或活化的内皮细胞呈现高凝状态[36]。补体系统在调节免疫反应中发挥重要作用，在细胞焦亡过程中，这些补体成分不仅触发凝血反应，且通过激活内皮细胞和血小板，进一步促进血液凝固。此外，细胞焦亡还通过上调PAI-1的表达，导致纤溶系统受损，使得血液凝固和血栓形成风险增加[37]。综上，炎症小体可通过激活细胞焦亡途径，释放TF囊泡并导致凝血功能紊乱，还可通过NETs及补体系统使血液处于高凝状态。
随着细胞焦亡机制相关研究的不断发展，NLRP3、GSDMD、caspase-1或可作为抗凝新靶点。研究表明，NLRP3抑制剂(MCC950)可有效阻断NLRP3炎症小体的激活[38]。双硫仑通过阻断GSDMD膜孔的形成可抑制细胞焦亡和细胞因子释放[39]。caspase-1抑制剂(VX-765)的衍生物(VRT-043198)可有效抑制IL-1β和IL-18的释放[40]。研究表明，败血梭菌是气性坏疽的主要病原体，其产生的α毒素会激活NLRP3，而MCC950可以阻断小鼠败血梭菌诱导的致死性[41]。在脓毒性休克患者中，VX-765可通过抑制B细胞亚群的选择性耗竭改善预后[42]。动物实验表明，在静脉血栓小鼠模型中，caspase-1的缺乏可防止流量限制诱导的血栓形成[43]。
4. 小结与展望
目前，脓毒症造成的凝血障碍及晚期不可逆性DIC是急危重症救治的一大难题。脓毒症的发生会促进NLRP3炎症小体生成以及caspase-1、caspase-11、GSDMD等蛋白表达，并导致细胞焦亡，促进IL-1β和IL-18的分泌，进一步加剧炎症反应，同时LPS、TF等激活外源性凝血途径，并通过NETs等途径抑制抗凝血机制，进一步耗竭凝血因子，增强凝血层联反应。细胞焦亡作为中心环节，可连接炎症小体的生成与外源性凝血途径，三者相互作用，共同使机体凝血达到不可逆状态，对脓毒症的治疗及预后造成了极大不确定性。因此通过抑制细胞焦亡机制干扰炎症反应的发展，同时减少TF的分泌，对于防止外源性凝血途径的激活具有重要意义。未来仍需针对细胞焦亡机制进行深入研究，为早期干预脓毒症，防止DIC的发生提供理论依据。
作者贡献：刘轶敏负责阅片及论文撰写；陈黎波负责论文审核；刘宇、王正华、胡楠、李从心、朱世坤、张正负责图像采集；景红丽、霍力负责阅片。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 1例52岁女性患者基线PTH为252.0 ng/L，血清钙、磷均正常，术前99mTc-MIBI双时相显像示甲状腺左叶上极外侧可见类圆形放射性摄取灶，判定为阳性病灶(A、B，绿色箭头)，SPECT/CT断层融合显像示甲状腺左叶上部前外侧(颈静脉内侧)软组织密度小结节，未见示踪剂摄取，判定为阴性病灶(C，红色箭头)，术后组织病理示甲状旁腺增生
MIBI：甲氧基异丁基异腈；SPECT：单光子发射计算机断层显像；PTH：同表 1
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图 3 1例65岁女性患者基线PTH、血钙、血磷分别为81.3 ng/L、2.73 mmol/L、1.08 mmol/L，术前99mTc-MIBI双时相显像示甲状腺右叶中部与左叶下极均可见示踪剂摄取增高结节(A、B，绿色箭头)，均判定为阳性病灶，SPECT/CT断层融合显像示甲状腺右叶中部不均匀密度结节，CT示其位于甲状腺，前部示踪剂摄取增高，后部未见示踪剂摄取，考虑为甲状腺来源(C，红色箭头)，判定为阴性病灶(术后组织病理得到了证实)，甲状腺左叶下极后方(紧邻食管左侧壁)软组织密度结节，示踪剂摄取增高，判定为异位阳性病灶(C，绿色箭头)，术后组织病理示甲状旁腺腺瘤
表 1 135例疑诊PHPT患者术前基线临床资料(x±s)
指标 数值(正常值范围) PTH(ng/L) 231.6±330.0(15.0~65.0) 血钙(mmol/L) 2.71±0.24(2.13~2.7) 血磷(mmol/L) 1.38±0.11(0.81~1.45) 碱性磷酸酶(U/L) 120±118(45~125) 尿素氮(mmol/L) 4.61±1.43(2.78~7.14) 血肌酐(μmol/L) 64±16(59~104) 总25羟维生素D(μg/L) 18±8(≥20) PHPT：原发性甲状旁腺功能亢进症；PTH：甲状旁腺激素 
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