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Effects of Artesunate on Lung Injury After Cardiac Arrest and Resuscitation in Pigs and Its Mechanism
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摘要:目的 基于动物实验，探讨青蒿素(artesunate, Art)对心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)后肺组织是否具有保护作用及可能的机制。方法 将24头健康雄性大白猪随机分为假手术组(n=6)、CPR组(n=10)和Art组(n=8)。其中CPR组和Art组采用室颤法制备CPR模型，假手术组仅进行外科准备。恢复自主循环后，Art组经股静脉持续泵入Art 4.8 mg/kg，维持2 h；CPR与假手术组同样方法泵入等量溶媒。比较3组动物基线(造模前)及复苏后肺损伤指标与肺损伤病理评分、肺组织炎症及高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)/Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)/核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)炎症通路活性变化。结果 (1) 肺损伤指标：3组基线血管外肺水指数(extravascular lung water index, ELWI)、肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index, PVPI)和氧合指数(oxygenation index, OI)差异均无统计学意义(P均＞0.05)。相较于假手术组，CPR组复苏后1 h、2 h和4 h时ELWI和PVPI均升高，复苏后1 h、2 h时OI均降低(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后不同时间点ELWI、PVPI和OI均所有改善，但仅复苏后2 h、4 h时ELWI、PVPI有显著差异(P均＜0.05)。(2)肺损伤病理评分：相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺损伤病理评分均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺损伤病理评分降低(P＜0.05)。(3)肺组织炎症：相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺组织肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(interleukin, IL)-1β和IL-6水平均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺组织TNF-α、IL-1β和IL-6水平均降低(P均＜0.05)。(4)HMGB1/TLR4/NF-κB炎症通路活性：相较于假手术组，CPR组、Art组复苏后24 h时肺组织HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白水平均显著升高(P均＜0.05)；相较于CPR组，Art组复苏后24 h时肺组织HMGB1、TLR4和NF-κB p65蛋白水平均降低(P均＜0.05)。结论 Art可减轻心脏骤停复苏后肺组织炎性损伤，其作用机制可能与抑制HMGB1/TLR4/NF-κB炎症信号通路活性有关。Abstract:Objective To explore whether artesunate (Art) has protective effect on lung tissue after cardiopulmonary resuscitation (CPR) and its potential mechanism based on animal experiment.Methods Twenty-four healthy male white pigs were randomly divided into sham group (n=6), CPR group (n=10), and Art group (n=8). The sham group only underwent the surgical preparation, and the CPR and Art groups established the CPR model by the method of ventricular fibrillation induction. After restoration of spontaneous circulation, the Art group was infused a dose of 4.8 mg/kg of Art via the femoral vein within 2 h. The same volume of vehicle was similarly infused in the sham and CPR groups. The changes of lung injury at baseline and after resuscitation, lung injury score, and lung tissue inflammation and its high mobility group box 1 (HMGB1)/Toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor-κB p65 (NF-κB p65) inflammatory pathway after resuscitation were compared among the three groups.Results (1) Lung injury: the levels of extravascular lung water index (ELWI), pulmonary vascular permeability index (PVPI), and oxygenation index (OI) at baseline were not significantly different among the three groups (all P > 0.05). The values of ELWI and PVPI at 1 h, 2 h, and 4 h after resuscitation were significantly increased while the values of OI at 1 h and 2 h after resuscitation were significantly decreased in the CPR group compared with the sham group (all P < 0.05). The values of ELWI, PVPI, and OI were better at each time point after resuscitation in the Art group than in the CPR group, in which the differences in ELWI and PVPI at 2 h and 4 h after resuscitation were significant between the two groups (all P < 0.05). (2)Lung injury score: the score of lung injury at 24 h after resuscitation was significantly increased in the CPR and Art groups compared with the sham group (all P < 0.05). However, the score of lung injury at 24 h after resuscitation was significantly decreased in the Art group compared with the CPR group (P < 0.05). (3)Lung tissue inflammation: the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), and interleukin-6 (IL-6) in the lung at 24 h after resuscitation were significantly increased in the CPR and Art groups compared with the sham group (all P < 0.05). However, the levels of TNF-α, IL-1β, and IL-6 in the lung at 24 h after resuscitation were significantly decreased in the Art group compared to the CPR group (all P < 0.05). (4) HMGB1/TLR4/NF-κB inflammatory pathway: the protein expression levels of HMGB1, TLR4, and NF-κB p65 in the lung at 24 h after resuscitation were significantly increased in the CPR and Art groups compared with the sham group (all P < 0.05). However, the protein expression levels of HMGB1, TLR4, and NF-κB p65 in the lung at 24 h after resuscitation were significantly decreased in the Art group compared with the CPR group (all P < 0.05).Conclusions Art could alleviate lung inflammatory injury after cardiac arrest and resuscitation, possibly through inhibiting the activation of HMGB1/TLR4/NF-κB signaling pathway.
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Keywords:
- cardiac arrest /
- cardiopulmonary resuscitation /
- lung injury /
- artesunate /
- inflammatory response
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胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD)是指因胃内容物反流入食管从而引发反流相关症状和/或并发症的一种疾病[1]。虽然国内既往发布了多项GERD诊疗指南与共识[2-7]，但其中多数内容借鉴了2018年发表的《胃食管反流病现代诊断：里昂共识》[8]。该共识是一部具有权威性的国际性指导文件，为GERD诊疗提供了重要依据。近年来，随着更多循证医学证据的积累和新概念、新理念的提出，为满足临床需求，里昂共识指导委员会制订了更新策略，并于2023年9月线上发布《胃食管反流病现代诊断的更新：里昂共识2.0》(下文简称《里昂共识2.0》)[9]。本文对《里昂共识2.0》中的重要内容进行解读，以促进我国临床医务人员更好地掌握其核心内容，从而为患者提供更加符合我国国情的医疗服务。需说明的是，参与共识解读的人员均不存在与原共识相关的学术或商业利益冲突。
1. 共识制订背景
《里昂共识2.0》由多国专家组成的国际核心小组和工作组更新，涵盖胃肠病学、肝病学、外科学、肿瘤学和消化生理等领域，针对的研究对象为GERD患者，使用目标人群为医务工作者。该共识根据患者症状、内镜证据、反流监测结果及质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)试验等结果，对GERD定义、诊断及个性化管理进行了多方面更新，其适用于各级医疗机构的中医、西医、中西医结合医师在诊疗GERD时参照使用。
2. 共识制订方法
《里昂共识2.0》评估了自2018年《里昂共识》发表以来领域内相关高质量研究成果，确定了5个关键更新领域，征求各方意见并进行充分讨论后，采用REDCap电子调查记录专家的同意程度，同时采用兰德/加州大学洛杉矶分校适当性法评估共识意见[10]。经3轮投票和修订，最终所有意见均达成一致(专家同意率≥80%)。该共识未提及是否给予系统评价，但从引用文献可发现其参考了相关的系统评价和荟萃分析[11-13]。
3. 推荐意见及其相关内容
《里昂共识2.0》提出了23条共识意见(表 1)，该共识的主要更新内容是根据内镜和反流监测指标及其阈值最终确定或排除GERD。故本文参照《里昂共识2.0》更新的GERD现代诊断标准，并结合国内目前GERD指南或共识类指导意见进行解读，以期为临床诊疗提供参考。
表 1 《里昂共识2.0》制订的共识意见Table 1. Lyon consensus 2.0 statements序号 推荐意见 专家同意率(%) 1 现代可操作的GERD的定义是在有相应GERD症状的情况下，内镜检查发现确凿反流相关病理证据，和/或反流监测异常(根据里昂共识阈值) 94 2 有典型GERD症状即可进行抗胃酸分泌药物试验，但建议对于所有其他非典型症状患者和PPI无应答者在GERD侵入性治疗前或长期药物治疗前，进行前期食管检查 89 3 GERD典型症状包括胃灼热、食管胸痛和反流 100 4 嗳气与反流的关系是可变的，嗳气可能是反流病理生理的一部分 89 5 慢性咳嗽和喘息与反流病理生理的关系较弱，但仍然存在可能性 83 6 在无典型症状的情况下，声音嘶哑、癔球感、恶心、腹痛和其他消化不良症状与反流病理生理关系可能较弱 95 7 LA分类B、C和D级食管炎，活检证实Barrett食管和消化性狭窄是GERD的确凿证据 94 8 为最大限度提高诊断率，对于未经证实的GERD，应在停止PPI试验2~4周后进行内镜检查 83 9 在优化PPI治疗期间，LA分类B、C和D级食管炎和复发性消化性狭窄提示存在难治性GERD 89 10 如有条件，在抗胃酸分泌治疗后进行延长无线pH监测是未经证实GERD的首选诊断工具，监测持续时间为96 h的诊断率最高 90 11 在未证实GERD的情况下，当有典型反流症状并伴过度嗳气、疑诊反刍现象，及评估肺部症状是否与GERD有关时，抗胃酸分泌治疗后的动态pH阻抗监测具有诊断价值 85 12 在已证实GERD的情况下，尽管接受了优化PPI治疗但症状仍持续存在时，动态pH阻抗监测具有诊疗价值 94 13 在无线pH监测时期内，若AET均＜4.0%且反流症状呈阴性，可排除GERD 100 14 若AET＞6.0%且持续时间≥2 d，可诊断为GERD，并支持GERD的治疗 89 15 若AET＜4.0%但在所有监测时期内反流-症状相关性为阳性，则符合反流超敏反应的标准 94 16 任何不符合GERD、反流超敏反应或正常标准的延长无线pH监测结果均被认为是GERD的不确定证据 83 17 在未服用PPI的情况下进行动态pH阻抗监测，若总AET＞6%可诊断GERD，并支持GERD的治疗 94 18 总反流发作＜40次/d可作为排除GERD的辅助证据 94 19 在未服用PPI的情况下，总反流发作40~80次/d是GERD的不确定证据 100 20 总反流发作＞80次/d是GERD的辅助证据 100 21 关于直立与仰卧位反流发作次数的阈值及酸性与非酸性反流事件的阈值，目前还无足够的数据将这些研究结果纳入临床共识 94 22 在进行优化的抗反流治疗方案时，AET＞4.0%和总反流发作＞80次/d的组合是可操作难治性GERD的证据 95 23 基线阻抗＜1500 Ω是GERD的辅助证据，而基线阻抗＞2500 Ω是排除病理性GERD的证据 90 GERD(gastro-esophageal reflux disease)：胃食管反流病；LA(Los Angeles)：洛杉矶；PPI(proton pump inhibitor)质子泵抑制剂；AET(acid exposure time)：酸暴露时间 相较于原版共识，《里昂共识2.0》提出了“现代可操作GERD”的定义，其概指具有明确的反流证据，并可通过治疗改善症状和/或阻止食管损伤的GERD。该定义强调了诊断的目的是为了指导治疗，即如果诊断测试能够明确患者的症状是由胃食管反流所引起，且反流可通过治疗进行控制，则该诊断即为“可操作的”。此外，《里昂共识2.0》继续沿用“未经证实的GERD”和“已证实的GERD”概念。当既往内镜检查或动态反流监测缺乏GERD的确凿证据，即未经证实的GERD时，应在未进行抗胃酸分泌治疗期间进行内镜检查、无线pH监测、基于导管的24 h pH或pH阻抗监测、高分辨率食管测压(high-resolution manometry，HRM)，旨在确定是否存在确凿的GERD，具体实施方案可基于医疗机构的可行性及患者经济状况而制订。若既往内镜检查或动态反流监测表明存在GERD的确凿证据，即GERD已被证实，且症状经充分治疗后仍持续存在，应在抗胃酸分泌治疗时进行内镜检查和24 h pH阻抗监测，以明确症状存在的原因，进一步为GERD的升级管理提供参考。原版共识未明确具体的检测方案和阈值，《里昂共识2.0》均给出了这些检测的确凿结论性证据、临界性或不确定证据、辅助性证据(当证据在其他方面处于临界或不确定状态时，辅助证据可增加存在或排除病理性反流的可信度)和排除证据。因此，下文也主要将共识内容分为未经证实的GERD和已证实的GERD两部分，并进一步依据确凿、不确定、辅助、排除证据的顺序进行解读。由此，面对GERD患者，结合病变情况、患者经济状况、医疗水平等条件，医务工作者对GERD的处理流程将更加明确和更具可操作性。
3.1 未经证实的GERD
3.1.1 对于未经证实的GERD，在停用抗胃酸分泌治疗测试2~4周后进行内镜检查可最大限度提高诊断率(共识8，专家同意率：83%)
原版共识未明确在停用抗胃酸分泌治疗测试后行内镜检查的具体时间，而更新的共识基于以下发现明确了这一点，在促进更加科学诊断的同时也有助于节约患者的医疗花费。使用PPI治疗时约80%的黏膜会愈合[12]，如过早进行内镜检查，可能仅可见较低级别的食管炎或未发现食管炎，以致内镜结果无法准确反映GERD表型；而停用PPI 6个月后，内镜下约70%的患者发现食管炎复发[14]。因此，为提高GERD表型分析的准确性，建议停用PPI至少2周(最好4周)后进行内镜检查。
3.1.2 内镜检查中洛杉矶(Los Angeles，LA)分类为B、C和D级食管炎、活检证实的Barrett食管和消化性狭窄是GERD的确诊依据(共识7，专家同意率：94%)，24 h pH或pH阻抗监测中酸暴露时间(acid exposure time，AET)＞6.0%(共识17，专家同意率：94%)或无线pH监测中AET＞6.0%连续≥2 d(共识14，专家同意率：89%)也可诊断GERD
活检证实的Barrett食管和消化性狭窄是GERD的确诊依据毋庸置疑。对于糜烂性食管炎，LA糜烂性食管炎分类法是目前公认的食管炎分类。原版共识仅将LA C级和D级食管炎作为GERD的确诊依据，而对于LA B级食管炎，在进行治疗前需提供额外的pH测定证据。LA B级食管炎是指食管内镜下可见一个或多个黏膜破损(长度＞5 mm)，病变未延伸至2个黏膜皱襞顶端[15]。然而，最近多项使用无线pH值监测和pH阻抗监测的研究显示，LA B级食管炎显示的AET与C级相似[16-18]。这些结果表明，特征明确的LA B级食管炎是诊断GERD的确凿证据，无需在治疗前通过反流监测进一步确认。故此版共识将其列为GERD的确凿依据，进一步使GERD诊断趋于精确化和高效化。
研究表明，无线pH监测中AET＞6.0%表示病理食管具有酸负荷[8]。AET＞6%的临界值且持续时间≥2 d与典型GERD症状、更高的胃食管反流病问卷量表(gastroesophageal reflux disease questionnaire，GERDQ)评分、侵蚀性食管炎等相关[18-20]。基于导管pH监测的研究显示，抗胃酸分泌药物治疗后总AET＞6%长期以来一直被认为是最具可重复性和特异性的指标，可用于鉴别对药物或手术治疗有反应的GERD[21]。但Diversatek和Laborie 2种pH阻抗监测系统的正常pH阻抗监测阈值存在显著差异，且不同国家或地区的正常pH阻抗监测阈值也不尽相同[22]。因此，pH阻抗监测结果的临床解读应将正常pH阻抗监测阈值与监测系统/区域相关的实质性差异纳入考量。如我国的标准略不同于国外，《2020年中国胃食管反流病专家共识》[3]提到中国通常以AET＞4.2%作为异常酸反流的标准，2021年发布的《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]和《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]认为，目前中国人群AET的正常参考值＜4%，当AET≥4%时应考虑存在病理性酸暴露。《中国胃食管反流病多学科诊疗共识2022(一)》[4]明确指出，反流监测是目前诊断GERD的“金标准”。因此，《里昂标准2.0》并不完全适用于中国人群GERD的诊断，中国医师临床实践中需考虑人群差异性。值得一提的是，《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]对食管动态反流监测的原理、检查操作方法、主要参数的意义与分析方法和监测报告进行了详实描述，对GERD在反流监测中的诊断具有重要指导意义。
3.1.3 LA分类A级食管炎、24 h pH或pH阻抗监测中AET为4.0%~6.0%或无线pH监测中连续≥2 d AET为4.0%~6.0%(共识16，专家同意率：83%)和总反流发作为40~80次/d(共识19，专家同意率：100%)是诊断GERD的不确定证据
LA分类A级食管炎是指食管内镜下可见一个或多个黏膜破损(长度≤5 mm)，病变未延伸至两个黏膜皱襞顶端[15]。国内多部指南或共识类指导文件，如《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[2]、《2020年中国胃食管反流病专家共识》[3]、《中国胃食管反流病多学科诊疗共识2022(一)》[4]、《胃食管反流病中医诊疗专家共识(2023)》[7]和《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]等，对GERD的病理诊断多沿用了LA分级标准，但既往共识较少涉及LA分类A级食管炎的问题，《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]提到A级食管炎对GERD诊断的特异度不佳。原版共识指出，LA分类A级食管炎不具备特异性，5%~7.5%的健康受试者患有A级食管炎，而LA分类B、C和D级食管炎在健康受试者中却非常罕见[18]。新版共识沿用该标准，认为LA分类A级食管炎是GERD的不确定证据，同时适用于未经证实的GERD和已证实的GERD。原版共识表明，AET＜4%、总反流发作＜40次/d是确定正常的(生理的)，AET＞6%、总反流发作＞80次/d是确定异常的。新版共识继续支持AET 4.0%~6.0%、总反流发作40~80次/d为未经证实的GERD的不确定证据，此时需结合辅助证据来判断是否存在GERD。
3.1.4 内镜检查示食管裂孔疝(hiatus hernia，HH)、活检的电子显微镜检查，pH监测反流-症状相关、总反流发作＞80次/d(共识20，专家同意率：100%)、平均夜间基线阻抗(mean nocturnal baseline impedance，MNBI)＜1500 Ω(共识23，专家同意率：90%)，及HRM示食管胃结合部(esophagogastric junction，EGJ)低压、HH、食管蠕动无效和缺乏收缩性均是GERD的辅助诊断证据
此版共识和原版共识均指出，总反流发作＞80次/d是GERD的辅助诊断证据。《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]未明确指出反流次数的阈值，而采用了DeMeester评分，该评分由总AET、立位AET、卧位AET、酸反流次数(pH值＜4的发生次数)、长酸反流次数(pH值＜4且持续5 min以上的次数)、最长反流时间(pH值＜4持续最长的时间)6个食管酸暴露参数组成，DeMeester评分≥14.72分提示食管存在病理性酸暴露。《中国胃食管反流病多学科诊疗共识2022(一)》[4]也提及了总反流发作次数，两项研究显示中国人群基于健康成人对照组第95百分位的反流监测的正常值为71和75次，目前反流监测产品附带自动分析软件定义确诊GERD的总反流发作为73次，因此临床实践中需考虑不同地区人群的差异。
更新后的共识采用AET＜4%、阳性症状关联概率(＞95%)和/或症状指数＞50%作为反流超敏的阈值，这与《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]及《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]中的诊断标准阈值保持一致。此外，《里昂共识2.0》提到反流-症状的相关性可能并不总是可靠的，因为其依赖于患者在2 min窗口内及时报告感知到的症状。因此在该新版共识中仍建议反流-症状相关作为诊断GERD的辅助证据。
食管基线阻抗是食管黏膜完整性的标志，该指标可提高GERD诊断率，尤其在AET无法确定的情况下[23]。可采用仰卧期间3个不同10 min期间基线阻抗值的平均值，即MNBI为评估标准，该值排除了吞咽和反流发作的影响[24]。一项针对无症状健康受试者的多中心国际研究显示，在LES上方3 cm和5 cm处MNBI值＜1500 Ω意味着食管黏膜完整性受损[22]。基于异常AET而被诊断为GERD的患者已被证明其MNBI值始终低于1500 Ω[25]。《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]和《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]均提示，低MNBI可作为诊断病理性反流的辅助证据，且可预测患者对抑酸治疗的反应。原版共识仅指出GERD会存在基线阻抗异常，但未明确基线阻抗的阈值。基于以上研究，此版共识更新了MNBI阈值，为临床提供了更加精确的诊断工具。此外，原版共识指出反流后吞咽诱导的蠕动波(postreflux swallow induced peristaltic wave，PSPW)在区分GERD和功能性烧心时具有一定价值。《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]和《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]也包含此指标。由于PSPW阈值难以确定且计算复杂，《里昂共识2.0》将其停用，并指出该指标在难治性GERD表型分析中可能比在GERD诊断中更具有价值。
抗反流屏障是胃和食管之间的高压区，主要由LES、膈脚(crural diaphragm，CD)和胃食管瓣阀组成，并由膈食管韧带和胃贲门部吊带纤维支撑。GERD抗反流屏障失效的4种主要机制为：LES基础压降低、一过性食管下括约肌松弛(transit LES relaxation，TLESR)、吞咽相关的LES松弛、HH[26]。HH是指腹腔脏器通过膈肌的食管裂孔进入胸腔，最常见表现为滑动(I型)HH[27-28]。其特征是LES和CD的轴向分离，导致EGJ结构损坏和EGJ低压，从而增加反流风险[25]。HRM和反流监测显示，间歇性HH(内镜下表现为滑动型HH，即I型HH)和持续性HH的病理性AET相似，二者均与无HH存在显著差异[29]。最近一项研究报道显示，食管裂孔表面积与AET显著相关，可能是GERD的一个独立危险因素[30]。因此，内镜检查和HRM所示的HH对GERD具有重要辅助诊断价值。
《食管动态反流监测临床操作指南(成人)》[5]、《中国胃食管反流病多学科诊疗共识2022(一)》[4]和《中国胃食管反流病诊疗规范》[6]亦重视HRM对食管动力和胃食管交界结构特点的诊断价值，并认为通过胃镜检查的Hill分级(经改良)可评估贲门区解剖学形态、评价抗反流解剖结构、发现其他疾病或病变，为GERD诊疗提供了重要依据。以上均强调内镜和HRM所示的EGJ形态异常或低压、HH及食管收缩异常可能与GERD相关，但并非一定导致GERD，因此《里昂共识2.0》继续支持以上指标作为辅助证据。
常规食管活检对GERD的诊断价值有限，因此新版共识停用了该标准。食管黏膜活检样本电子显微镜检查可识别GERD中扩张的食管上皮细胞间隙，但在GERD亚型非糜烂性反流病中并非一定存在扩张的细胞间隙，因此活检的电子显微镜检查显示“扩张的细胞间隙”仍被作为GERD的辅助证据。
3.1.5 无线pH监测每天AET＜4.0%(共识13，专家同意率：100%)、总反流发作＜40次/d(共识18，专家同意率：94%)和MNBI＞2500 Ω(共识23，专家同意率：90%)是排除病理性反流的证据
一项针对无线pH监测数据的分析发现，4 d监测时间内，每天AET均＜4.0%的患者停用PPI的概率比4 d监测时间内每天AET均＞4.0%的患者高10倍，且其反流症状可转为阴性[18]，表明每天AET＜4.0%对停用PPI具有预测价值。原版共识将AET＜4.0%定义为生理性酸暴露，基于上述研究，此版共识对此进行了修订，认为在停用PPI治疗后无线pH监测所有时间内AET均＜4.0%可排除病理性GERD。原版共识指出总反流发作＜40次/d为生理性特征。pH阻抗监测研究也表明，40次反流发作的阈值可将GERD患者与健康对照者区分开[31]。故此版共识沿用了这一阈值，并同时适用于未经证实的GERD和已证实的GERD的排除标准。健康无症状受试者和AET正常的有症状受试者的MNBI中位值始终＞2500 Ω[22, 25]，因此，可据此判断是否存在病理性反流，且对未经证实的GERD和已证实的GERD均适用。
3.2 已证实的GERD
对于已证实的GERD，应在接受优化抗胃酸分泌治疗期间进行检查，内镜检查示LA分类B、C和D级食管炎、消化性狭窄(共识7，专家同意率：94%)、AET＞4%且总反流发作＞80次/d(共识22，专家同意率：95%)是难治性GERD的确凿证据。
新版共识采用了2021年欧洲神经胃肠病学和动力学会和美国神经胃肠病学和动力学会联合制定的《难治性胃食管反流病的诊断和管理》中难治性GERD的定义，其是指尽管优化了PPI治疗，但已证实的GERD证据(LA分类B、C、D级食管炎、AET异常和/或总反流发作次数增加)仍持续存在。同时，更新后的共识指出，需注意区别难治性GERD和难治性症状(症状可能与GERD相关，也可能无关)及难治性GERD症状(已证实的GERD患者在优化PPI治疗期间持续存在症状)的不同含义。尽管大多数有难治性症状和已证实的GERD患者内镜检查可能正常，但在优化PPI治疗期间也可能因酸反流控制不佳，从而在治疗后再次行内镜检查，进而可能发现仍存在符合LA分类B级或更高级别的黏膜破损，此时当视为难治性GERD[32]，并进一步依照难治性GERD的管理考虑优化PPI、内镜或手术干预治疗。
以烧心为主的GERD患者和以反流为主的GERD患者服用PPI后的pH阻抗监测显示，AET＞4%和总反流发作＞80次/d的组合在预测PPI无应答方面的灵敏度和特异度分别为50%和71%；85%具有这些参数的已证实的GERD患者在接受抗反流手术或磁性括约肌增强治疗后症状有所改善[33]。提示临床实践中若已证实的GERD患者符合AET＞4.0%且总反流发作＞80次/d的阈值，需升级GERD管理策略。
3.2.2 LA分类A级食管炎、24 h pH阻抗监测中AET为1.0%~4.0%、总反流次数为40~80次/d和MNBI为1500~2500 Ω是GERD的不确定证据。HH、MNBI＜1500 Ω和pH监测反流-症状相关是辅助证据。24 h pH阻抗监测中AET＜1%、总反流发作＜40次/d(共识18，专家同意率：94%)和MNBI＞2500 Ω(共识23，专家同意率：90%)是排除病理性反流的证据
对于已证实的GERD，LA分类A级食管炎仍是不确定证据。PPI治疗期间动态pH阻抗监测对于已证实的GERD且进行了优化PPI治疗但仍有症状的患者具有诊断价值。PPI治疗常会诱使酸反流转变为弱酸或非酸反流，对典型和非典型反流症状患者进行动态pH阻抗监测的研究发现，每日1次PPI治疗患者的中位AET为1.2%，每日2次PPI治疗患者的中位AET为0.3%[34]。在健康志愿者中，每日接受2次PPI治疗人群的pH阻抗测试结果也较低[33]。这些数据表明，即使在PPI治疗下，动态pH阻抗监测也能揭示出可能与症状相关的反流事件，这对于评估治疗效果和指导后续治疗策略至关重要。因此，新版共识修订了这一点，指出24 h pH阻抗监测中AET＜1%是已证实的GERD的排除证据，1.0%~4.0%是其不确定证据。总反流发作40~80次/d和MNBI 1500~2500 Ω的不确定证据，HH、MNBI＜1500 Ω和pH监测反流-症状相关的辅助证据，及总反流发作＜40次/d、MNBI＞2500 Ω的排除证据如前文未证实的GERD中所述，其同样适用于已证实的GERD。
4. 小结
我国GERD诊疗尚面临一定挑战，如临床研究诊断标准和结局疗效指标中的内镜诊断标准，反流监测、HRM具体指标及其阈值的确定。虽然我国已发布多部GERD指导性文件，但中医或中西医结合相关的GERD共识对该病西医诊断中的标准阈值描述不多，西医相关GERD共识对GERD的具体诊断标准亦缺乏系统、深入阐述，即使2024年国家药监局药审中心发布的《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》[35]也未明确具体相关诊断标准阈值。《里昂共识2.0》可为我国临床医师在临床诊疗过程中提供参考依据，也可为未来我国制订GERD指南或共识提供借鉴。本文对《里昂共识2.0》进行解读，对于促进我国医务人员使用、传播该共识，进一步规范GERD诊疗均具有重要意义。
作者贡献：李锋负责数据收集整理、统计分析及论文撰写；吴新杰、陈启江、刘英、徐杰丰、周光居负责实验操作与指标检测；张茂辅助研究设计与论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 4 3组肺损伤指标比较
ELWI：血管外肺水指数；PVPI：肺血管通透性指数；OI：氧合指数；CPR、Art：同图 1；*与假手术组比较，P＜0.05；#与CPR组比较，P＜0.05
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