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Relationship Between Pharmacokinetic Parameters and Imaging Duration in Dynamic 11C-Acetate Cardiac PET/CT
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摘要:目的 评估成像时间对动态11C-乙酸盐(11C-acetate, 11C-AC)正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)检查心肌组织11C-AC药代动力学参数计算结果的影响，探究临床缩短成像时间的可行性。方法 本研究为回顾性分析，研究对象为北京协和医院接受11C-AC PET/CT心脏成像检查的46名受试者(来自于一项评估饮酒男性心肌组织和代谢特征的临床研究)。每名受试者注射740 MBq 11C-AC后均进行40 min动态11C-AC PET/CT扫描。以从左心室血池中获取11C-AC的时间活度曲线作为输入函数，40 min(53帧)图像数据拟合得到的11C-AC药代动力学参数(K1值、k2值)为参考标准，从最后一帧依次减少纳入的动态图像帧数，计算不同成像时长动态数据对应的11C-AC药代动力学参数，与参考标准进行相关性与变化趋势一致性分析并进行差异性比较，以所有心肌节段中线性回归模型拟合优度评价指标R2均大于0.9时对应的时间为最短成像时间。结果 当成像时间≥17 min(37帧)时所有心肌节段中的11C-AC药代动力学参数K1与k2值同参考标准的相关性均较好(R2均＞0.9)，心肌整体平均结果中K1值、k2值与参考标准拟合的线性回归模型的回归系数分别分布于0.982~1.007和0.783~1.000。当成像时间为17 min(37帧)时，左前降支、右冠状动脉以及左回旋支灌注区域的K1值、k2值与参考标准均具有显著差异(P均＜0.001)，其中左前降支灌注区域相对差异(relative difference, RD)最高[K1值：(3.93±1.98)%; k2值：(13.79±6.40)%]，右冠状动脉灌注区域RD最低[K1值：(2.84±1.89)%; k2值：(9.74±5.62)%]。结论 对于饮酒或健康的男性人群，心脏11C-AC PET/CT成像检查时，缩短成像时间至17 min(37帧)可获得与标准时间相一致的示踪剂药代动力学参数，为临床优化图像采集时间提供了一定的参考依据。Abstract:Objective To evaluate the effect of imaging time on the pharmacokinetic parameters calculation of dynamic 11C-acetate cardiac positron emission tomography (PET) scan and to investigate the feasibility of shortening the imaging time in clinical practice.Methods This study was a retrospective analysis and 46 subjects who underwent 11C-acetate PET/CT cardiac imaging at Peking Union Medical College Hospital (from a clinical study assessing myocardial tissue and metabolic characteristics in men with alcohol consumption) were included. Each subject was injected with 740 MBq 11C-acetate before a 40-minute PET/CT scan, and time-activity curve in the left ventricle was collected as input function. Pharmacokinetic parameters (K1 and k2) calculated from the 40-minute dynamic data (53 frames) was regarded as the reference standard. The number of included dynamic image frames was sequentially reduced from the last frame, and the corresponding pharmacokinetic parameters of 11C-acetate were calculated. Correlation, consistent analysis of trends and the relative differences on pharmacokinetic parameters between shortened data and reference standard were evaluated. The shortest acceptable scan time was determined based on the criterion that the R2 of linear regression models was higher than 0.9 in all myocardial segments.Results The R2 between 11C-acetate pharmacokinetic parameters and the reference standard was higher than 0.9 in all myocardial segments at scan time ≥17 min (37 frames) for both K1 and k2. The regression coefficients of K1 values calculated from the shortened data and the reference standard in myocardium were distributed in the range of 0.982-1.007, and the regression coefficients of k2 values calculated from the shortened data and the reference standard were distributed in the range of 0.783-1.000. When the scan time was reduced to 17 min (37 frames), the K1 and k2 values of left anterior descending branch, right coronary artery and left circumflex branch perfusion regions were significantly different from the reference standard (all P < 0.05). Left anterior descending branch perfusion region had the highest relative difference (RD) [K1: (3.93±1.98)%; k2: (13.79±6.40)%], while right coronary perfusion region had the lowest RD [K1: (2.84±1.89)%; k2: (9.74±5.62)%].Conclusions For the male population with alcohol consumption or are healthy, shortening the scan time to 17 min (37 frames) during dynamic 11C-acetate PET/CT cardiac imaging can obtain tracer pharmacokinetic parameters consistent with the reference standard, which can provide references for optimizing clinical image acquisition time.
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动态11C-乙酸盐(11C-acetate, 11C-AC)正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)已广泛应用于心脏功能的定量评估，包括心脏效率、心肌氧代谢和心肌血流量[1-3]。目前PET/CT动态图像分析过程中，图像重建时通常采用时间间隔由短至长的策略。早期短时间间隔图像重建旨在捕捉示踪剂在体内的峰值剂量；进入平台期后，示踪剂浓度变化逐渐平缓，因此扫描后期采用长时间间隔图像重建。目前，心脏11C-AC PET/CT动态采集时间较长(约为40 min)[4-5]。在扫描过程中，为保证重建图像的效果，要求患者尽量保持固定姿势，以致患者就诊体验不佳、依从性差。
长期以来，研究人员致力于在不影响定量参数计算结果的前提下缩短动态PET成像时间的探索。2000年Torizuka等[6]基于原发性肺癌患者的动态18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose, 18F-FDG)PET数据，采用三室模型进行参数拟合，结果显示30 min成像数据获得的净组织摄取率(Ki)同60 min成像数据的Ki显著相关(r=0.961, P＜0.001)。随后，Visser等[7]采用Patlak模型在13例非小细胞肺癌患者的动态18F-FDG PET数据上进行缩短成像时间的动力学参数估算实验，发现将成像时间缩短至30 min后病灶区域的Ki值同参考标准(50 min)Ki值之间线性回归模型的R2值达0.956。Monden等[8]采用双组织室模型对脑胶质瘤患者的颅脑18F-FDG PET/CT动态数据进行药代动力学参数估算，发现基于40 min成像数据与60 min成像数据计算的18F-FDG磷酸化速率(k3值)差异仅为3%~5%。近年研究显示，30~40 min的18F-FDG PET/CT动态扫描可得到与50~75 min常规扫描数据相一致的药代动力学参数[9-10]，但目前缩短11C-AC扫描时长的相关研究仍较为匮乏。本研究旨在探究不影响药代动力学参数定量计算的前提下缩短动态11C-AC PET/CT数据成像时间的可行性，以期为临床优化11C-AC PET/CT图像采集时间提供依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究研究对象来自于一项评估饮酒男性心肌组织和代谢特征的临床研究[3]。46名受试者(34名饮酒受试者，12名健康受试者)均于北京协和医院接受11C-AC PET/CT心脏成像检查。饮酒受试者纳入标准：(1)男性；(2)有饮酒史，饮酒时间超过10年且日均饮酒量＞28 g纯乙醇。排除标准：(1)合并高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、肝硬化、先天性心脏病、肾功能不全(肾小球滤过率＜60 mL/min)的患者；(2)心电图示房颤或早搏；(3)左心室射血分数＜50%或超声显示心脏结构异常；(4)有心脏磁共振检查禁忌证。健康受试者纳入标准：与饮酒受试者年龄匹配且无饮酒史或每月摄入纯乙醇＜100 g。
本研究已通过清华大学伦理审查委员会审批(审批号：20160012)。
1.2 研究方法
1.2.1 标准时长的11C-AC PET/CT显像检查
检查前24 h内禁饮咖啡、茶及酒精类饮料等。受试者取仰卧位，先进行低剂量CT检查；随后接受740 MBq 11C-AC静脉注射并在同一台PET/CT设备(PoleStar m660，北京赛诺联合医疗科技有限公司)完成40 min动态扫描。数据采集模式为“list-mode”，采集的PET数据均经过死时间校正和时间衰减校正。采用结合飞行时间的有序子集最大期望值法进行图像重建，获得53帧图像(15×10 s，15×30 s，16×60 s，7×120 s)，图像尺寸为192×192×117，分辨率为3.147×3.147×1.867 mm3。11C-AC PET动态图像及时间活度曲线见图 1。
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图 1 1例受试者PET动态图像及11C-AC代谢的时间活度曲线A.PET检查过程中5个不同时间(帧)的图像，蓝色圆形框所选为左心室血池区域；B.基于血池区域测量获得的11C-AC代谢时间活度曲线
PET：正电子发射断层显像；11C-AC：11C-乙酸盐1.2.2 11C-AC药代动力学参数拟合实验流程
根据美国心脏协会制定的标准生成17节段靶心图[11]，并计算每个节段内的11C-AC活度平均值。采用单组织室模型计算每个节段的11C-AC药代动力学参数K1和k2[12]，其分别表示11C-AC从血浆到组织的流入速率以及从组织到血浆的流出速率。微分方程见公式(1)：
$$ \frac{d C_t(t)}{d t}=K_1 C_a(t)-k_2 C_t(t) $$ (1) 其中，Ca(t)表示血液中被标记的11C-AC浓度，即动脉输入函数；Ct(t)和dCt(t)/dt分别表示心肌中的11C-AC浓度和浓度变化速率。由于11C-AC药物的代谢特点，在PET心脏动力学参数计算时需对输入函数进行代谢校正并对心肌区域中11C-AC的浓度进行溢出与恢复校正。校正后的血池11C-AC浓度Ca(t)以及测量的心肌区域11C-AC浓度Cs(t)计算方法见公式(2)和公式(3)：
$$ C_a(t)=0.91 e^{-0.693(t / 5.3)} \times C_p(t) $$ (2) $$ C_s(t)=(1-v l) \times C_t(t)+v l \times C_p(t) $$ (3) 其中Cp(t)表示图像中测量得到的左心室血池中的11C-AC浓度，Ct(t)表示真实心肌中的11C-AC浓度，vl表示左心室血池区域和心肌组织共同拥有的血液体积分数。
以基于40 min(53帧)标准时长动态数据拟合的动力学参数为参考标准，从最后一帧开始依次减少纳入的动态数据帧数(相当于缩短成像时间)，并计算11C-AC药代动力学参数。
1.3 评价指标
采用线性回归模型评估缩短成像时间得到的11C-AC药代动力学参数与参考标准的一致性，评价结果以K1值、k2值与参考标准之间线性回归模型拟合结果的R2、回归系数以及K1值、k2值与参考标准的差异性表示。其中R2为线性回归模型对两组数据拟合程度的评价指标，其值越高表示线性回归模型拟合度越好，数据的相关性越强。以靶心图中所有节段11C-AC药代动力学参数K1值、k2值与参考标准线性回归模型拟合优度评价指标R2均大于0.9时对应的成像时间为最短成像时间。回归系数为两组数据变化趋势一致性的评价指标，其值越接近于1，表示两组数据变化趋势的一致性越好。采用相对差异(relative difference, RD)评估最短成像时间与参考标准之间左心室每个心肌节段11C-AC药代动力学参数K1值与k2值的差异性，其计算方法见公式(4)：
$$ R D=\left|\frac{V_T-V_P}{V_T}\right| \times 100 \% $$ (4) 其中VT、VP分别表示根据参考标准(40 min)数据和缩短成像时间数据拟合的11C-AC药代动力学参数值。
1.4 统计学处理
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。11C-AC药代动力学参数K1值与k2值为计量资料且满足正态分布，以均数±标准差表示；组间比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 基于不同成像时间图像数据计算的11C-AC药代动力学参数与参考标准的关系
缩短动态成像时间后，基于获取的图像信息采用单组织室模型计算11C-AC药代动力学参数，并将其与参考标准进行相关性分析，结果如图 2所示。图中纵坐标表示成像时间，横坐标表示不同的心脏区域[由左向右分别为心肌整体均值、1~17节段、左前降支(left anterior descending, LAD)、右冠状动脉(right coronary artery, RCA)、左回旋支(left circumflex, LCX)]中11C-AC药代动力学参数K1值与k2值同参考标准的相关性评价结果(以R2表示，图 2A)及对应的P值(图 2B)。整体来看，随动态成像时间增加，K1值、k2值与参考标准的相关性逐渐增强，当成像时间≥17 min(37帧)时所有心肌节段中的K1值、k2值与参考标准的相关性均较好(R2均＞0.9)。其中第8节段K1值与参考标准的相关性受成像时间的影响最小，多数节段的K1值与参考标准的相关性在成像时间缩短至10 min(30帧)时开始显著降低；各个节段k2值与参考标准的相关性在成像时间缩短至17 min(37帧)时明显下降，提示17 min是可接受的最短成像时间。
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图 2 不同成像时间计算的11C-AC药代动力学参数与参考标准的相关性分析1~17：17个心肌节段；LAD：左前降支；RCA：右冠状动脉；LCX：左回旋支；R2：线性回归模型拟合度评价；P值：线性回归模型显著性检验; 11C-AC：同图 12.2 心肌平均11C-AC药代动力学参数与参考标准的关系
表 1展示了动态成像时间≥17 min(37帧)时计算的心肌组织平均11C-AC药代动力学参数(17个心肌节段的均值)与参考标准拟合的线性回归模型的回归系数，结果所示K1值回归系数分布于0.982~1.007，k2值回归系数分布于0.783~1.000，同参考标准拟合数据变化趋势均具有良好的一致性。其中当成像时间为17 min(37帧)时，K1值相较于k2值而言同参考标准的一致性更好(图 3)。
表 1 缩短成像时间获得的11C-AC药代动力学参数与参考标准拟合模型的回归系数成像时间
(图像帧数)40 min
(53)38 min
(52)36 min
(51)34 min
(50)32 min
(49)30 min
(48)28 min
(47)26 min
(46)25 min
(45)K1值回归系数 1.000 1.002 1.004 1.005 1.006 1.007 1.007 1.006 1.006 k2值回归系数 1.000 1.000 1.000 0.998 0.994 0.989 0.981 0.970 0.956 成像时间
(图像帧数)24 min
(44)23 min
(43)22 min
(42)21 min
(41)20 min
(40)19 min
(39)18 min
(38)17 min
(37)K1值回归系数 1.005 1.003 1.002 0.999 0.997 0.993 0.989 0.982 k2值回归系数 0.941 0.924 0.908 0.887 0.865 0.840 0.813 0.783 2.3 17 min(37帧)成像时间图像数据计算的11C-AC药代动力学参数与参考标准的差异
当图像成像时间为17 min(37帧)时，17个心肌节段的11C-AC药代动力学参数K1值、k2值与参考标准的差异性比较结果如图 4所示，结果提示17 min(37帧)数据拟合的所有心肌节段的K1值、k2值相较于参考标准均偏高(P＜0.001)。其中，第17节段K1值的RD均值最大(4.46%)，第4节段K1值的RD均值最小(1.87%)；第17节段k2值的RD均值最大(16.96%)，第4节段k2值的RD均值最小(7.05%)。
LAD、RCA、LCX灌注区域的11C-AC药代动力学参数K1值、k2值与参考标准均具有显著差异(表 2)。其中RCA灌注区域K1值、k2值与参考标准之间的RD最小，LAD灌注区域K1值、k2值与参考标准的RD最大。
表 2 17 min(37帧)成像时间图像数据拟合的不同区域11C-AC药代动力学参数与参考标准的差异心肌节段 K1 k2 参考标准 17 min成像时间 RD (%) P值 参考标准 17 min成像时间 RD(%) P值 整体 0.762±0.115 0.788±0.116 3.59±1.99 ＜0.001 0.120±0.024 0.135±0.029 12.39±6.29 ＜0.001 LAD 0.771±0.117 0.801±0.119 3.93±1.98 ＜0.001 0.119±0.024 0.136±0.029 13.79±6.40 ＜0.001 RCA 0.776±0.120 0.795±0.119 2.84±1.89 ＜0.001 0.120±0.025 0.132±0.032 9.74±5.62 ＜0.001 LCX 0.744±0.126 0.769±0.125 3.65±2.25 ＜0.001 0.121±0.024 0.136±0.030 12.32±6.80 ＜0.001 LAD、RCA、LCX：同图 2；11C-AC：同图 1；RD：同图 4 3. 讨论
本研究基于11C-AC PET/CT心脏动态成像数据，探究了缩短成像时间对11C-AC单组织室模型药代动力学参数准确性的影响，结果表明利用17 min(37帧) 成像时间图像数据计算得到的11C-AC药代动力学参数与参考标准(40 min标准成像时间)拟合数据在所有心肌节段中均具有良好的相关性和变化趋势一致性，提示在保证示踪剂药代动力学参数一致的前提下适当缩短成像时间具有可行性，以提升患者就诊体验、提高检查效率，并节约医疗资源。
相较于静态PET/CT成像，基于动态PET/CT成像数据计算得到的药代动力学参数可提供更多的附加信息，已被用于肿瘤诊断[13-14]、分期[15]、表征[16-17]、治疗监测[18]，且具有更高的特异性[19]，在临床疗效评价方面亦更具优势[20]。但该检查所需时间较久，以11C-AC心脏PET/CT检查为例，检查全程约需2~3 h，其中标准的图像采集时间约为40 min，在动态图像扫描过程中需患者保持固定的姿势，以致就诊体验差，尤其空间幽闭恐惧症患者，长时间处于狭小空间易产生恐慌，因此，在保障检查质量(示踪剂药代动力学参数一致)的基础上适当缩短图像采集时间具有必要性。既往优化成像时间相关研究主要集中于18F-FDG PET/CT检查，且研究证实图像扫描时间缩短至30~40 min后，拟合的示踪剂药代动力学参数与50~75 min标准扫描时间对应数据相一致[6-10]。本研究基于46名男性受试者的临床资料，探究了缩短心脏11C-AC PET/CT检查动态图像采集时间的可行性，结果显示成像时间为17 min时，计算的11C-AC药代动力学参数K1值、k2值与40 min标准时长的药代动力学参数高度相关(所有心肌节段的拟合优度评价指标R2均＞0.9)，线性回归模型的回归系数分别为0.982、0.783，提示成像时间降至17 min时仍可获得与参考标准(40 min)相一致的11C-AC药代动力学参数，为临床优化心脏11C-AC PET/CT检查图像采集时间提供了数据支撑。本研究结果与既往18F-FDG PET/CT相关文献报道的检查时长存在一定差异，可能与此两种示踪剂的代谢途径及半衰期不同有关。
基于线性回归模型的回归系数，本研究对缩短成像时间后计算的11C-AC药代动力学参数与参考标准变化趋势的一致性进行了评估，结果显示当成像时间≥17 min(37帧)时，K1值回归系数接近于1，提示缩短时间数据重建的动力学参数K1值同参考标准之间一致性良好。此外，由图 3可知17 min(37帧)图像数据计算的K1值与k2值均稍高于参考标准，可能会造成药代动力学参数被高估。进一步对缩短成像时间、标准时长两种方法获取的11C-AC药代动力学参数进行定量评估(图 4)，结果显示在17个心肌节段中，K1值与参考标准的差异较小(RD分布于1.87%~4.46%)，而k2值与参考标准的差异较大(RD分布于7.05%~16.96%)，此结果在针对LAD、RCA、LCX灌注区域的分析中得到了进一步验证(表 2)，可能原因：(1)相较于K1值而言，k2值数据偏小，相同的差值下其RD更大；(2)k2值受动态成像时间的影响更大，如图 2所示，K1值在动态图像成像时间缩短至10 min(30帧)时仍与参考标准具有较强的相关性，而k2值与参考标准的相关性在成像时间减至17 min(37帧)时已出现明显下降。11C-AC PET/CT成像常用于心肌氧摄取量及心肌效率的估计，由于缩短成像时间后计算的药代动力学参数同参考标准具有极强的一致性，在疗效评估或对照实验中均使用短时长成像协议一般不会对检查结果产生影响，但在不同成像协议下进行定量比较时，可能会出现K1值与k2值估计结果存在偏差的现象，特别是对于k2结果的估计。如需获得与参考标准相一致的定量参数结果，可在缩短成像时间得到的示踪剂药代动力学参数与参考标准之间构建线性预测模型，从而对缩短成像时间拟合的相关参数进行修正，以保证在缩短扫描时长的同时实现准确的定量参数估计。
本研究局限性：(1)研究对象多数为饮酒男性个体，且未存在心脏11C-AC异常摄取；(2)仅针对心脏11C-AC PET/CT检查，其他脏器的成像时长需进一步研究。
综上所述，饮酒或健康的男性人群接受心脏11C-AC PET/CT成像检查时，缩短成像时间至17 min(37帧) 可获得与标准时间相一致的示踪剂药代动力学参数，该结果在一定程度上可为优化此检查的成像时间提供参考。
作者贡献：刘帅、尚斐、霍力负责研究方案设计；龚坦、尚斐、刘帅负责实验实施及论文撰写；尚斐、刘帅、霍力、唐晓英负责文章修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 1例受试者PET动态图像及11C-AC代谢的时间活度曲线
A.PET检查过程中5个不同时间(帧)的图像，蓝色圆形框所选为左心室血池区域；B.基于血池区域测量获得的11C-AC代谢时间活度曲线
PET：正电子发射断层显像；11C-AC：11C-乙酸盐![]()
图 2 不同成像时间计算的11C-AC药代动力学参数与参考标准的相关性分析
1~17：17个心肌节段；LAD：左前降支；RCA：右冠状动脉；LCX：左回旋支；R2：线性回归模型拟合度评价；P值：线性回归模型显著性检验; 11C-AC：同图 1
表 1 缩短成像时间获得的11C-AC药代动力学参数与参考标准拟合模型的回归系数
成像时间
(图像帧数)40 min
(53)38 min
(52)36 min
(51)34 min
(50)32 min
(49)30 min
(48)28 min
(47)26 min
(46)25 min
(45)K1值回归系数 1.000 1.002 1.004 1.005 1.006 1.007 1.007 1.006 1.006 k2值回归系数 1.000 1.000 1.000 0.998 0.994 0.989 0.981 0.970 0.956 成像时间
(图像帧数)24 min
(44)23 min
(43)22 min
(42)21 min
(41)20 min
(40)19 min
(39)18 min
(38)17 min
(37)K1值回归系数 1.005 1.003 1.002 0.999 0.997 0.993 0.989 0.982 k2值回归系数 0.941 0.924 0.908 0.887 0.865 0.840 0.813 0.783 
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表 2 17 min(37帧)成像时间图像数据拟合的不同区域11C-AC药代动力学参数与参考标准的差异
心肌节段 K1 k2 参考标准 17 min成像时间 RD (%) P值 参考标准 17 min成像时间 RD(%) P值 整体 0.762±0.115 0.788±0.116 3.59±1.99 ＜0.001 0.120±0.024 0.135±0.029 12.39±6.29 ＜0.001 LAD 0.771±0.117 0.801±0.119 3.93±1.98 ＜0.001 0.119±0.024 0.136±0.029 13.79±6.40 ＜0.001 RCA 0.776±0.120 0.795±0.119 2.84±1.89 ＜0.001 0.120±0.025 0.132±0.032 9.74±5.62 ＜0.001 LCX 0.744±0.126 0.769±0.125 3.65±2.25 ＜0.001 0.121±0.024 0.136±0.030 12.32±6.80 ＜0.001 LAD、RCA、LCX：同图 2；11C-AC：同图 1；RD：同图 4
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