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Cognition of Palliative Care and Experience of Palliative Sedation in Chinese Anesthesiologists: A National Cross-sectional Survey
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摘要:目的 初步调查我国麻醉医师对缓和医疗及终末期患者缓和镇静的了解及相关临床能力。方法 2021年10—12月，采用便利抽样法，通过中华医学会麻醉学分会在全国麻醉医师中开展横断面问卷调查。问卷内容主要包括社会人口学信息、工作经验、是否熟悉缓和医疗、面对终末期患者的感受、是否给重症/终末期痛苦患者实施过缓和镇静及镇静药物选择。结果 来自全国29个省级行政单位的2536名麻醉医师完成了有效问卷，其中仅572名(22.6%，572/2536)医师表示熟悉缓和医疗。男性、有重症/终末期患者接触经历、参与疼痛临床诊疗、医院设立安宁缓和医疗组或相应部门/组织的麻醉医师更熟悉缓和医疗(P均<0.05)。超过40%的麻醉医师面对终末期患者时会感到无力、无助且对临床决策存在困惑，了解缓和医疗的麻醉医师面对重症/终末期患者时信心更足(9.8% 比4.4%，P=0.001)。在734名有缓和镇静实施经验的麻醉医师中，151人(20.6%，151/734)曾仅使用阿片类药物作为镇静手段。结论 我国麻醉医师对缓和医疗及缓和镇静药物选择的认识尚不足。加强缓和医疗团队建设、开展缓和医疗及缓和镇静的教育培训或将有助于提高麻醉医师面对重症/终末期患者时的信心，改善终末期患者的诊疗质量。Abstract:Objective This study aimed to investigate Chinese anesthesiologists' comprehension of palliative care and their experiences with palliative sedation for patients in the end-stage of life.Methods From October to December 2021, a national cross-sectional survey was conducted among anesthesiologists in China distributed by the Chinese Society of Anesthesiology, Chinese Medical Association with convenient sampling. The survey questionnaire encompassed general information, professional experience, familiarity with palliative care, emotional responses to end-stage cases, experience with sedation for critically ill or end-stage patients, and preferences for sedation medication.Results A total of 2536 anesthesiologists from 29 provinces in China completed valid questionnaires. Among them, 572 anesthesiologists(22.6%, 572/2536) reported familiarity with palliative medicine. Male anesthesiologists, as well as those with prior experience in caring for critically ill or end-stage patients, involved in pain management and practicing in hospitals with established institutional palliative care teams, demonstrated greater familiarity with palliative care concepts(all P<0.05). Over 40% of respondents felt powerless, helpless, and indecisive when confronted with end-stage patients. Anesthesiologists knowledgeable about palliative care exhibited greater confidence in managing critically ill or end-stage patients(9.8% vs. 4.4%, P=0.001). Among the anesthesiologists surveyed, 734 had administered sedation to end-stage patients, with 151 of them(20.6%, 151/734) inappropriately relying solely on opioids for sedation.Conclusions The understanding of palliative care and palliative sedation medication choice among anesthesiologists in China is still very limited. The establishment of palliative care teams, provision of education and training in palliative care, and enhancement of familiarity with palliative principles may bolster anesthesiologists' confidence when encountering critically ill or end-stage patients and subsequently enhance the quality of care for patients in the terminal stages of life.
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Keywords:
- palliative care /
- palliative sedation /
- opioid /
- anesthesiologist
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癫痫是一种病程长、以临床反复发作为特点的神经系统疾病，主要特征为神经元异常放电导致短暂的脑功能障碍。我国癫痫总体患病率为4‰~7‰[1]，估计约有600万活动性癫痫患者。苏格兰一项研究表明，多数癫痫患者经规范化药物治疗后病情可得到良好控制或缓解，但仍有30%~40%患者反复出现癫痫发作，称为难治性癫痫[2]。2010年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)[3]将难治性癫痫定义为：根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的抗癫痫发作药物(anti-seizure medications，ASMs)单药或联合使用后，患者无发作持续时间未达到治疗前最长发作间隔的3倍或者1年。基于难治性癫痫分类，规范、合理的抗癫痫治疗至关重要，而ASMs联合应用是难治性癫痫的主要治疗方案[4]。
氯巴占(clobazam)于1966年首次合成，1970年和1974年作为抗焦虑药物分别在澳大利亚和法国获得审批。此后，氯巴占作为一种新型苯二氮类(benzodiazepine，BZD)药物广泛应用于抗癫痫治疗。1987年法国相关部门批准氯巴占用于采用一种或多种ASMs标准治疗后，癫痫发作仍未完全控制患者的添加治疗[5]；2000年日本批准氯巴占用于治疗以复杂部分性发作为特征的难治性癫痫的辅助治疗[6]；2005年加拿大批准该药作为癫痫全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作及局灶起源知觉障碍发作的添加用药[7]。截至2007年，氯巴占已获得全球100多个国家的认可[5]。2007年氯巴占在美国获得孤儿药资格认定，用于成人及年龄≥2岁儿童Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)癫痫发作的辅助治疗，并于2011年10月获得美国食品药品监督管理局(Food and drug administration，FDA)批准上市[8]。目前研究显示，LGS[9-11]、Dravet综合征(Dravet syndrome，DS)[12-13]和肌阵挛-失张力癫痫(epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS)[14-16]等儿童期起病的难治性癫痫患者可从氯巴占治疗中获益。由于氯巴占尚未在我国上市，为解决临床用药需求，根据我国《氯巴占临时进口工作方案》[17]相关规定，北京协和医院牵头氯巴占临时进口工作。通过临时进口途径，批准氯巴占在我国50家定点医疗机构使用。鉴于国内应用氯巴占治疗癫痫的临床经验有限，北京协和医院罕见病多学科协作组联合中国罕见病联盟，依据循证医学证据，组织癫痫领域临床、药学及方法学专家首次制订《氯巴占治疗难治性癫痫专家共识(2022)》，旨在提高氯巴占临床应用的有效性和安全性。
1. 共识制订方法
本共识由北京协和医院罕见病多学科协作组联合中国罕见病联盟发起，共识专家组由协作组成员及其推荐的相关领域专家共同组成。2021年12月启动共识制订工作，2022年7月定稿。专家组拟订关键问题和共识提纲后，以“氯巴占”“Lennox-Gastaut综合征”“Dravet综合征”“肌阵挛-失张力癫痫”“难治性癫痫”“癫痫”“clobazam”“Lennox-Gastaut syndrome”“Dravet syndrome”“epilepsy with myoclonic-atonic seizures”“refractory epilepsy”“drug-resistant epilepsy”“epilepsy”为关键词，检索PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网、万方数据、维普网数据库中相关中、英文文献。检索时间为建库至2022年4月30日。经专家2次公开讨论、修改和投票，最终确定6个临床问题、8条推荐意见(表 1)。本共识证据等级和推荐强度参考2009年牛津循证医学中心制定的证据等级和推荐意见强度分级标准(表 2)[18]。专家投票等级：Ⅰ.完全赞成；Ⅱ.赞成，但稍有保留；Ⅲ.部分赞成，但有一定保留；Ⅳ.不赞成，有较大保留；Ⅴ.完全不赞成。根据投票结果，专家对推荐意见的一致性程度用共识度表示，共识度为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所得票数之和占所有回收有效票数的百分比。
表 1 氯巴占治疗难治性癫痫拟解决的临床问题及推荐意见序号 临床问题 推荐意见 1 氯巴占在难治性癫痫中的临床应用 推荐意见1：年龄≥2岁LGS患者应用丙戊酸、拉莫三嗪治疗无效时，可添加氯巴占作为辅助治疗，尤其适用于跌倒发作的治疗[证据等级：2b；推荐强度：B]。(共识度：100%) 推荐意见2：若丙戊酸治疗无效，可辅助添加氯巴占用于年龄≥ 3岁DS患儿的治疗[证据等级：4；推荐强度：C]。(共识度：100%) 推荐意见3：对于年龄≥ 2岁EMAS患儿，若丙戊酸和拉莫三嗪治疗无效，可尝试添加氯巴占辅助治疗[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%) 2 起始治疗方案和剂量调整方案 推荐意见4：对于氯巴占的给药方案，建议根据患者体质量不同给予不同的剂量，并均从小剂量开始给药[证据等级：5；推荐强度：D]；建议根据患者临床表现及耐受性调整氯巴占剂量，调整时间间隔不应小于1周[证据等级：5；推荐强度：D]；与其他常用的ASMs合用时，氯巴占给药剂量无需常规调整[证据等级：2b；推荐强度：B]。(共识度：100%) 3 血药浓度监测 推荐意见5：应用氯巴占治疗难治性癫痫时，无需常规进行TDM[证据等级：5；推荐强度：D]；一旦出现明显不良反应，需对疑似CYP2C19慢代谢患者进行基因检测，若确定为CYP2C19慢代谢者，则需进行TDM，并需考虑是否存在其他加重不良反应的危险因素；若非CYP2C19慢代谢者，则需重点考虑是否存在合用依曲韦林或其他加重不良反应的危险因素，并进行TDM，上述两种情况均需根据监测结果调整氯巴占用药剂量[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%) 4 药物相互作用 推荐意见6：与影响CYP3A4和CYP2C19活性或CYP2D6和CYP3A4底物的药物合用时，应关注氯巴占相关药物相互作用，监测患者对合用药物的反应；发生疑似不良反应时，应结合临床症状和TDM结果，及时调整给药方案[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%) 5 特殊人群用药 推荐意见7：CYP2C19慢代谢者、老年人及轻中度肝功能不全患者应从小剂量开始服用氯巴占，缓慢增加剂量并降低维持剂量。轻中度肾功能不全患者无需调整用药剂量。目前尚缺少该药在年龄 < 2岁患儿及重度肝、肾功能不全患者中的安全性数据，建议在个体化基础上经多学科讨论后确定给药方案。不建议妊娠期和哺乳期女性使用氯巴占[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%) 6 不良反应、超剂量用药及中毒处置 推荐意见8：氯巴占使用前及使用过程中，应评估患者成瘾和中枢镇静的风险，尤其在合用中枢抑制类药物的情况下，必要时从小剂量开始或减量观察，不建议超剂量用药。氯巴占立即停药可诱发癫痫持续发作、神经精神异常等戒断症状。如果使用过程中发生皮肤过敏反应，可能存在出现SJS/TEN的风险，应尽快就近至医疗机构诊治，在医疗机构指导/监护下立即停药，并积极对症治疗，同时避免再次使用。若出现过量或中毒症状，建议采取常规支持治疗，不建议使用氟马西尼进行解救[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%) LGS：Lennox-Gastaut综合征；DS：Dravet综合征；EMAS：肌阵挛-失张力癫痫；ASMs：抗癫痫发作药物；TDM：治疗药物监测；SJS/TEN：史蒂文约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症 表 2 2009年牛津循证医学中心制定的证据等级和推荐强度分级标准[18]推荐强度 证据等级 描述 A 1a 同质随机对照试验的系统评价 1b 单个随机对照试验(可信区间窄) 1c “全或无”证据(有治疗之前，所有患者死亡；有治疗之后，有患者能存活。或者有治疗之前，一些患者死亡；有治疗之后，无患者死亡) B 2a 同质队列研究的系统评价 2b 单个队列研究(包括低质量的随机对照试验，如 < 80%随访) 2c 结果研究或生态学研究 3a 同质病例-对照研究的系统评价 3b 单个病例-对照研究 C 4 病例系列报道(包括低质量队列或病例-对照研究) D 5 基于未经验证的专家意见或评论或基础实验 2. 氯巴占在难治性癫痫中的临床应用
2.1 作用机制及药代动力学特点
2.1.1 作用机制
氯巴占与典型BZD药物的化学结构基本相似，其结构的独特之处为其二氮杂环中的氮原子在第1和第5位上，属于1, 5-BZD药物，而典型BZD药物的氮原子在第1和第4位上，属于1, 4-BZD药物。氯巴占的确切作用机制尚未完全明确，通常认为其与典型BZD药物均是通过与γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)A受体上的BZD位点相结合，增加了氯离子通道的开放频率进而增强GABA能神经元的抑制作用而发挥药理作用。由于结构差异，氯巴占对GABAA受体的α2亚基具有高度选择性，而1, 4-BZD药物主要与α1亚基相结合(图 1)[7, 19]。α1亚基介导镇静，而α2亚基介导抗焦虑，且二者均具有抗癫痫发作的作用，因此与1, 4-BZD药物相比，氯巴占表现出较强的抗焦虑和抗惊厥特性，而镇静副作用减少[7, 20]，具有良好耐受性。
2.1.2 药代动力学
氯巴占在10~80 mg剂量范围内单剂量或多剂量给药后，峰浓度和药-时曲线下面积均与剂量呈正相关。群体药动学研究数据表明，在5~160 mg/d剂量范围内，氯巴占的药动学曲线呈线性分布。氯巴占在体内可转化为N-去甲氯巴占，该代谢产物的活性约为氯巴占的1/5。氯巴占与N-去甲氯巴占的消除半衰期分别为36~42 h和71~82 h[8]。
2.1.2.1 吸收
氯巴占口服给药后吸收迅速且完全，单剂量或多剂量口服0.5~4 h达峰浓度。与口服溶液相比，片剂的相对生物利用度更高(约100%)。食物同服或压碎服用均不影响其吸收[8]。
2.1.2.2 分布
氯巴占具有亲脂性，吸收后很快分布全身。稳态下的表观分布体积约为100 L。氯巴占和N-去甲氯巴占的体外血浆蛋白结合率分别约为80%~90%和70%[8]。
2.1.2.3 代谢
氯巴占大部分经肝脏代谢，主要部分在CYP3A4的作用下发生N-去甲基化，少部分经CYP2C19和CYP2B6代谢。N-去甲氯巴占是存在于人体内的主要循环代谢产物，治疗剂量下，其血浆浓度是氯巴占的3~5倍。动物实验和体外受体结合数据表明，N-去甲氯巴占的相对效能约为氯巴占的1/5[8]。N-去甲氯巴占主要由CYP2C19代谢，对于CYP2C19慢代谢者，其血浆中N-去甲氯巴占水平比CYP2C19快代谢者高5倍，尿液中高2~3倍[8]。
2.1.2.4 排泄
氯巴占经肝脏代谢后，约2%和1%的原型药物分别由尿液和粪便排泄，主要以代谢物形式排出。其中N-去甲氯巴占及其代谢物约占尿液中该药物相关总成分的94%[8]。
2.2 临床应用
2.2.1 LGS
LGS是一种儿童期起病、罕见的癫痫性脑病，最常见于3~5岁儿童，且男孩多于女孩[21]。美国亚特兰大的一项流行病学研究表明，LGS在该地区儿童中的发病率约为2/100 000[22]，而我国目前尚无该病的确切流行病学数据，由于临床较少见，美国和欧盟已将其列为罕见病[23-24]。该病的主要临床特征为多种类型癫痫发作、脑电图广泛性慢棘-慢复合波(1.5~2.5 Hz)及智力障碍/发育迟缓[21]，预后较差，超过90%的患儿发展为难治性癫痫[25-26]。
现阶段LGS的主要治疗策略包括药物治疗、生酮饮食及外科手术[21]。在药物治疗中，国内外指南与共识多推荐丙戊酸(valproic acid)为一线治疗药物，一线治疗无效时，可考虑拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、卢非酰胺(rufinamide，国内未上市)、氯巴占和大麻二酚(cannabidiol，国内未上市)等辅助治疗药物[4, 9, 27-28]，其中欧洲[26]和国内[28]共识推荐丙戊酸一线治疗无效时，添加拉莫三嗪为LGS的最佳治疗方案之一。需要指出的是，LGS的病因复杂多样，涉及遗传、代谢等多方面因素，多数LGS患者无特效治疗手段或药物，实现癫痫无发作的难度极大。因此，应尽可能明确LGS病因，基于病因制订治疗策略，是减少LGS癫痫发作频率的关键[28]。
氯巴占用于LGS的辅助治疗已获得多个国际指南与共识的推荐。2017年伦敦大学儿童健康研究所发表的一项LGS治疗专家共识提出[26]，在丛集性癫痫发作(cluster seizures)、长时间失神发作(prolonged absences)和非惊厥性癫痫持续状态(non-convulsive status epilepticus)等LGS“危机”时刻下，若丙戊酸治疗无效，推荐起始间歇、短期使用氯巴占(3~5 d)；如果癫痫跌倒发作(drop seizures)治疗困难时，可考虑规律使用氯巴占，但需警惕该药的成瘾性。2020年美国波士顿大学医学院发表的一项成人LGS诊治专家共识[11]及2022年我国LGS诊治专家共识均推荐在LGS药物治疗策略中将氯巴占作为添加治疗药物[28]。2021年苏格兰学院间指南网络(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)[9]制定的指南亦推荐氯巴占用于LGS的辅助治疗。
氯巴占用于年龄≥2岁LGS患者癫痫发作辅助治疗的证据主要基于以下2项临床试验及其长期随访研究[29-32]。此2项研究中受试者的临床特征及合用的ASMs基本一致(包括丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯)。其中一项多中心、随机对照、双盲Ⅱ期临床试验(OV-1002, < 80%受试者完成随访)[29]纳入68例年龄2~26岁的LGS患者，将其随机分配至氯巴占低剂量组[0.25 mg/ (kg·d)，每日最大剂量10 mg]和高剂量组[1 mg/ (kg·d)，每日最大剂量40 mg]。患者接受3周滴定期和4周维持期治疗后结果显示，接受氯巴占治疗的患者每周跌倒发作次数较基线显著减少(相较基线，高剂量组、低剂量组平均每周跌倒发作次数降低的百分比分别为85%、12%)，且高剂量组每周癫痫发作次数下降≥50%的患者比例亦高于低剂量组(83%比38%，P=0.0001)。另一项研究为纳入238例年龄2~60岁LGS患者的Ⅲ期临床试验(OV-1012, < 80%受试者完成随访)[30]，患者接受3周滴定期和12周维持期治疗。结果显示，相较于安慰剂组，氯巴占低剂量组[0.25 mg/ (kg·d)]、中剂量组[0.5 mg/ (kg·d)] 和高剂量组[1 mg/ (kg·d)]平均每周跌倒发作的次数均明显减少(4组每周发作次数减少的百分比依次为12.1%、41.2%、49.4%和68.3%)，且疗效呈剂量依赖性，与上述Ⅱ期试验(OV-1002)结果相一致。随后，研究者对纳入上述2项研究中的患者进行了长期随访[31-32]。结果显示，在随访5年内，氯巴占控制癫痫跌倒发作的疗效非常稳定，与基线比较，每年跌倒发作次数分别下降了85%、87%、92%、97%和91%；此外，氯巴占的应答率和用药剂量也相对稳定，80%患者用药3年后癫痫发作改善明显，平均标准剂量为(0.97±0.53)mg/ (kg·d)，无明显耐药。
2013年一项纳入5项随机对照试验(rando-mized controlled trial，RCT)的荟萃分析间接比较了氯巴占、非氨酯(国内未上市)、拉莫三嗪(< 80%受试者完成随访)、托吡酯和卢非酰胺用于LGS辅助治疗的相对疗效[33]。结果显示，相较于其他4种ASMs，高剂量[1 mg/ (kg·d)]和中等剂量[0.5 mg/ (kg·d)] 氯巴占在减少癫痫跌倒发作方面更具优势。2022年进行的另一项荟萃分析得到类似结论，该研究共纳入15项RCT包括1263例年龄2~54岁的LGS患者，对6种ASMs(大麻二酚、氯巴占、非氨酯、拉莫三嗪、卢非酰胺、托吡酯)治疗LGS的短期与长期疗效及安全性进行了评价[34]。在短期疗效评价中发现，与安慰剂及其他5种ASMs比较，高剂量氯巴占[1 mg/ (kg·d)]可显著减少跌倒发作的频率；长期随访结果表明，氯巴占组跌倒发作频率减少≥ 50%患者所占的比例最高。2021年开展的一项系统评价纳入8项RCT共1171例患者，亦对上述6种ASMs控制LGS患者跌倒发作的疗效进行了比较[35]，却未得到一致结果。该研究发现，虽然所有ASMs的治疗反应率均高于安慰剂，但6种ASMs之间无明显差异，研究者推测导致此结果的原因可能是纳入分析的部分研究样本量较小，导致系统评价结果偏倚较大。
推荐意见1
年龄≥2岁LGS患者应用丙戊酸、拉莫三嗪治疗无效时，可添加氯巴占作为辅助治疗，尤其适用于跌倒发作的治疗[证据等级：2b；推荐强度：B]。(共识度：100%)
2.2.2 DS
DS是一种婴幼儿期起病、罕见的遗传性发育性癫痫性脑病[36]。来自英国和丹麦的研究表明，该病的总体发病率约为1/22 000~1/4000[37-38]，占3岁以下婴幼儿癫痫的8%。我国尚缺乏该病的流行病学资料。DS具有发病年龄早(多见于1岁以内儿童)、发作类型多样、发作频率高、认知损害重、热敏感性和易发生癫痫(半侧阵挛)持续状态等特点[39-40]。大多数DS患者的癫痫发作难以控制，常需丙戊酸、托吡酯、氯巴占、司替戊醇(国内未上市)和左乙拉西坦等多种ASMs联合应用。其中丙戊酸为DS治疗的一线药物，若其未能有效控制病情，则需辅助添加其他ASMs[41]。
目前，DS相关的治疗指南或共识均推荐在丙戊酸治疗无效或患者不耐受时，可辅助添加氯巴占进行治疗，包括2015年中国抗癫痫协会(China Association Against Epilepsy，CAAE)发布的《临床诊疗指南：癫痫病分册》[4]、2017年北美关于优化DS诊治的共识[42]、2019年欧洲一项关于婴儿及成人DS的护理指南[43]以及2021年SIGN指南[9]。氯巴占辅助添加治疗DS的证据主要来源于以下两项研究。其中一项回顾性研究[12]发现，司替戊醇+丙戊酸+氯巴占组可降低62.5% DS患者的癫痫发作频率，其有效率高于司替戊醇+丙戊酸组(57.1%)和司替戊醇组(33.3%)，但低于司替戊醇+氯巴占组(80.0%)，推测原因：患者的基线数据差异较大，三药联合组患者开始抗癫痫治疗的时间较晚且病情较重，以致其表现出的疗效不如司替戊醇+氯巴占组，该研究提示氯巴占作为添加药物治疗DS是有效的。另一项研究为纳入2项RCT的Cochrane系统评价[44]。结果表明，与丙戊酸+氯巴占+安慰剂组相比，丙戊酸+氯巴占+司替戊醇组可显著降低年龄≥ 3岁DS患儿癫痫发作频率(发作频率降低≥50%患者所占比例：22/33比2/31，RR=10.40，95% CI: 2.64~40.87)，虽然该研究仅比较了在丙戊酸与氯巴占联合应用的基础上，添加司替戊醇的疗效，但该系统评价中的一项RCT研究则发现，丙戊酸+氯巴占+司替戊醇组不良反应发生率显著高于丙戊酸+氯巴占+安慰剂组(100%比25%，RR=3.73，95% CI: 1.81~7.67)，且丙戊酸+氯巴占+安慰剂组药物相关不良事件均为轻型，无严重不良事件发生。因此，该结果亦表明在年龄≥ 3岁DS患儿中使用丙戊酸和氯巴占具有良好的耐受性。基于上述2项研究，2021年SIGN指南推荐氯巴占作为添加药物用于丙戊酸控制不佳且年龄≥ 3岁DS患儿的治疗。
推荐意见2
若丙戊酸治疗无效，可辅助添加氯巴占用于年龄≥ 3岁DS患儿的治疗[证据等级：4；推荐强度：C]。(共识度：100%)
2.2.3 EMAS
EMAS亦称为Doose综合征，是一种儿童早发、罕见的发育性癫痫性脑病，起病年龄为6月龄~6岁，其中2~4岁儿童高发[45-46]，男性患儿多于女性。美国的一项研究表明，EMAS发病率约占儿童癫痫的1%~2%[46]。其癫痫发作形式多样，主要包括肌阵挛-失张力发作、肌阵挛发作、失张力发作、不典型失神发作和全面强直-阵挛发作。多数患儿在癫痫发作前智力、运动发育均正常。EMAS的病因可能与SCN1A、SCN1B、SCN2A、CHD2、SLC2A1、SLC6A1、SYNGAP1和STX1B等基因突变有关，多数为复杂遗传[47]。目前该病尚无明确的推荐治疗方案[48]，现有的治疗手段包括ASMs、生酮饮食、类固醇类药物及手术治疗。由于EMAS易发展为耐药性癫痫，常需多种ASMs联合治疗。2007年一项研究报告结果显示[49]，平均每个EMAS患儿需使用5种ASMs治疗，其中以丙戊酸使用频率最高。若丙戊酸单药疗效不佳，可根据癫痫发作的类型添加其他ASMs，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、乙琥胺、托吡酯、氯巴占、卢非酰胺和非氨酯等[46, 49-51]。研究表明，丙戊酸联合拉莫三嗪治疗EMAS具有较好的疗效[52]。
目前，氯巴占在EMAS治疗中的地位尚存争议。2015年版CAAE发布的《临床诊疗指南：癫痫病分册》[4]和2021年EMAS国际Delphi共识[10]均建议将丙戊酸、氯巴占作为EMAS治疗的一线药物，但2018年美国一项关于EMAS治疗的调查研究显示[53]，大多数癫痫专家仅推荐丙戊酸为一线治疗药物，生酮饮食、氯巴占和左乙拉西坦等仅作为辅助治疗手段。2021年SIGN指南对EMAS的治疗药物未作推荐，而推荐生酮饮食用于耐药EMAS的治疗[9, 27]。
国内外尚无氯巴占治疗EMAS的临床试验和系统评价，仅有相关病例报告。Trivisano等[14]报道了1例携带CHD2基因突变17岁男性EMAS患儿的治疗经过。该患儿在3岁5个月时起病，起始给予丙戊酸治疗[20 mg/ (kg·d)]，随后添加拉莫三嗪[4 mg/ (kg·d)]和氯巴占[0.5 mg/ (kg·d)] 辅助治疗，治疗4年癫痫得以控制，后逐渐停用ASMs。停药6个月后出现强直-阵挛发作，随后单独服用丙戊酸长期治疗后癫痫控制良好，但智力尚未恢复。Vlaskamp等[15]描述了1例携带STX1B基因突变的18岁男性EMAS患者的病情。患者1岁时出现全面性阵挛发作和局灶性运动发作，起始予以丙戊酸治疗，癫痫发作逐渐得到控制。2岁时癫痫再次发作，并出现多种发作类型，给予丙戊酸、拉莫三嗪和氯巴占联合用药后癫痫发作消失，但6个月后再次出现失张力发作。在2.5~8岁期间，仅发热时出现全面性癫痫发作，遂逐渐停用拉莫三嗪和氯巴占，仅采用丙戊酸单药治疗，癫痫控制良好。2021年发表的病例报道显示[54]，1名10岁男童其7岁时频繁出现耐药性肌阵挛失神发作、偶有全面性强直阵挛发作，采用丙戊酸、左乙拉西坦、乙琥胺、氯巴占、唑尼沙胺、托吡酯、氯硝西泮和拉莫三嗪治疗均未见明显效果。
推荐意见3
对于年龄≥2岁EMAS患儿，若丙戊酸和拉莫三嗪治疗无效，可尝试添加氯巴占辅助治疗[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%)
2.2.4 起始治疗方案和剂量调整方案
由于病情及患者体质量的不同，氯巴占给药方案存在差异(表 3)，但均从小剂量开始并逐渐增加剂量，最终的给药剂量需根据患者的临床反应和耐受情况个体化确定，需注意的是，给药剂量超过5 mg/d时需分两次口服。对于LGS，美国FDA说明书中推荐体质量≤ 30 kg的患者，起始剂量为5 mg/d，若耐受性好可逐步增加至最大剂量(20 mg/d)；若体质量 > 30 kg，推荐的起始剂量为10 mg/d，根据耐受情况逐步调整至最大剂量(40 mg/d)[8]。有研究报道[30]，给予LGS患者80 mg/d的氯巴占也是安全的，因此其最大剂量仍需进一步验证。在DS治疗中，推荐氯巴占起始剂量为0.2~0.3 mg/ (kg·d)，并在2~3周后增加至初始目标剂量0.5~1.0 mg/ (kg·d)，如癫痫发作仍持续，可进一步增加剂量，最高剂量可达1.5~2.0 mg/ (kg·d)[55]。在EMAS治疗中，目前尚缺乏推荐的氯巴占给药剂量。有研究报道[56]，氯巴占治疗难治性癫痫儿童的平均剂量为0.87 mg/ (kg·d)[范围：0.05~3.8 mg/ (kg·d)]，成人的平均剂量为30 mg/d(范围：2.5~150 mg/d)。
表 3 氯巴占给药方案适应证 给药方案 用法用量 LGS 体质量≤ 30 kg 体质量 > 30 kg 起始剂量 5 mg/d 10 mg/d 第7天 10 mg/d 20 mg/d 第14天 20 mg/d 40 mg/d DS 起始剂量 0.2~0.3 mg/(kg·d) 第14~21天后 0.5~1.0 mg/(kg·d) 1.5~2.0 mg/(kg·d)* EMAS 尚不明确 尚不明确 LGS、DS、EMAS：同表 1；*最高剂量 由于给药后5~9 d血液中氯巴占及N-去甲氯巴占可达稳态，因此，氯巴占剂量调整时间间隔不应小于1周，建议每1~2周调整一次。若患者出现嗜睡、镇静等不良反应，则需减量或停用[8]，减量或停用的频率亦为每1~2周或更长时间一次，每次以5~10 mg/d的幅度逐渐递减，不可骤然停药。
氯巴占在体内主要通过CYP3A4代谢为活性产物N-去甲氯巴占，后者进一步由CYP2C19代谢为无活性产物[57]，因此，血液中氯巴占的有效浓度受CYP3A4和CYP2C19活性的影响。但群体药代动力学分析结果表明[58]，与CYP3A4诱导剂(苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平)、CYP2C19诱导剂(丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平)和CYP2C19抑制剂(非氨酯和奥卡西平)等常用的ASMs合用时，氯巴占和N-去甲氯巴占稳态时的药代动力学参数均无显著改变，因此，本共识建议与其他ASMs联合治疗时，一般情况下无需调整氯巴占剂量。
推荐意见4
对于氯巴占的给药方案，建议根据患者体质量不同给予不同的剂量，并均从小剂量开始给药[证据等级：5；推荐强度：D]；建议根据患者临床表现及耐受性调整氯巴占剂量，调整时间间隔不应小于1周[证据等级：5；推荐强度：D]；与其他常用的ASMs合用时，氯巴占给药剂量无需常规调整[证据等级：2b；推荐强度：B]。(共识度：100%)
3. 血药浓度监测
目前大多数文献及指南推荐[59-61]，氯巴占及N-去甲氯巴占的血药浓度参考范围分别为30~300 μg/L和300~3000 μg/L。由于安全范围较大，且与常用的ASMs合用时无需调整剂量[58]，因此，临床应用氯巴占治疗难治性癫痫时，无需常规进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)。但高浓度氯巴占或N-去甲氯巴占可能与不良反应的发生密切相关。多项研究显示[62-68]，CYP2C19慢代谢者(携带两个非功能等位基因的个体，如CYP2C19*2/*2或CYP2C19*2/*3)[69]，同时使用依曲韦林(CYP3A4诱导剂和CYP2C19抑制剂)或其他神经-精神类药物，可能引起氯巴占或N-去甲氯巴占血药浓度升高，患者出现中毒症状，导致一系列严重不良反应甚至死亡(表 4)。
表 4 中毒症状患者的氯巴占及其代谢产物监测研究者 氯巴占剂量(mg/d) 合并用药/疾病情况 氯巴占血药浓度(μg/L) N-去甲氯巴占血药浓度(μg/L) 毒性表现 Guberman等[62] 10~60 NA NA > 3141 共济失调、眩晕、嗜睡、疲劳 Aylett等[63] 15 CYP2C19慢代谢 最高达100 最高达14 400 共济失调、不自主运动 Montenegro等[64] NA NA 3900 NA 呼吸抑制 Naccarato等[65] 20 同服CYP3A4诱导剂和CYP2C19抑制剂依曲韦林 最高达423 最高达3302 共济失调、构音障碍、严重嗜睡 Parmeggiani等[66] 20 CYP2C19慢代谢 190 14 700 严重嗜睡、遗尿、体质量增加 Pok等[67] NA 老年患者，同服抗焦虑药* 720 36 000 死亡 Proença等[68] NA 同服抗精神病药* 3900 NA 死亡 *毒理学报告排除了其他药物的影响；NA：不适用 此外，临床研究发现氯巴占和N-去甲氯巴占的药代动力学呈中、高度变异[70]。Burns等[71]基于挪威国家癫痫中心的常规TDM数据对550例使用氯巴占治疗患者的药代动力学变异性进行了分析，发现同时服用苯妥英钠、丙戊酸或卡马西平等药物可增加氯巴占浓度/剂量比值；儿童(2~9岁)患者的氯巴占浓度/剂量比值较成人降低36%，提示该药品在儿童中具有更高的清除率；相较非CYP2C19慢代谢者，CYP2C19慢代谢者的N-去甲氯巴占/氯巴占的血药浓度比值明显升高，表明氯巴占及N-去甲氯巴占的药代动力学参数受药物相互作用、年龄和遗传学的影响。此外，CYP2C19慢代谢者在亚洲人中具有较高的突变率(约占13%~23%)，而在白种人中仅为2%~5%[69]。因此，氯巴占及N-去甲氯巴占TDM在亚洲CYP2C19慢代谢患者管理中更具有临床价值[71]。神经精神药理学与药物精神病学协会TDM专家组制订的2017版精神科治疗药物监测共识中推荐[59]，对于有相关临床问题需要解决的患者，有必要对氯巴占和N-去甲氯巴占进行TDM(该共识中的推荐意见等级3)。因此，本共识建议应用氯巴占治疗难治性癫痫时，无需常规进行TDM，但对于CYP2C19慢代谢者、因同服其他(不包括上述常用ASMs)CYP3A4诱导剂、CYP2C19抑制剂存在加重不良反应风险的患者，为避免潜在的安全隐患，有必要进行TDM。一般通过监测氯巴占达稳态水平后的谷浓度进行TDM(正常患者需3周以上，CYP2C19慢代谢者需数月)[72]。
推荐意见5
应用氯巴占治疗难治性癫痫时，无需常规进行TDM[证据等级：5；推荐强度：D]；一旦出现明显不良反应，需对疑似CYP2C19慢代谢患者进行基因检测，若确定为CYP2C19慢代谢者，则需进行TDM，并需考虑是否存在其他加重不良反应的危险因素；若非CYP2C19慢代谢者，则需重点考虑是否存在合用依曲韦林或其他加重不良反应的危险因素，并进行TDM，上述两种情况均需根据监测结果调整氯巴占用药剂量[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%)
4. 药物相互作用
氯巴占及N-去甲氯巴占的体内代谢过程主要由CYP3A4和CYP2C19介导，此外氯巴占对CYP2D6有抑制作用，同时以剂量依赖性方式增强CYP3A4的活性[73]，因此，氯巴占可能与这些酶的底物发生相互作用。本共识对与氯巴占存在重度及以上相互作用的药物(国内上市)进行了汇总，详见表 5。此外，酒精可使氯巴占在血浆中的暴露量增加50%[8]，因此，服用氯巴占治疗期间，不建议饮酒。
表 5 易与氯巴占发生相互作用的药物及临床管理方案药物 相互作用强度 影响原因 临床管理方案 氯巴占对其他药物的影响 硫利达嗪 禁忌 硫利达嗪为CYP2D6的底物，氯巴占对其代谢具有抑制作用，增加该药物的不良反应发生风险(QTc间期延长)[74] 尽量避免二者同时使用，若确需合用应密切监测QTc间期 右美沙芬 重度 右美沙芬为CYP2D6的底物，多次给予氯巴占可增加右美沙芬的血浆暴露量(药-时曲线下面积和峰浓度分别增加92%和59%)[58] 降低右美沙芬剂量 激素类避孕药 重度 一些激素类避孕药为CYP3A4的底物，氯巴占可降低此类药物的疗效[8] 选择非激素类避孕药 其他药物对氯巴占的影响 奥美拉唑、氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、噻氯匹定 重度 奥美拉唑为CYP2C19中度抑制剂，氟康唑、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定为CYP2C19强抑制剂，与氯巴占合用时，可增加N-去甲氯巴占血药浓度；此外，氟康唑、氟西汀和氟伏沙明对CYP3A4具有中度抑制作用，亦可增加氯巴占血药浓度[8, 73, 75] 降低氯巴占剂量或对氯巴占及N-去甲氯巴占进行TDM TDM：同表 1 推荐意见6
与影响CYP3A4和CYP2C19活性或CYP2D6和CYP3A4底物的药物合用时，应关注氯巴占相关药物相互作用，监测患者对合用药物的反应；发生疑似不良反应时，应结合临床症状和TDM结果，及时调整给药方案[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%)
5. 特殊人群用药
5.1 CYP2C19慢代谢者
CYP2C19慢代谢者对N-去甲氯巴占的代谢速率显著降低，相较于CYP2C19快代谢者，其稳态血药浓度增高5倍，尿液浓度增高2~3倍，因此该类人群不良反应发生风险更高[8, 57]。美国FDA批准的说明书中推荐CYP2C19慢代谢者的氯巴占起始剂量为5 mg/d，并根据氯巴占和N-去甲氯巴占血药浓度、临床疗效及耐受性进行剂量调整[8]。调整剂量时，应根据患者的体质量逐渐加量，但每周剂量不应超过表 3中正常剂量的50%。若患者可耐受，结合临床决策需要，可在用药第21天时给予说明书中推荐的最大剂量(表 6)。
表 6 CYP2C19慢代谢者氯巴占给药方案给药方案 体质量≤ 30 kg 体质量 > 30 kg 起始剂量 5 mg/d 5 mg/d 第7天 5 mg/d 10 mg/d 第14天 10 mg/d 20 mg/d 第21天 20 mg/d 40 mg/d 5.2 肾功能不全者
对于轻度或中度肾功能不全患者，单次或多次给药后，氯巴占/N-去甲氯巴占血药浓度或肾清除率变化无临床意义，且无证据表明单次或多次给药后肾功能下降与氯巴占、N-去甲氯巴的药代动力学参数具有相关性。因此，轻度或中度肾功能不全患者无需调整给药剂量[8]。目前尚无氯巴占在重度肾功能不全或终末期肾病患者中的研究数据。
5.3 肝功能不全者
目前，肝功能损伤对氯巴占代谢影响的相关证据较少。一项小规模的药代动力学研究比较了慢性肝病受试者(肝炎和肝硬化，15例)和健康对照者(6例)口服20 mg氯巴占的药代动力学参数后发现，二者的氯巴占血浆峰浓度、平均血浆清除率以及N-去甲氯巴占血浆峰浓度均无显著差异[76]。另一项群体药代动力学研究亦表明[77]，肝功能损害并不影响氯巴占的总表观清除率。上述研究初步提示肝损伤患者服用氯巴占时可能无需进行剂量调整，但证据级别较低。有关氯巴占的肝脏毒性，一项基于FDA不良事件报告系统数据库[78]的分析提示，氯巴占可能引起药物性肝损伤，报告比值比(reporting odds ratio，ROR)为1.61。鉴于目前氯巴占在肝功能损伤人群中的研究证据级别较低且存在矛盾，推荐该药物在此类人群中的应用剂量参照说明书[8]：轻至中度肝损伤患者的起始剂量为常规剂量的一半(5 mg/d)，并根据临床疗效及耐受情况进行调整，剂量调整过程见表 6；对于严重肝损伤患者，应严格评估其临床受益与用药的必要性，如确需服用，应根据个体情况小剂量起始并严密监测。
5.4 妊娠期和哺乳期患者
目前尚缺乏妊娠期使用氯巴占的RCT研究。早期的流行病学研究表明妊娠期使用BZD药物可能与唇腭裂等先天性疾病有关，但证据级别较低且研究结果存在矛盾[79]。韩国最新的一项大型全国性队列研究发现[80]，妊娠早期BZD药物暴露与心脏缺陷及总体出生缺陷风险小幅增加有关，特别是在较高的日剂量下(劳拉西泮日均当量剂量 > 2.5 mg/d)。目前可获得的信息不足以确定BZD药物对母体的潜在益处是否大于其对胎儿的危害[79]。氯巴占可经乳汁排泄[81]。上市后的经验表明，服用BZD药物的患者进行母乳喂养时可导致婴儿嗜睡和吸吮不良[8]。因此，妊娠期和哺乳期女性使用氯巴占时，须权衡治疗的必要性与综合益处，将对胎儿和新生儿造成的影响降至最低。
5.5 老年人
两项群体药代动力学研究发现，相较于年轻男性(18~37岁)，老年男性(60~72岁)口服氯巴占具有较低的清除率，后者约为前者的60%[82-83]。因此，建议老年患者的起始剂量为5 mg/d，缓慢增加剂量至最大剂量的一半；若该剂量耐受时间 > 21 d，可按体质量增加至最大剂量(表 6)。
5.6 年龄 < 2岁儿童
目前，氯巴占在年龄 < 2岁儿童中的安全性和有效性尚不明确。一项群体药代动力学研究共纳入193例年龄6个月至45岁的LGS患者和健康受试者[84]，结果表明分别给予年龄16个月患儿1.5 mg/kg和2.0 mg/kg的氯巴占后，其体内氯巴占和N-去甲氯巴浓度均可达有效浓度；在年龄 < 2岁儿童中，由于该药副作用(镇静)的发生率可能更高，故当剂量超过1.5 mg/kg时应密切监测耐受性。另一项回顾性研究(n=177)[85]表明，在中位年龄为8.2个月的婴儿痉挛症患儿中给予中位剂量10.2 mg/d(四分位剂量范围：7.5~12.5 mg/d)氯巴占的安全性数据与年龄≥2岁儿童的氯巴占临床试验安全性数据无明显不同。但由于婴儿时期肝药酶表达尚不成熟，可能导致年龄 < 2岁儿童的药物清除率降低。因此，建议该年龄段儿童谨慎使用氯巴占。
推荐意见7
CYP2C19慢代谢者、老年人及轻中度肝功能不全患者应从小剂量开始服用氯巴占，缓慢增加剂量并降低维持剂量。轻中度肾功能不全患者无需调整用药剂量。目前尚缺少该药在年龄 < 2岁患儿及重度肝、肾功能不全患者中的安全性数据，建议在个体化基础上经多学科讨论后确定给药方案。不建议妊娠期和哺乳期女性使用氯巴占[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%)
6. 不良反应、超剂量用药及中毒处置
目前尚缺乏氯巴占单药在DS和EMAS患者临床试验安全性数据的荟萃分析。一项荟萃分析结果表明[35]，LGS患者中氯巴占治疗引起不良反应的风险低于拉莫三嗪、大麻二酚和非氨酯。两项长达6年的随访研究结果表明，氯巴占在LGS长期治疗中具有良好的安全性，常见不良反应包括上呼吸道感染、嗜睡、镇静、头晕、流涎和共济失调[30, 32, 86]。在LGS患者的Ⅲ期临床试验中，发生率 > 5%的不良反应为嗜睡或镇静(26%)、困倦(22%)、发热(13%)、上呼吸道感染(12%)、嗜睡(10%)、流涎(9%)、攻击(8%)、易怒(7%)、共济失调(5%)与失眠(5%)等[8]。
与其他BZD药物不同的是，氯巴占可引起罕见、严重的皮肤过敏反应。2013年12月，美国FDA对于氯巴占在常规治疗剂量下引起史蒂文约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN)等严重皮肤反应发布黑框警告[87-90]。严重皮肤不良反应可发生在氯巴占治疗的任何时间，其中以用药前8周或再次用药时风险相对更高。应告知患者密切关注其皮肤症状，出现皮疹、水泡、皮肤脱皮、咽喉痛、荨麻疹或其他可疑过敏性症状时应立即就近就医，且就医前不可自行贸然停用氯巴占，以免诱发持续性癫痫发作、神经过敏和幻觉等严重的停药问题。如证实为氯巴占过敏，应在医师指导及监护下尽快停药，如为SJS/TEN等严重过敏反应，需在住院监护条件下立即停药，并积极治疗SJS/TEN[8]。
6.1 中枢抑制、成瘾性和戒断综合征
氯巴占作为一种1, 5-BZD药物，有效剂量下最常见的不良反应为中枢抑制，表现为嗜睡或镇静(26%)，且具有剂量相关性，一般于治疗的第1个月内开始出现，随治疗时间延长，中枢抑制作用可能会呈减弱趋势[8]。应尽量避免氯巴占与其他中枢抑制剂(阿片类药物)合用，以防止深度镇静、呼吸抑制、昏迷甚至死亡等事件发生[8]。若必须同时服用，应使用最低有效剂量，密切监测患者呼吸抑制和镇静的体征/症状，并尽早停止合并用药。
此外，氯巴占具有成瘾性，停药时易发生戒断综合征，建议使用氯巴占治疗前及治疗过程中，评估患者的滥用、误用和成瘾情况。停药或减量时应遵循逐渐减量的原则，如出现戒断反应，可考虑暂停减量或将剂量增加至减量前的水平，随后延缓减量速率[8]。
6.2 精神和行为异常
精神和行为异常是ASMs常见不良反应，包括焦虑、烦躁、抑郁、甚至产生自杀意念或行为，一般于治疗1周内出现并在治疗期间持续存在。多项系统评价表明，不同药理机制的ASMs均可引起自杀意念或行为，且其发生率受患者年龄的影响不大[8]。一项纳入4085例患者的研究表明[91]，与左乙拉西坦、唑尼沙胺相比，氯巴占可能不增加甚至明显降低精神和行为异常发生率(P < 0.001)，但该研究的证据质量不高，仍需关注氯巴占治疗期间精神和行为异常发生风险。
6.3 超剂量用药及中毒处置
回顾性研究表明，与标准剂量比较，在服用超出美国FDA说明书中推荐的氯巴占最大剂量40 mg/d[ > 1 mg/(kg·d)]时，癫痫发作控制率及不良反应发生率均无明显提高[92-93]。2022年发表的一项荟萃分析显示，氯巴占高剂量组[1 mg/(kg·d)]可明显减少患者癫痫发作频率，且与氯巴占低剂量组[0.25 mg/ (kg·d)]癫痫发作频率降低的程度相当，此外氯巴占高剂量组和低剂量组严重不良反应发生率也无明显差异[34]，因此，目前尚未发现超剂量用药的临床意义，鉴于超量使用可增加中枢抑制和成瘾风险，不推荐超剂量用药[8]。若发现患者出现嗜睡、意识混乱、共济失调、呼吸抑制或低血压等过量或中毒症状，可采取洗胃和/或使用活性炭、静脉补液、早期气道管理和一般支持措施[8]，BZD药物拮抗剂氟马西尼的疗效不明确，且可能增加癫痫发作风险和严重戒断症状，不建议使用[8, 94]。
推荐意见8
氯巴占使用前及使用过程中，应评估患者成瘾和中枢镇静的风险，尤其在合用中枢抑制类药物的情况下，必要时从小剂量开始或减量观察，不建议超剂量用药。氯巴占立即停药可诱发癫痫持续发作、神经精神异常等戒断症状。如果使用过程中发生皮肤过敏反应，可能存在出现SJS/TEN的风险，应尽快就近至医疗机构诊治，在医疗机构指导/监护下立即停药，并积极对症治疗，同时避免再次使用。若出现过量或中毒症状，建议采取常规支持治疗，不建议使用氟马西尼进行解救[证据等级：5；推荐强度：D]。(共识度：100%)
7. 氯巴占临时进口定点医疗机构相关管理要求
2022年6月29日，国家卫生健康委和国家药品监督管理局联合发布了《氯巴占临时进口工作方案》[17]，要求临时进口的氯巴占仅在国家批准的定点医疗机构内使用；定点医疗机构应建立院内药品使用制度，制订临床技术规范、责任风险分担和免责相关规定，建立完善的安全防范措施和风险监控处置预案；依托《中国罕见病诊疗服务信息系统》和全国罕见病诊疗协作网加强定点医疗机构氯巴占使用的科学化管理等。如明确氯巴占临床诊治用途、患者群体、使用科室、医生资质和名单；建立医务管理、临床和药学等多学科团队，按照第二类精神药品和临时进口药品等相关要求，加强氯巴占院内使用管理，记录和保存氯巴占临床使用的安全性、有效性、经济性、依从性和不良反应等信息数据，按年度对临时进口的氯巴占进行评估，并报告省级卫生健康主管部门。用药前，应告知患者用药详情、必要性、临床获益与风险以及其他注意事项，并取得其书面知情同意；若不能或不宜向患者陈述，应当向患者的近亲属说明，并取得其书面知情同意。若发生严重不良反应，应及时向医疗机构所在省份的药品监督管理部门、卫生健康主管部门、国内药品经营企业通报。省级药品监督管理部门与省级卫生健康主管部门共同研判临床用药风险，必要时采取停止使用等紧急控制措施，并分别报告上级主管部门。相关具体要求参见《氯巴占临时进口工作方案》[17]。
8. 小结
氯巴占已被美国、法国、日本等多个国家批准用于LGS的添加治疗，临床研究结果表明，氯巴占作为添加药物在DS治疗中亦有一定疗效。此外，尽管国外有关指南和共识建议氯巴占可作为EMAS的一线治疗药物，但研究数据多为病例报告，缺乏临床试验、系统评价等直接有效的证据。由于该药尚未在我国上市，仅通过临时进口途径引进，国内使用经验有限，因此本共识建议严格把控氯巴占的使用人群和用药指征，优先考虑用于儿童患者。本专家共识结合了氯巴占国外治疗癫痫的临床研究结果及国内相关领域专家学者的实践经验，以循证医学为依据，对氯巴占在难治性癫痫中的治疗地位与治疗方案、血药浓度监测、药物相互作用、特殊人群用药、不良反应、超剂量用药及中毒处置等方面进行了总结，为保证患者合理、安全使用氯巴占提供了推荐意见，为我国临床医生正确认识和合理使用氯巴占提供了学术参考。
作者贡献：余佳文负责初稿撰写及统计学分析；刘红菊、宁晓红负责选题及研究设计、论文修订；徐影影、鲍彦平、时杰、刘志民负责调查内容设计及资料收集；张越伦负责统计学分析；黄宇光负责数据质控及论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 2 麻醉医师面对重症/终末期患者的感受比较
Figure 2. Feelings of anesthesiologists towards critically ill/end-stage patients
表 1 2536名麻醉医师社会人口学特征
Table 1 Sociodemographic characteristics of 2536 anesthesiologists
类别 熟悉缓和医疗(n=572) 不熟悉缓和医疗(n=1964) P值 性别[n(%)] <0.001 男 385(67.3) 1147(58.4) 女 187(32.7) 817(41.6) 年龄(x±s，岁) 43.0±8.6 41.2±8.3 <0.001 工作年限(x±s，年) 19.2±9.8 17.3±9.0 <0.001 学历[n(%)] 0.524 大专及以下 32(5.6) 102(5.2) 本科 375(65.6) 1264(64.3) 硕士 118(20.6) 457(23.3) 博士及以上 47(8.2) 141(7.2) 职称[n(%)] <0.001 初级 79(13.8) 337(17.2) 中级 190(33.2) 767(39.1) 副高 177(30.9) 586(29.8) 正高 124(21.7) 265(13.5) 其他 2(0.3) 9(0.4) 科室[n(%)] <0.001 手术麻醉科 496(86.7) 1848(94.1) 麻醉疼痛科 76(13.3) 116(5.9) 地区[n(%)] 0.949 城市 566(99.0) 1944(99.0) 乡镇 6(1.0) 20(1.0) 医院是否设立安宁缓和医疗组或相应部门/组织[n(%)] <0.001 是 158(27.6) 236(12.0) 否 414(72.4) 1728(88.0) 
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表 2 麻醉医师是否熟悉缓和医疗的多因素回归分析
Table 2 Multivariate regression analysis on whether anesthesio- logists are familiar with palliative care
因素 OR值(95% CI) P值 性别(男性比女性) 1.351(1.085 ~1.681) 0.007 年龄 1.016(0.982 ~1.052) 0.353 学历(与大专及以下比较) 0.669 本科 0.981(0.610~ 1.577) 0.936 硕士 0.847(0.501~1.431) 0.534 博士及以上 1.036(0.566~ 1.897) 0.909 职称(与初级比较) 0.142 中级 0.974(0.693~1.370) 0.881 副高 0.985(0.641~1.514) 0.945 正高 1.482(0.863~2.544) 0.154 其他 0.988(0.198~4.931) 0.988 工作年限 0.997(0.968~1.026) 0.838 参与疼痛临床诊疗(是比否) 1.955(1.408~2.717) <0.001 地区(乡镇比城市) 0.968(0.372~2.518) 0.946 医院设立安宁缓和医疗组或相应部门/组织(是比否) 2.680(2.100~3.419) <0.001 重症/终末期患者接触经验(有比无) 3.088(2.531~3.767) <0.001
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表 3 医院是否设立安宁缓和医疗组或相应部门/组织的因素分析[n(%)]
Table 3 Factors influencing whether a hospital has established a palliative care group or corresponding department/ organization[n(%)]
因素 医院设立安宁缓和医疗组或相应部门/组织 P值 是 否 医院类型 0.080 公立综合医院 335(16.3) 1726(83.7) 公立专科医院 40(11.6) 306(88.4) 私立医院 19(14.7) 110(85.3) 医院级别 <0.001 三级 320(18.4) 1423(81.6) 二级 73(9.6) 689(90.4) 一级 0(0) 20(100) 其他 1(9.1) 10(90.9) 地区 0.787 城市 391(15.6) 2119(84.4) 乡镇 3(11.5) 23(88.5)
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