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Effects of Artesunate on Lung Injury After Cardiac Arrest and Resuscitation in Pigs and Its Mechanism
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摘要:目的 基于动物实验，探讨青蒿素(artesunate, Art)对心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)后肺组织是否具有保护作用及可能的机制。方法 将24头健康雄性大白猪随机分为假手术组(n=6)、CPR组(n=10)和Art组(n=8)。其中CPR组和Art组采用室颤法制备CPR模型，假手术组仅进行外科准备。恢复自主循环后，Art组经股静脉持续泵入Art 4.8 mg/kg，维持2 h；CPR与假手术组同样方法泵入等量溶媒。比较3组动物基线(造模前)及复苏后肺损伤指标与肺损伤病理评分、肺组织炎症及高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)/Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)/核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)炎症通路活性变化。结果 (1) 肺损伤指标：3组基线血管外肺水指数(extravascular lung water index, ELWI)、肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index, PVPI)和氧合指数(oxygenation index, OI)差异均无统计学意义(P均＞0.05)。相较于假手术组，CPR组复苏后1 h、2 h和4 h时ELWI和PVPI均升高，复苏后1 h、2 h时OI均降低(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后不同时间点ELWI、PVPI和OI均所有改善，但仅复苏后2 h、4 h时ELWI、PVPI有显著差异(P均＜0.05)。(2)肺损伤病理评分：相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺损伤病理评分均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺损伤病理评分降低(P＜0.05)。(3)肺组织炎症：相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺组织肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(interleukin, IL)-1β和IL-6水平均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺组织TNF-α、IL-1β和IL-6水平均降低(P均＜0.05)。(4)HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路活性：相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺组织HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白水平均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺组织HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白水平均降低(P均＜0.05)。结论 Art可减轻心脏骤停复苏后肺组织炎性损伤，其作用机制可能与抑制HMGB1/TLR4/NF-κB炎症信号通路活性有关。Abstract:Objective To explore whether artesunate (Art) has protective effect on lung tissue after cardiopulmonary resuscitation (CPR) and its potential mechanism based on animal experiment.Methods Twenty-four healthy male white pigs were randomly divided into sham group (n=6), CPR group (n=10), and Art group (n=8). The sham group only underwent the surgical preparation, and the CPR and Art groups established the CPR model by the method of ventricular fibrillation induction. After restoration of spontaneous circulation, the Art group was infused a dose of 4.8 mg/kg of Art via the femoral vein within 2 h. The same volume of vehicle was similarly infused in the sham and CPR groups. The changes of lung injury at baseline and after resuscitation, lung injury score, and lung tissue inflammation and its high mobility group box 1 (HMGB1)/Toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor-κB p65 (NF-κB p65) inflammatory pathway after resuscitation were compared among the three groups.Results (1) Lung injury: the levels of extravascular lung water index (ELWI), pulmonary vascular permeability index (PVPI), and oxygenation index (OI) at baseline were not significantly different among the three groups (all P > 0.05). The values of ELWI and PVPI at 1 h, 2 h, and 4 h after resuscitation were significantly increased while the values of OI at 1 h and 2 h after resuscitation were significantly decreased in the CPR group compared with the sham group (all P < 0.05). The values of ELWI, PVPI, and OI were better at each time point after resuscitation in the Art group than in the CPR group, in which the differences in ELWI and PVPI at 2 h and 4 h after resuscitation were significant between the two groups (all P < 0.05). (2)Lung injury score: the score of lung injury at 24 h after resuscitation was significantly increased in the CPR and Art groups compared with the sham group (all P < 0.05). However, the score of lung injury at 24 h after resuscitation was significantly decreased in the Art group compared with the CPR group (P < 0.05). (3)Lung tissue inflammation: the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), and interleukin-6 (IL-6) in the lung at 24 h after resuscitation were significantly increased in the CPR and Art groups compared with the sham group (all P < 0.05). However, the levels of TNF-α, IL-1β, and IL-6 in the lung at 24 h after resuscitation were significantly decreased in the Art group compared to the CPR group (all P < 0.05). (4) HMGB1/TLR4/NF-κB inflammatory pathway: the protein expression levels of HMGB1, TLR4, and NF-κB p65 in the lung at 24 h after resuscitation were significantly increased in the CPR and Art groups compared with the sham group (all P < 0.05). However, the protein expression levels of HMGB1, TLR4, and NF-κB p65 in the lung at 24 h after resuscitation were significantly decreased in the Art group compared with the CPR group (all P < 0.05).Conclusions Art could alleviate lung inflammatory injury after cardiac arrest and resuscitation, possibly through inhibiting the activation of HMGB1/TLR4/NF-κB signaling pathway.
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Keywords:
- cardiac arrest /
- cardiopulmonary resuscitation /
- lung injury /
- artesunate /
- inflammatory response
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由于心脏泵血停止后机体循环系统中断可造成全身性缺血缺氧，故心脏骤停可引起中枢神经、呼吸、循环等多器官/系统损伤[1-3]。心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)是针对心脏骤停采取的急救措施，有助于机体自主呼吸和自主循环恢复，以减轻全身组织缺血损伤，但复苏后肺组织因遭受胸部外力按压、缺血再灌注损伤及系统性炎症反应等多重因素的打击，易出现急性肺损伤[4]。报道显示，心脏骤停患者CPR后继发急性呼吸窘迫综合征的比例高达50%，并对患者预后产生不良影响[4]。青蒿素(artesunate, Art)是一种常用的抗疟疾药物，近年来发现其可通过抗炎、抗氧化、抗凋亡等途径减轻多种器官局部缺血再灌注损伤[5]，但该药物对CPR后器官损伤的效应尤其肺损伤的影响鲜有报道。炎症反应是血流恢复后器官损伤的关键原因，高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)/Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)/核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)通路是启动炎症反应的重要途径[6]。本研究基于实验猪CPR模型，初步探讨Art对CPR后肺组织是否具有保护效应，同时观察肺组织中HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路活性变化，以探究其作用机制，旨在为该药物的临床应用提供依据。
1. 材料与方法
1.1 实验动物及分组
雄性健康白猪24头，月龄为4~6个月，体质量为33~41 kg，购自上海甲干生物科技有限公司，动物合格证号为SCXK(沪)2020-0006。采用随机数字表法将实验猪分为假手术组(n=6)、CPR组(n=10)和Art组(n=8)。其中CPR组和Art组采用室颤法制备猪CPR模型，假手术组仅进行外科准备，不制备CPR模型。对于恢复自主循环的动物，Art组经右侧股静脉持续泵入Art(美国APExBIO公司)4.8 mg/kg(采用10 mL二甲基亚砜溶解后经250 mL磷酸盐缓冲液稀释)，维持2 h；CPR组经右侧股静脉同样方法泵入等量溶媒(假手术组处理方法同CPR组)。
本研究已通过浙江大学医学院附属第二医院动物实验伦理审查委员会审批(审批号：2022-027)。
1.2 方法
1.2.1 主要材料与仪器
肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(interleukin, IL)-1β和IL-6的ELISA法检测试剂盒(上海美轩生物科技有限公司)；HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白一抗(美国Proteintech公司)；iM60型心电监护仪、i15VET型血气生化分析仪(深圳市理邦精密仪器股份有限公司)；Monnal T75型呼吸机(法国Air Liquide公司)；M-Series型除颤监护仪(美国ZOLL公司)；脉搏指示连续心输出量(pulse-indicator continuous cardiac output, PiCCO)监测仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)。
1.2.2 CPR模型制备
采用室颤法制备猪CPR模型，实验流程如图 1所示，详情参照本研究团队既往发表文献[7]。主要步骤：(1)对实验猪进行药物麻醉[替来他明/唑拉西泮5 mg/kg和噻拉嗪1 mg/kg肌肉注射，丙泊酚2 mg/kg静脉推注和4 mg/(kg·h)静脉泵入维持麻醉]、心电监护、气管插管和机械通气等准备工作，并完成右侧股动静脉、左侧股动脉和右侧颈内外静脉等血管内导管置管，以用于血流动力学监测、肺损伤评估及室颤诱导。(2)经电极释放1 mA交流电诱发室颤型心脏骤停，静待观察9 min。(3)经人工胸外按压和球囊辅助通气实施CPR且CPR开始2 min时经股静脉注射肾上腺素20 μg/kg、此后每3 min重复1次，直至CPR流程结束。(4)CPR 6 min时予以150 J双向波电除颤1次，随即判断自主循环情况，若恢复则表明复苏成功。(5)对所有恢复自主循环(复苏成功)的动物，继续麻醉监护4 h，然后密切观察20 h。
1.3 观察指标
1.3.1 血流动力学
整个实验过程至复苏后4 h，采用心电监护仪监测3组实验猪心率(heart rate, HR)、平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)，以反映血流动力学变化情况。
1.3.2 复苏结局及存活情况
记录CPR期间实验动物复苏转归及复苏后24 h存活情况。
1.3.3 肺损伤
CPR模型制备前及复苏后1 h、2 h和4 h，应用PiCCO监测仪检测血管外肺水指数(extravascular lung water index, ELWI)和肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index, PVPI)；同时采集动脉血2 mL进行血气分析并计算氧合指数(oxygenation index, OI)。
复苏后24 h时，3组均选取6头实验猪进行安乐死，取其左肺下叶组织标本进行4%多聚甲醛固定、石蜡包埋、切片等病理标本制作。经苏木精-伊红染色后，采用光学显微镜观察肺组织病理学变化及肺损伤病理评分，评分内容涉及肺泡充血、肺出血、中性粒细胞浸润、肺泡壁增厚等异常表现并进行定量评分。
1.3.4 肺组织炎症
复苏后24 h时，同上方法获取猪左肺下叶组织标本并剪为小块，置于-80 ℃冰箱保存，采用ELISA法检测肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症指标含量。
1.3.5 HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路活性
复苏后24 h时，采用Western blot法检测肺组织HMGB1、TLR4、NF-κB p65蛋白(NF-κB p65是NF-κB的亚基之一，常参与炎症反应，且决定NF-κB转录活性，是目前NF-κB表达检测的最主要形式)表达水平。标本经组织样本裂解、蛋白浓度测定、SDS-PAGE蛋白电泳、PVDF转膜、目的蛋白一抗孵育过夜、二抗孵育显影拍照等步骤后，采用Image J软件分析蛋白灰度值，以目的蛋白与内参GAPDH灰度的比值为该蛋白的相对表达水平。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。血流动力学、肺损伤、肺组织炎症指标等计量资料均符合正态分布，以均数±标准差表示，3组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Bonferroni检验。实验猪复苏成功率、存活率等计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 实验动物复苏结局及存活情况
3组实验猪的基线体质量、血压、体温等基本指标均在正常范围内且组间比较无显著差异(P均＜0.05)。复苏期间，CPR组、Art组分别复苏成功9头、6头，两组复苏成功率无显著差异[(90%(9/10)比75%(6/8)，P=0.559]。复苏后观察期间，CPR组、Art组分别存活7头、6头，两组复苏后24 h存活率无显著差异[70%(7/10)比75%(6/8)，P=1.000]。整个实验过程中，3组实验猪数量变化见图 2。
2.2 Art对血流动力学的影响
3组基线HR、MAP均无显著差异(P均＞0.05)。复苏后1~4 h，CPR组HR较假手术组、Art组增快(P均＜0.05)，假手术组、Art组HR无显著差异(P＞0.05)。复苏后1~4 h，3组MAP均无显著差异(P均＞0.05)，见图 3，提示Art有助于血流动力学恢复。
2.3 Art对肺损伤的影响
3组基线ELWI、PVPI、OI基本在同一水平，组间比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)。相较于假手术组，CPR组复苏后1 h、2 h和4 h时ELWI和PVPI均升高，复苏后1 h、2 h时OI均降低(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后不同时间点ELWI、PVPI和OI均所有改善，但仅复苏后2 h、4 h时ELWI、PVPI有显著差异(P均＜0.05)，见图 4。
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图 4 3组肺损伤指标比较ELWI：血管外肺水指数；PVPI：肺血管通透性指数；OI：氧合指数；CPR、Art：同图 1；*与假手术组比较，P＜0.05；#与CPR组比较，P＜0.05肺组织病理分析显示，假手术组未见肺组织结构异常；CPR组可见肺泡充血水肿、大量炎症细胞浸润及肺泡壁变厚；Art组肺组织异常程度较CPR组减轻。相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺损伤病理评分均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺损伤病理评分降低(P＜0.05)，见图 5，提示Art可减轻肺损伤。
2.4 Art对肺组织炎症的影响
相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺组织TNF-α、IL-1β和IL-6水平均显著升高(P均＜0.05)。相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺组织TNF-α、IL-1β和IL-6水平均降低(P均＜0.05)，见图 6，提示Art可减轻肺组织炎症反应。
2.5 Art对肺组织HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路的影响
相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺组织HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白水平均显著升高(P均＜0.05)。相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺组织HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白水平均降低(P均＜0.05)，见图 7，提示Art可抑制肺组织HMGB1/TLR4/NF-κB p65炎症通路活性。
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图 7 3组肺组织HMGB1、TLR4、NF-κB p65蛋白水平比较HMGB1：高迁移率族蛋白B1；TLR4：Toll样受体4；NF-κB：核因子-κB；CPR、Art：同图 1；*与假手术组比较，P＜0.05；#与CPR组比较，P＜0.053. 讨论
本研究基于实验猪模型，采用动物实验的形式评估了Art对CPR后肺损伤的保护效应，并对其可能的作用机制进行了探究。结果显示，相较于单纯CPR模型，Art作用后实验猪血流动力学更稳定，肺损伤程度更轻，炎症反应及HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路活性更弱，初步提示Art可能通过减轻炎症反应对复苏后的肺组织产生保护效应，其作用机制与抑制HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路活性相关。
Art源自菊科植物黄花蒿，是含过氧基团的倍半萜内酯类化合物，长期用于虫媒传染病疟疾的治疗[5]。近年来，Art的应用范围逐渐拓展，尤其在缺血再灌注损伤领域，已证实其对炎症、氧化应激、细胞凋亡等多种病理损伤具有保护效应[5]。2017年Sordi等[8]在大鼠失血性休克模型中首次报道了Art可改善失血所致的全身多器官损伤，且认为其主要作用机制与促进细胞存活及抗炎途径相关。2018年Khan等[9]基于心肌缺血再灌注损伤大鼠模型证实，Art可通过激活再灌注损伤补救激酶通路和生存活化因子增强通路介导的细胞存活通路进而缩小心肌梗死面积。随后，Chen等[10]、Ghoneim等[11]分别在脑、肝缺血再灌注损伤模型中发现，Art可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路介导的炎症反应，减轻NLRP3介导的细胞焦亡等途径，对脑组织、肝脏发挥保护作用。关于肺损伤，Liu等[12-13]基于肾缺血再灌注损伤大鼠模型证实，Art可通过激活HO-1介导的抗氧化途径对NLRP3介导的炎症反应产生抑制作用，进而减轻远隔器官肺损伤，但该药物是否对心脏骤停复苏此种全身性缺血再灌注损伤模型所致的肺损伤具有保护效应，目前鲜有报道。
3.1 Art可减轻复苏后肺损伤
针对复苏后肺损伤的临床治疗需求以及Art在该领域的潜在应用前景，本研究选择与人类解剖、生理等参数相近的大动物实验猪，制备猪CPR模型以观察青蒿素对复苏后肺损伤的治疗作用，以期获得更适合临床转化的研究证据。结合临床复苏救治中的给药时机，选择在动物恢复自主循环后即刻用药。参照文献报道的Art安全使用范围和有效治疗剂量[14-15]，选择4.8 mg/kg的干预剂量(2 h内经静脉匀速泵入完成)，以模拟该药物在临床中的应用情况。结果显示，相较于假手术组，CPR组复苏后1~4 h时HR增快、MAP降低(MAP变化无统计学意义)，提示经历心脏骤停及复苏过程后，机体已出现了血流动力学异常；而Art组复苏后不同时间点HR、MAP与假手术组无显著差异，初步提示Art具有稳定复苏后血流动力学的作用。
ELWI、PVPI和OI是临床评价急性呼吸窘迫综合征患者肺水肿和氧合状态最常用的指标[16-17]，本团队前期研究亦证实其可反映复苏后肺损伤情况[18-20]。本研究结果显示，相较于假手术组，CPR组复苏后1 h、2 h和4 h时ELWI和PVPI均升高，复苏后1 h、2 h时OI均降低，且复苏后24 h时肺组织病理损伤评分显著升高，提示复苏后机体出现了急性肺损伤；相较于CPR组，Art组复苏后不同时间点上述指标均有所改善(仅复苏后2 h、4 h时ELWI、PVPI有显著差异)，且肺组织病理损伤评分显著下降，提示Art可减轻复苏后肺损伤程度。由于Art已被证实对失血性休克所致的全身性缺血再灌注损伤、多器官系统功能障碍具有保护作用[8]，本研究观察到其有助于复苏后血流动力学的恢复以及减轻肺组织损伤，推测此种肺保护作用可能与其对局部组织及全身均具有调控效应相关。此外，临床采用Art治疗恶性疟疾的推荐剂量为2.4 mg/kg[14]，其在健康志愿者中的安全用量为8 mg/kg[15]，常见的不良反应为恶心、呕吐、腹胀、便秘等轻微消化系统反应[21]。本研究予以实验动物4.8 mg/kg的Art，虽高于临床推荐剂量，但尚未观察到明显不良反应，可初步认为其安全性较高。
3.2 Art可通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB通路减轻肺组织炎症
复苏后全身多器官将经历缺血再灌注损伤，其中炎症反应贯穿于器官病理损伤全程，不仅加剧损伤因子释放，亦具有自身级联放大效应，导致靶器官损害[22-23]。关于复苏后肺损伤，研究证实炎症反应是该事件的重要推动因素，且应用法舒地尔、肢体缺血后处理等干预方式可通过抑制炎症反应进而减轻复苏后肺损伤程度[24-25]。HMGB1/TLR4/NF-κB通路是各种缺血再灌注事件中炎症反应启动的关键信号通路，其中HMGB1是调控炎症、细胞凋亡、氧化应激等损伤因素的上游信号蛋白，靶向激活TLR4受体后可逐级活化MyD88和NF-κB，进而促进TNF-α、IL-6等炎症因子成熟与释放[26-27]。动物模型证实，采用药物阻断HMGB1/TLR4/NF-κB通路后能减轻心脏骤停大鼠复苏后脑组织炎症损伤程度，进而减少神经元及树突消耗，起到改善神经功能状态的效果[28]。临床观察性研究亦发现，心脏骤停患者在恢复自主循环后血HMGB1、TNF-α、IL-6水平显著升高，且与心脏骤停后综合征严重程度密切相关，并影响患者的神经功能预后及临床转归[29-30]。目前已有研究发现Art可通过抑制NLRP3炎症小体激活、中性粒细胞浸润等抗炎途径减轻脂多糖诱导的肺损伤[31-32]，但尚未见该药物对复苏后肺组织炎症损伤影响的报道。本研究结果发现，相较于假手术组，CPR组复苏后肺组织中TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎介质显著升高，且HMGB1、TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平显著上调，提示HMGB1/TLR4/NF-κB通路介导的炎症反应可能参与了复苏后肺组织病理损伤过程；相较于CPR组，Art组肺组织中上述促炎介质及炎症通路蛋白水平均显著降低，提示Art可能通过调控该信号通路而减轻肺组织炎症反应，最终表现为减轻复苏后肺损伤。
本研究局限性：(1)9 min心脏骤停+6 min CPR的造模方式[7]与临床常见的心脏骤停及CPR时间存在差异，且动物复苏后MAP可维持在正常水平、OI未达到人类急性肺损伤诊断标准，肺损伤程度相对较轻[4]。(2)Art的作用时机及剂量均较单一，未明确该药物应用的有效时间窗与最佳剂量。(3)Art是否直接靶向调控HMGB1/TLR4/NF-κB通路继而产生抗炎作用仍需验证。
综上，本研究初步表明，Art可减轻心脏骤停复苏后肺组织炎性损伤，其作用机制可能与抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路活性进而减轻炎症反应有关。将来有必要进一步挖掘Art减轻复苏后肺组织炎症损伤的关键作用机制并探索其最佳的用药策略，以期为临床复苏后肺保护提供新的治疗选择。
作者贡献：李锋负责数据收集整理、统计分析及论文撰写；吴新杰、陈启江、刘英、徐杰丰、周光居负责实验操作与指标检测；张茂辅助研究设计与论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 4 3组肺损伤指标比较
ELWI：血管外肺水指数；PVPI：肺血管通透性指数；OI：氧合指数；CPR、Art：同图 1；*与假手术组比较，P＜0.05；#与CPR组比较，P＜0.05
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