原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)是由于甲状旁腺组织原发病变引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌过多，进而导致一系列临床症候群的内分泌系统疾病，临床表现包括高钙血症、肾钙重吸收、尿磷排泄增加、肾结石、肾钙质沉着症和以骨皮质为主的骨吸收增加等。PHPT组织病理以单个甲状旁腺腺瘤最为常见(78%~92%)，少数为甲状旁腺增生(8%~18%)或甲状旁腺癌(3.0%~7.1%)^[1]。手术切除功能亢进的甲状旁腺组织是PHPT的首选治疗方法，但术式的选择对手术时间、手术创伤度及术后并发症影响显著^[2]，故术前对病变的甲状旁腺组织进行准确定位具有重要意义。

目前临床诊断PHPT的常用影像学方法包括颈部甲状旁腺超声和甲状旁腺显像，但超声检查受操作者主观因素的影响较大。甲状旁腺显像检查中，放射性核素^99mTc-甲氧基异丁基异腈(methoxyisobutylisoni-trile, MIBI)双时相平面显像技术已非常成熟，显像时多配以平行孔准直器(parallel-hole collimator)，其中以低能高分辨型(low energy high resolution, LEHR)准直器最常见，但平行孔准直器分辨率相对较差，无法精确提供病灶的解剖位置信息，故临床常与单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography, SPECT)/CT断层融合显像相结合，后者对病灶的定位较准确，可提高诊断PHPT的灵敏度，但此种组合形式的显像延长了检查时间、增加了医疗费用，且由于SPECT/CT中的定位CT具有辐射，部分患者依从性差，故术前行SPECT/CT的必要性尚存争议。^99mTc-MIBI针孔型准直器(pinhole colli-mator)双时相显像(下文简称“^99mTc-MIBI双时相显像”)适用于甲状腺、甲状旁腺等小器官检查，且相较于平行孔准直器，其分辨率较高，但患者较少时性价比不高，目前临床尚未广泛应用。本研究通过比较^99mTc-MIBI双时相显像与平行孔准直器SPECT/CT断层融合显像在PHPT病灶术前定位诊断中的临床价值，探究SPECT/CT断层融合显像是否存在明显优势，以期为临床进一步优化甲状旁腺显像检查提供参考。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

本研究为回顾性分析，研究对象为2021年7月— 2022年2月北京协和医院疑诊PHPT的患者。纳入标准：(1)PTH呈不同程度的增高，颈部甲状旁腺超声提示存在或可疑存在甲状旁腺来源的占位，疑诊为PHPT；(2)均行手术治疗(单侧或双侧颈部探查术)，且具有4个月内术后组织病理结果及术后第一天PTH检测结果；(3)术前行^99mTc-MIBI甲状旁腺显像(包括^99mTc-MIBI双时相显像及SPECT/CT断层融合显像)。排除标准：继发性甲状旁腺功能亢进症或合并甲状腺功能亢进症等甲状腺疾病。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：ZS-2660)，并豁免患者知情同意。

1.2   研究方法

1.2.1   ^99mTc-MIBI甲状旁腺显像

所有患者均静脉注射^99mTc-MIBI，剂量为370~555 MBq，放化纯度＞95%。(1)^99mTc-MIBI双时相显像: 仪器为德国Siemens公司生产的E.CAM型双探头SPECT仪，配置针孔准直器，能峰为140 Kev，矩阵为128×128。分别采集15 min(早期相)和2 h时(延迟相)图像，每帧采集计数为150 K，均包含正常颈前位及胸部抬高位图像。(2)SPECT/CT断层融合显像：于双时相显像法的早期相和延迟相之间进行SPECT/CT断层融合图像。仪器为荷兰Philips公司生产的Precedence型SPECT/CT仪，配置LEHR准直器，能峰为140 Kev。图像采集参数：管电流为30 mA，管电压为120 kV，层厚为3 mm，矩阵为256×256，放大倍数为1.0，旋转180°，采集32帧(40 s/帧)。

1.2.2   图像分析

由2名具有10年以上相关工作经验的核医学医师独立阅片，意见不一致时协商解决。PHPT阳性病灶判定标准^[3-4]：(1)^99mTc-MIBI双时相显像阳性标准：位于甲状腺轮廓内的病灶，早期相示踪剂摄取程度高于正常甲状腺组织，延迟相消退不明显，对示踪剂摄取程度仍高于正常甲状腺组织；位于甲状腺轮廓外的病灶，早期相有示踪剂摄取，摄取程度可不高于正常甲状腺组织，延迟相对示踪剂摄取程度消退不明显。(2)SPECT/CT断层融合显像阳性标准：颈部可见示踪剂摄取增高病灶，同机CT可见软组织密度结节或肿物。

1.3   样本量估算

根据既往研究结果，^99mTc-MIBI双时相显像检出PHPT病灶的灵敏度、准确度、阳性预测值范围为69.8%~93.6%、75.6%~97.8%、94.0%~96.9%；SPECT/CT断层融合显像检出PHPT病灶的灵敏度、准确度、阳性预测值范围分别为87.1%~95.7%、74.0%~92.7%、94.0%~97.4%^{[3, 5-7]}。双侧检验，在检验水准α=0.05，检验效能(1-β)为90%的标准下，经计算所需样本至少为60例。

1.4   统计学处理

采用GraphPad Prism 9软件进行统计学分析。年龄、体质量指数、PTH等正态分布计量资料以均数±标准差表示；性别、病灶数目等计数资料以频数(百分数)表示。以组织病理为金标准，计算^99mTc-MIBI双时相显像、SPECT/CT断层融合显像检出PHPT病灶的灵敏度、准确度、阳性预测值，并采用Fisher精确概率法进行组间比较。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   一般临床资料

共入选135例符合纳入与排除标准的疑诊PHPT患者。其中男性32例，女性103例；平均年龄(52±13)岁；体质量指数为(24.6±4.2)kg/m²；术后第一天PTH为(25.7±20.7)ng/L。135例患者基线临床资料见表 1。

表  1  135例疑诊PHPT患者术前基线临床资料(x±s)

指标	数值(正常值范围)
PTH(ng/L)	231.6±330.0(15.0~65.0)
血钙(mmol/L)	2.71±0.24(2.13~2.7)
血磷(mmol/L)	1.38±0.11(0.81~1.45)
碱性磷酸酶(U/L)	120±118(45~125)
尿素氮(mmol/L)	4.61±1.43(2.78~7.14)
血肌酐(μmol/L)	64±16(59~104)
总25羟维生素D(μg/L)	18±8(≥20)
PHPT：原发性甲状旁腺功能亢进症；PTH：甲状旁腺激素

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组织病理检出病灶149个，其中甲状旁腺功能亢进病灶(阳性病灶)144个，包括甲状旁腺腺瘤117个(81.2%，117/144)、甲状旁腺增生24个(16.7%，24/144)、甲状旁腺癌3个(2.1%，3/144)，阳性病灶中含异位病灶11个(胸骨上窝1个，部分位于甲状腺内3个，甲状腺前方1个，甲状腺左叶上方1个，紧邻椎体前方2个，食管旁3个)；检出阴性病灶5个，包括结节性甲状腺肿2个、甲状腺乳头状癌2个、甲状腺滤泡性腺瘤1个。

2.2   ^99mTc-MIBI双时相显像与SPECT/CT断层融合显像检出PHPT病灶的临床价值比较

^99mTc-MIBI双时相显像共检出病灶149个(含异位真阳性病灶1个)，其中真阳性115个、真阴性3个、假阳性2个、假阴性29个，灵敏度为79.9%、准确度为79.2%、阳性预测值为98.3%；SPECT/CT断层融合显像共检出病灶148个(含11个异位真阳性病灶；1个真阳性病灶为2个病灶融合而成，该方法无法分辨)，其中真阳性107个、真阴性5个、假阳性0个、假阴性36个，灵敏度为74.8%、准确度为75.7%、阳性预测值为100%。两种方法的灵敏度(P=0.326)、准确度(P=0.490)、阳性预测值(P=0.499)均无显著差异。两种显像的经典图片见图 1~3。

图  1  1例52岁女性患者基线PTH为252.0 ng/L，血清钙、磷均正常，术前^99mTc-MIBI双时相显像示甲状腺左叶上极外侧可见类圆形放射性摄取灶，判定为阳性病灶(A、B，绿色箭头)，SPECT/CT断层融合显像示甲状腺左叶上部前外侧(颈静脉内侧)软组织密度小结节，未见示踪剂摄取，判定为阴性病灶(C，红色箭头)，术后组织病理示甲状旁腺增生

MIBI：甲氧基异丁基异腈；SPECT：单光子发射计算机断层显像；PTH：同表 1

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图  2  1例63岁男性患者基线PTH、血钙、血磷分别为174.0 ng/L、3.02 mmol/L、0.74 mmol/L，术前^99mTc-MIBI双时相显像未见示踪剂摄取增高灶(A、B)，判定为阴性病灶，SPECT/CT断层融合显像示甲状腺右叶中部后方(紧邻食管右侧壁)软组织密度灶，示踪剂摄取增高，判定为阳性病灶(C，红色箭头)，术后组织病理示甲状旁腺腺瘤

MIBI、SPECT：同图 1；PTH：同表 1

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图  3  1例65岁女性患者基线PTH、血钙、血磷分别为81.3 ng/L、2.73 mmol/L、1.08 mmol/L，术前^99mTc-MIBI双时相显像示甲状腺右叶中部与左叶下极均可见示踪剂摄取增高结节(A、B，绿色箭头)，均判定为阳性病灶，SPECT/CT断层融合显像示甲状腺右叶中部不均匀密度结节，CT示其位于甲状腺，前部示踪剂摄取增高，后部未见示踪剂摄取，考虑为甲状腺来源(C，红色箭头)，判定为阴性病灶(术后组织病理得到了证实)，甲状腺左叶下极后方(紧邻食管左侧壁)软组织密度结节，示踪剂摄取增高，判定为异位阳性病灶(C，绿色箭头)，术后组织病理示甲状旁腺腺瘤

MIBI、SPECT：同图 1；PTH：同表 1

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^99mTc-MIBI双时相显像检出的2个假阳性病灶在SPECT/CT断层融合显像中均定位于甲状腺组织，判定为阴性病灶。

2.3   PTH对^99mTc-MIBI双时相显像及SPECT/CT断层融合显像诊断结果的影响

多种因素可影响病灶组织对^99mTc-MIBI的摄取，如甲状旁腺结节大小、重量及功能状态等^{[5, 8-9]}，而PTH是诊断甲状旁腺功能亢进的重要实验室指标之一，可影响^99mTc-MIBI甲状旁腺显像诊断结果。既往研究认为，PTH水平低于112.0~150.0 ng/L时可导致甲状旁腺显像更易出现假阴性结果^{[3, 10-11]}，故本研究以PTH=150 ng/L为分界值，将135例疑诊PHPT患者分为PTH≤150 ng/L亚组67例、PTH＞150 ng/L亚组68例，以进一步分析PTH对两种方法诊断能力的影响。

PTH≤150 ng/L亚组中，^99mTc-MIBI双时相显像检出病灶71个(其中真阳性53个，真阴性2个，假阳性2个，假阴性14个)，灵敏度为79.1%，准确度为77.5%，阳性预测值为96.4%；PTH＞150 ng/L亚组中，^99mTc-MIBI双时相显像检出病灶78个(其中真阳性62个，真阴性1个，假阳性0个，假阴性15个)，灵敏度为80.5%，准确度为80.8%，阳性预测值为100%。两组的灵敏度(P=0.838)、准确度(P=0.688)、阳性预测值(P=0.219)无显著差异。

PTH≤150 ng/L亚组中，SPECT/CT断层融合显像检出病灶71个(其中真阳性48个，真阴性4个，假阳性0个，假阴性19个)，灵敏度为71.6%，准确度为73.2%，阳性预测值为100%；PTH＞150 ng/L亚组中，SPECT/CT断层融合显像检出病灶77个(其中真阳性59个，真阴性1个，假阳性0个，假阴性17个)，灵敏度为77.6%，准确度为77.9%，阳性预测值为100%。两组的灵敏度(P=0.445)、准确度(P=0.567)、阳性预测值(P＞0.999)亦无显著差异。

3.   讨论

本研究基于135例疑诊PHPT患者(149个病灶)的^99mTc-MIBI甲状旁腺显像资料，对比分析了^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像与SPECT/CT断层融合显像检出PHPT病灶的临床价值，结果显示，^99mTc-MIBI双时相显像共检出病灶149个，与金标准对照后发现，其灵敏度为79.9%、准确度为79.2%、阳性预测值为98.3%，SPECT/CT断层融合显像共检出病灶148个(其中1个真阳性病灶为2个病灶融合而成，该方法无法分辨)，其灵敏度为74.8%、准确度为75.7%、阳性预测值为100%。两种方法的灵敏度、准确度、阳性预测值均无显著差异(P均＞0.05)。^99mTc-MIBI双时相显像检出异位真阳性病灶1个，SPECT/CT断层融合显像检出异位真阳性病灶11个，提示与^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像相比，未发现SPECT/CT断层融合显像在PHPT病灶检出方面具有明显优势，但其在异位病灶的识别中具有良好的应用价值，且对^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像检出的假阳性病灶具有一定鉴别能力。

PHPT的病理类型多见于甲状旁腺腺瘤，其次为甲状旁腺增生，而甲状旁腺癌较少见。本研究135例疑诊PHPT患者术中共发现病灶149个，经组织病理证实甲状旁腺功能亢进组织144个，其中甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生、甲状旁腺癌分别占比81.2%、16.7%、2.1%，与文献报道基本相符^[1]。

甲状旁腺超声和^99mTc-MIBI甲状旁腺显像是诊断PHPT最常用的影像学检查，但超声为形态学检查，对病灶的检出受腺体大小及邻近组织密度的影响，且存在较强的主观性，尤其对纵隔、胸骨后或锁骨后等异位病灶的识别存在较大难度。^99mTc-MIBI甲状腺显像是确诊PHPT及病灶定位最主要的术前检查方式，其中双时相显像操作方便，临床应用最为广泛，其为功能性显像，基于功能亢进的甲状旁腺组织与正常甲状腺组织对MIBI摄取程度及洗脱速率存在差异，进而可识别出病灶组织，但既往研究中多配置平行孔准直器，分辨率较差，且结节性甲状腺肿、甲状腺癌、甲状腺腺瘤等摄取^99mTc-MIBI增多时可出现假阳性。SPECT/CT断层融合显像亦配置平行孔准直器，虽然分辨率较差，但可提供甲状旁腺功能亢进组织的功能及解剖部位融合信息，有助于PHPT病灶与甲状腺病灶的鉴别^[4]。既往研究显示，SPECT/CT断层融合显像定位诊断PHPT的灵敏度高于^99mTc-MIBI平行孔准直器双时相显像^{[6, 12-13]}，故临床实践中常在^99mTc-MIBI平行孔准直器双时相显像的基础上行SPECT/CT断层融合显像检查，以提高病灶检出能力，但若所有患者均统一进行此两项检查，一方面将造成医疗资源的过度消耗，另一方面SPECT/CT断层融合显像检查时间较长，图像采集时需患者保持固定不变姿势，并承受额外剂量的辐射，患者依从性差，故术前是否有必要行SPECT/CT断层融合显像尚未达成一致意见^[14]。

^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像相较于平行孔准直器，其分辨率显著提高，可提高轻度摄取^99mTc-MIBI PHPT病灶的检出率，故定位PHPT病灶的灵敏度得到了显著提高，其性能优于平行孔准直器已得到公认^{[7, 15]}。本研究旨在探究相较于^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像，SPECT/CT断层融合显像在PHPT病灶定位诊断中是否具有额外优势，以识别可从该检查中获益的人群，为优化^99mTc-MIBI显像流程提供借鉴。由于手术是治疗PHPT的主要方式，而甲状腺旁腺显像检查可为是否行手术治疗提供重要依据，一般该检查为阳性结果时支持行手术治疗，故临床对于检出PHPT病灶的灵敏度、准确度及阳性预测值较为关注。本研究结果显示，两种方法的灵敏度、准确度、阳性预测值均无显著差异，提示未发现SPECT/CT断层融合显像在PHPT病灶检出方面具有优于^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像的特殊优势，主要原因是^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像相较于平行孔准直器，其分辨率显著提高，定性及定位PHPT病灶的灵敏度得到了改善。如图 1所示，该患者术前^99mTc-MIBI双时相显像的早期相和延迟相均可见甲状腺左叶上极外侧类圆形放射性轻度摄取灶，判定为阳性病灶(术后组织病理得到了证实)，由于病灶位置紧邻甲状腺且对示踪剂的摄取度低于甲状腺，致使SPECT/CT断层融合显像未观察到示踪剂摄取，而误判为阴性病灶。

近年来，随着对健康关注度的提高，临床检出PTH轻度升高患者的比例增多。PTH可影响^99mTc-MIBI摄取度，进而影响甲状旁腺显像检出结果^{[5, 8-9]}。既往文献显示，PTH水平较低时，甲状旁腺显像更可能出现假阴性结果^{[3, 10-11]}。本研究以150 ng/L为分界值，比较PTH≤150 ng/L亚组和PTH＞150 ng/L亚组之间甲状旁腺显像检出病灶的差异。结果发现，两种显像检出PHPT病灶的各种评价指标均随PTH升高而具有一定提升，但差异均无统计学意义，提示^99mTc-MIBI双时相显像及SPECT/CT断层显像对PHPT病灶的检出结果受PTH的影响不明显，未发现SPECT/CT断层融合显像具有明显优势。分析原因：(1)针孔准直器双时相显像的分辨率较高，对PTH轻度升高患者已具有较高的灵敏度；(2)SPECT/CT配置的定位CT分辨率不高，由于甲状旁腺体积较小，而颈部结构复杂，一定程度上限制了SPECT/CT诊断效能的提高。

由于SPECT/CT断层融合显像可提供病变位置及其与周围脏器的毗邻关系，故本研究中该检查检出11个异位阳性病灶，而^99mTc-MIBI双时相显像仅检出1个异位病灶，提示SPECT/CT断层融合显像在异位病灶检出方面具有极大优势^[6]。此外，对于^99mTc-MIBI双时相显像检出的2个假阳性病灶，SPECT/CT断层融合显像时CT均将其定位于甲状腺组织而判断为阴性病灶。此2个假阳性病灶中，1个病灶经超声诊断为甲状腺后部或后方见中低回声，不能分辨甲状腺或甲状旁腺来源(术后组织病理证实为结节性甲状腺肿)，另1个病灶经超声诊断为甲状腺多发结节(术后组织病理证实为甲状腺滤泡性腺瘤)，一方面提示SPECT/CT断层融合显像在一些特殊情况下仍具有较好的应用价值，另一方面提示超声或可作为^99mTc-MIBI双时相显像的有力补充。笔者认为，对于临床疑诊为PHPT的患者，当其甲状旁腺超声检查与^99mTc-MIBI针孔准直器双时相显像诊断结果相一致时，SPECT/CT断层融合显像并非必要选择；当二者诊断结果不一致、临床高度疑诊PHPT或异位PHPT时，则有必要进一步行SPECT/CT断层融合显像，以明确病变性质及其定位。此种检查策略一方面可减少医疗资源的消耗，提高患者的依从性，另一方面亦可优化甲状旁腺显像流程，提高诊断效率。

本研究局限性：(1)阴性病灶较少，导致病灶检出率相关指标计算结果不稳定；(2)单中心研究结果可能存在偏倚，确切结论仍需多中心前瞻性研究进一步验证。

综上所述，^99mTc-MIBI针孔准直器甲状旁腺双时相显像及SPECT/CT平行孔准直器断层融合显像对PHPT均具有较好的诊断效能。由于^99mTc-MIBI针孔准直器甲状旁腺双时相显像分辨率高，目前仍是PHPT术前定位诊断的重要依据，而SPECT/CT断层融合显像对于定位诊断具有优势，尤其在异位PHPT的诊断方面优势更明显，在一些特殊情况下值得被推荐。目前，^99mTc-MIBI甲状旁腺显像病灶检出率受核医学仪器分辨率的限制，其性能难以获得显著提升。随着新型示踪剂的开发以及核医学仪器的更新迭代，未来甲状旁腺显像在PHPT术前定位诊断中必将发挥更加重要的作用。