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Research Progress of Skin Tissue Engineering Scaffolds and Their Materials in Wound Repair
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摘要: 近年来，皮肤组织工程技术为大面积创面修复提供了新的治疗思路。皮肤组织再生主要基于使用合适的组织支架，支架可细分为多孔、纤维、微球、水凝胶、脱细胞等几种类型，而支架材料又分为天然和合成两种，单一材料具有局限性，目前临床大多采用由两种及以上材料构成的复合材料。深入认识当前各种生物材料和支架的性能、优缺点，探索构建性能更佳的生物材料和支架，是未来皮肤组织工程研究的重要方向。本文对不同组织支架及支架材料在皮肤组织工程中的研究进展以及应用价值进行综述，以期为创面修复领域临床应用与研发提供参考。Abstract: In recent years, skin tissue engineering technology has provided new treatment ideas for large-area wound repair. Skin tissue regeneration is mainly based on the use of appropriate tissue scaffolds. There are several types of scaffolds, such as porous, fibrous, microsphere, hydrogel, and acellular scaffolds. Scaffold materials include natural materials and synthetic materials, but either type of single material has its own limitations. At present, most scaffolds are composed of two or more materials to form composites. Therefore an important direction of skin tissue engineering research in the future involves deeply understanding the properties, advantages and disadvantages of the various biomaterials and scaffolds currently used and exploring the construction of biomaterials and scaffolds with better performance. This article reviews the research progress and application value of different tissue scaffolds and scaffold materials in skin tissue engineering, in order to provide reference for clinical application and research and development in the field of wound repair.
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Keywords:
- scaffolds /
- biomaterials /
- synthetic /
- natural /
- polymers /
- skin /
- wound healing /
- tissue engineering
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因烧伤等原因导致的大面积皮肤损伤不能自行愈合，并可能出现增生性瘢痕，导致组织及器官功能受损。目前修复受损组织的方法包括自体或异体移植。自体移植存在供区受损和组织来源受限等缺点，异体移植则会引起机体免疫反应且可能造成疾病传播。利用细胞或细胞植入物、递送组织生长增强因子、支架等各种基质生成三维细胞结构的皮肤组织工程技术是组织再生医学的开创性方法，为大面积创面愈合提供了新途径。
皮肤组织工程技术的核心步骤包括：(1)提取自体或异体皮肤细胞进行体外培养、扩增；(2)将扩增后的细胞种植于组织支架上形成特定的细胞-支架复合体；(3)继续体外培养后将复合体移植至患者体表创面。组织工程皮肤通过一系列的重建过程形成与正常皮肤相似的结构，最终达到创面修复和替代皮肤的目的[1]。在组织再生过程中，支架作为临时的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)，为种子细胞提供附着点和适宜的生长环境并促进组织重塑；在恢复过程中，支架会自动降解，并逐渐被患者自身细胞产生的ECM所取代。因此，探讨皮肤组织工程支架材料的优缺点以及不同支架类型有助于临床合理应用以及新材料的研发。
1. 支架材料
构建皮肤组织工程支架的生物材料分为天然生物材料、合成材料以及由二者构成的复合材料。
1.1 天然生物材料
天然生物材料类似于ECM，一般分为蛋白质性质、碳水化合物性质两种。其具有较好的生物相容性、降解性和低抗原性，常被用于创面修复和生物敷料中，但大部分天然生物材料机械性能较差。
1.1.1 蛋白质性质的天然生物材料
常用的蛋白质性质的天然生物材料有胶原蛋白、明胶、丝绸和纤维蛋白等，其优缺点见表 1。
表 1 蛋白质性质的天然生物材料及其优缺点胶原蛋白特有的原纤维结构可为硬组织和软组织提供结构支撑，包括软骨、肌腱、骨骼、韧带和血管[3]。但由于其机械强度较低且生物降解速度快，在组织再生中的应用具有局限性。将胶原蛋白进行化学修饰或与其他支架材料结合可改善这一缺点。Zheng等[7]使用合成环氧化的N-(2-羟丙基)-3-三甲基壳聚糖氯化铵修饰猪无细胞皮肤基质，Chandika等[8]使用电纺丝法制备由鱼胶原蛋白和聚己内酯组成的新型双层纳米纤维支架，解决了胶原蛋白材料强度低和生物降解速度快的缺点。其他ECM成分或抗菌成分与胶原蛋白结合也可提高创面愈合能力。Tripathi等[9]开发了一种新型环丙沙星装载胶原蛋白壳聚糖支架，解决了材料强度低和生物降解速度快的局限性，且环丙沙星和壳聚糖具有抗菌能力，可防止创面感染，更好地促进创面愈合。在实际应用中，支架材料也可与干细胞、干细胞外泌体结合加速创面愈合。Abolgheit等[10]制作了富含骨髓源性间充质干细胞或其分泌的细胞外囊泡胶原蛋白壳聚糖支架，发现可显著加快皮肤愈合速度。胶原蛋白材料还包括海绵、凝胶、膜等[11]。胶原蛋白海绵可吸附组织渗透物，保持湿润的环境，在烧伤、糖尿病溃疡和供体部位具有潜在用途，也可与软组织缝合促进组织生长。胶原蛋白凝胶在软骨和骨组织工程中应用广泛，例如作为牛软骨细胞的载体，提供软骨结构支撑和无痛关节[12]。胶原蛋白膜主要应用于伤口敷料中，可作为伤口和溃疡的保护屏障。
明胶由天然胶原蛋白分解、变性而成，其与多糖结合可克服自身力学性能差、酶降解速度快的缺点[13]，此外明胶支架可装载各种抗菌药物。Fang等[14]将壳聚糖和明胶结合作为基质交联，然后添加装载盐酸环丙沙星的明胶微球，从体外表征结果来看，该支架可利用光刺激激活成纤维细胞，在创面修复领域具有一定潜力。Koyuncu等[15]在装有富含血小板的血浆交联壳聚糖/明胶支架上涂抹近红外区域的多色光，以激活血小板和刺激成纤维细胞，结果显示，层粘连蛋白和胶原蛋白Ⅳ、血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子表达均显著增加。明胶出色的可加工性使其成为生产微粒的理想选择，明胶微粒因其易于生产、高稳定性和低毒性以及能够与多种生物活性化合物相互作用而被广泛用作药物载体，可用于控制体内生物活性分子的释放刺激细胞增殖，促进创面愈合。总的来说，明胶是一种用途广泛的生物材料，但在与多糖结合时需注意多糖降解副产物的生物相容性及其对于细胞活性的影响，通过靶向药物递送或可减少创面恢复时的胶原过度沉积，减少增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的出现。
纤维蛋白是一种天然存在的血浆蛋白，有助于血凝块的形成、细胞相互作用和伤口愈合[16]。血小板与纤维蛋白结合通过凝块收缩影响纤维蛋白网络结构，并可诱导凝血酶生成促进纤维蛋白网络形成[17]。创面损伤时会出现血小板、凝血因子等成分缺失，导致纤维蛋白结构缺陷，影响创面愈合。将纤维蛋白与血小板及凝血因子结合有利于出血性创面以及血管下组织的修复。有研究发现，富含血小板的纤维蛋白支架下半部分的血小板激活程度更高，且可增强细胞活力和胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ活性，作为生物活性支架应用于兔跟腱部位，可促进损伤愈合[18]。纤维蛋白原纳米纤维可模仿原生血凝块结构，并为支持成纤维细胞粘附和迁移提供了重要结合位点，促进伤口愈合。Suter等[19]利用盐诱导自组装的新方法制备纳米纤维蛋白原支架，活细胞跟踪显示该支架与平面纤维蛋白原支架相比，纳米纤维的迁移速度更快，可防止细胞粘连，促进创面愈合。
丝绸是在上皮细胞中生物合成后在腺体内产生的蛋白质[20]。好的丝绸来源于球体蜘蛛Nephila clavipes、Araneus diadematus以及蚕Bombyx mori。蜘蛛丝的机械强度比蚕丝大，但获取成本也更高，蚕Bombyx mori是更常见的丝绸来源。Bombyx mori蚕茧由75%~83.3%的丝纤维素和16.7%~25%的丝素组成[21]。目前可通过基因工程Bombyx mori生产具有生长因子功能的丝绸，以促进伤口的体外愈合[22]。纳米纤维丝的一些材料由于免疫原性而未能获批应用于临床，但有研究人员发现去除丝蛋白会将丝纤维素的免疫原反应降至低于胶原蛋白水平[23]。丝绸纤维的电纺丝可产生直径从亚微米至纳米的纤维，大面积能够包含纳米分子，有利于其与药物结合，可应用于药物递送领域[11]。干细胞也可与丝绸纤维结合，促进伤口愈合，Cui等[24]制作装有骨髓间充质干细胞的胶原蛋白/柞蚕素丝纤维素杂交支架，使用傅里叶变换红外光谱、扫描电子显微镜证实该支架有出色的亲和力、透气性和透水性，具有促进伤口愈合的潜力。
1.1.2 碳水化合物性质的天然生物材料
基于多糖的生物材料可分为中性(如普鲁兰多糖、右旋糖酐、纤维素)、酸性(藻酸和透明质酸)、碱性(壳聚糖)或硫酸化多糖(肝素、软骨素)，下文将对部分常用多糖生物材料进行综述[25]
普鲁兰多糖(Pullulan，Pul) 一种由真菌Aureobasidium pullulans产生的天然线性多糖。由于其具有优秀的生物降解性、无毒性、抗氧化能力和出色的机械性能，已被广泛用作支架材料。Pul的唯一缺限是不能提供支持细胞粘附和扩散的表面，生物相容性较差。将Pul、胶原蛋白和金纳米复合材料相结合，经动物模型验证具有卓越的生物相容性[26]。Dalgic等[27]从Pul和聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中生产了一种新型、天然的双层电纺支架，经体外研究证明，该材料可维持细胞增殖，同时防止细胞在屏障阶段内迁移，创造了再生3D结构，从而促进创面愈合[27]。
纤维素与ECM相似，是一种无毒和可生物降解的衍生物，可取自棉花、木材等植物或由某些细菌分泌[28]。植物纤维素作为植物细胞壁的主要成分存在，而细菌纤维素则由乙酰细菌、假单胞菌和果皮纳等属的细菌分泌[29]，微纤维明显小于植物纤维素，因此具有更高的保水能力和多孔性[30]。有研究者将大型藻类脱细胞化-再细胞化处理，制造海藻纤维素支架，用于体外哺乳动物细胞生长，该支架被证实对成纤维细胞无毒，在培养中可生存40 d，其多孔表面可促进细胞向四面快速生长，每个海藻纤维素结构都对细胞行为和增殖率产生了明显影响[31]。纳米纤维素具有良好的生物降解性和生物相容性[32]，可有效加速组织再生和毛细血管的形成[33]。纳米纤维素可在烧伤创面中很好地粘附到烧伤创面，限制死亡组织的发展空间，并创造理想的愈合环境。将抗菌剂与纳米纤维素结合，可开发具有抗菌特性的纳米纤维素伤口敷料，通过简单的化学还原和浸渍技术将纳米银颗粒融入纳米纤维素中，可产生具有强烈抗菌活性的材料，同时保持实际应用所需的生物相容性[34]。
壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化衍生物，根据其脱乙酰化程度具有可控的生物降解性[35]。壳聚糖还可抑制多种类型细菌、真菌的生长，这一特性可降低烧伤等大面积创面病原体的耐药性[36]。壳聚糖的主要缺点是机械性能差，但通过涂层和交联可得到改善。Zhao等[37]制备壳聚糖/羟基磷光石支架，用明胶涂层处理支架材料，用戊二醛交联并进行压缩测试，证明这一方法可提高机械强度，细胞培养实验表明该支架具有良好的细胞相容性，可促进伤口愈合。壳聚糖可使血细胞聚集和凝块形成，同时增强血小板激活和聚集能力[38]。Jiang等[39]结合3D打印和冷冻干燥技术，生成了具有可调微通道的壳聚糖支架，微通道结构可促进细胞在体外的生存、增殖和分布，并改善细胞和组织在体内的生长和血管形成，这项研究为制备壳聚糖支架提供了新思路，进一步扩大了其在组织工程和再生医学中的应用范围。
海藻酸盐通常自水碱中提取，是一种可生物降解、可再生、无毒、生物相容和具有成本效益的生物聚合物[40]。海藻酸盐具有水溶性，有利于伤口渗出物的吸收，并可维持潮湿的伤口环境。通过海藻酸钠与钙阳离子交联可轻松制造海藻酸盐水凝胶，这种材料具有能够保留大量水分的特殊特性，在伤口愈合、组织工程、受控药物输送和生物过程工程[40]中具有广泛的应用前景。海藻酸盐通常与其他多糖结合使用，这些多糖可显著改变凝胶的特性，并可优化海藻酸盐的用途[41]。3D生物打印是组织工程中一种具有高潜力的新兴技术，海藻酸盐、纳米纤维素和透明质酸等生物聚合物因其出色的生物相容性和流变性能而具有出色的生物墨水特性[41]，故海藻酸盐可在3D打印制作支架中发挥重要作用。
1.2 合成生物材料
合成生物材料包括各种类型的纳米材料，如聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸等，其具有高机械强度、高柔韧性和易于加工性，更重要的是可无毒降解，缺点是缺乏细胞识别位点和细胞附着力，生物相容性与天然生物材料相比较差。各类合成生物材料的具体优缺点见表 2。
表 2 合成生物材料及其优缺点材料名称 优点 缺点 聚己内酯 具有较好的机械性能，降解缓慢，各种技术易于形成，水溶液中具备无收缩结构，成本低 疏水性，表面微观结构中无细胞识别位点[42] 聚乙烯吡咯烷酮 具有生物相容性[43] 具有超亲水性，伤口表面的水分可使其溶解[43] 聚乙二醇 植入后的免疫反应低，有助于在受伤后密封细胞膜，可限制细胞死亡[44] 细胞附着位点少 聚乳酸 可生物降解，具有生物相容性的聚合物，机械强度高，适合作为封装生物活性化合物的载体[45] 降解为酸性成分，导致局部酸度高，可能会破坏蛋白质，降解速度快 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 无定形，可生物降解，具有与正常组织相似的特性 可能会经历塑性变形和失效 在合成聚合物中，聚己内酯被广泛应用于组织工程，通过蛋白质涂层的方法可改良其生物相容性不高的缺点[42]。利用支架材料的不同特性选择性地去除可产生孔隙，增多细胞位点，提高生物相容性。Sadeghi等[46]通过同时电纺聚己内酯和聚乙烯吡咯烷酮产生优化的电纺纤维膜，利用二者的不同亲水性选择性去除聚乙烯吡咯烷酮，并进行物理化学表征和体外评估，观察到细胞可成功渗透到样本中，改善细胞的相容性。利用聚己内酯涂层可减少药物再核心凝胶中的自由扩散，作用在药物释放领域。Liu等[47]通过在3D打印的海藻酸盐-凝胶水凝胶支架上涂抹均匀的聚己内酯层，制备了核心/壳纤维支架, 聚己内酯封装可有效减少药物在核心水凝胶中的自由扩散，实现持续药物释放。
2. 生物支架
生物支架包含多孔、纤维、微球、水凝胶、脱细胞等几种类型。
2.1 多孔支架
多孔支架有开放且相互连接的多孔结构，可有效促进细胞与其环境相互作用。多孔支架为细胞结合并产生ECM提供了物理表面，更重要的是通过相互连接的孔隙可为装置中心提供营养供给，减少中心坏死的发生。良好的多孔支架应具有一定的机械强度，可保护新组织的生成，将合成材料与天然材料结合可提高支架机械强度。Lu等[48]通过在编织聚(L-乳酸)网上形成漏斗状胶原蛋白或明胶海绵制备混合支架，培养真皮成纤维细胞，用于真皮组织工程，证明其可促进皮肤组织再生。
2.2 纤维支架
纤维支架由采用自组装、分离、拉伸、模板合成、静电纺丝技术合成的纳米纤维组成。纳米纤维结构与其孔隙相结合，为种子细胞的粘附、增殖和分化提供了位点[49]。纳米纤维支架的高微孔结构适合细胞附着、增殖，可作为载体控制药物和各种生物分子的递送[50]。纳米纤维可通过简单的混合、涂层技术或通过表面接枝聚合将配体分子和黏附蛋白粘附在纳米纤维表面，实现特定的功能化。在静电纺丝过程中，将药物、生长因子直接混合到聚合物溶液中，也可用于控制释放特性。若添加的生物活性物质在生理介质中不稳定，可采用同轴电纺技术制备含有生物活性物质的核心壳电纺纤维。Zahedi等[51]采用同轴电纺技术将芦荟提取物(核心)封装到聚己内酯/壳聚糖/角蛋白纳米纤维(外壳)中，可以加速伤口愈合。
2.3 水凝胶支架
水凝胶支架由天然来源的大分子或合成聚合物组成[52]。合成聚合物的单体溶液可与细胞混合，生物相容性高，便于包裹活细胞或药物分子和可控的生物降解速率使受控药物递送和组织工程取得了巨大进展。Shafei等[53]将外泌体装入海藻酸盐水凝胶作为生物活性支架用于创伤组织，显著改善了伤口闭合、胶原合成和血管形成。但药物从水凝胶中扩散不受控制，且机械强度低，无法长期给药[54]。目前科学家通过涂抹均匀的聚己内酯层制造了核心/外壳纤维支架，达到减少药物在核心凝胶中自由扩散的作用[47]。
可注射水凝胶生物相容性较高，可提高种子细胞的存活率，因此能够在皮肤组织工程中发挥重要作用。可注射水凝胶修复创面的过程见图 1。干细胞应用于创面修复具有广阔前景并取得了相当大的进步，但也存在一些缺点，如植入的干细胞存活率低，而注射水凝胶作为组织支架，可提高干细胞的存活率[55]。Zhang等[56]合成了一种由海藻酸钠和Ⅰ型胶原蛋白组成的含有人类脐带间充质干细胞的注射水凝胶作为组织支架，结果证实可显著促进肉芽组织形成，增强胶原蛋白沉积和血管生成，并缓解了炎症，最终可促进皮肤伤口愈合。
2.4 脱细胞支架
与其他支架相比，脱细胞支架保留了具有完整细胞粘附配体的ECM结构，生物相容性更好[57]。由于脱细胞材料与组织器官的天然成分接近，可减少对移植物的免疫反应，从而确保其长期功能[58]。但在制备该支架时若脱细胞不完全也会引发免疫反应，因此制备支架时应确保脱细胞处理完全，且在脱细胞时确保ECM的生物活性和完整性不受破坏。
在皮肤再生领域，去上皮的脱细胞同种异体真皮移植物是通过去除细胞以及感染和抗原成分制备的[59]。几种脱细胞支架被描述为伤口愈合的有效皮肤替代物，脱细胞异体移植物包括Alloderm®、Derma CELL ®、DermaMatrix ®、FlexHD ®、Graftjacket ®，而脱细胞异种移植物如EZdermMedis kin ®、OASIS Ultra ®、MatriStem ®、MicroMatrix ® (均为猪)以及Graftjacket Xpress ®、Integra ®、Aplicaf ® (均为牛)，也可用于伤口愈合[59]。然而，异种移植物通常与化学物质交联，这限制了其在伤口愈合中的应用。
2.5 微球支架
微球支架易于制备，形态和物理化学性质可控，可用于有效递送抗生素或生长因子等药物[60]。但微球支架的制备方式可能降低细胞活性。一些海藻酸盐微球支架会阻碍伤口再上皮化并引起炎症，其生物相容性仍存在疑问。基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的微球支架在设计中加入了生长因子和庆大霉素，因此可有效促进成纤维细胞的粘附和增殖，对葡萄球菌具有抗菌作用[60]。明胶微球支架被报道可作为干细胞的微载体，用于皮肤再生[61]。间充质干细胞种植的微球支架被成功用于皮肤构建，并对皮肤伤口愈合和汗腺修复产生了积极影响[62]。
创面愈合存在各种细胞和分子协调工作，任何步骤的缺失都可能导致愈合失败。而组织支架可能是整合单个或多个生长因子的理想输送平台，可精准可控地输送生长因子，从而促进伤口愈合。但由于生产成本高、生物活性因子稳定性差，生长因子结合支架在临床上的应用仍然受限。在支架中添加微球颗粒可能是克服以上缺点的方法之一。
3. 小结与展望
皮肤组织工程支架既要满足良好的机械强度与生物相容性，又要满足良好的生物降解性和低抗原性。各种天然和合成生物材料的有机组合可解决单种材料存在的缺点——天然材料由于与ECM相似，因此具有良好的生物相容性，且易于生物降解；合成材料具有高机械强度、柔韧性和易于加工性，有利于增加支架材料的强度——对单一材料的认识和研究将有利于材料间的结合互补，制作更为理想的复合材料。
大面积创面愈合过程中可能出现增生性瘢痕，导致组织及器官功能受损。干细胞是目前无疤伤口愈合的有效治疗方法，其主要愈合特性取决于旁分泌效应，干细胞衍生的外泌体可作为一种创新的无细胞方法支持伤口愈合和皮肤再生。将组织支架与干细胞及外泌体结合可提高创面修复效率，且可能减少伤口疤痕产生。探索构建性能更佳的生物材料和支架，进一步改进干细胞输送方法、识别理想的干细胞来源以及维持干细胞活性，是未来皮肤组织工程领域研究的重要方向。
作者贡献：张思宇负责文献检索与论文撰写；马诗淇负责论文修订；王梦慈、李晓艺负责提取文献信息与整合；冯树梅提供写作思路、负责论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 2 合成生物材料及其优缺点
材料名称 优点 缺点 聚己内酯 具有较好的机械性能，降解缓慢，各种技术易于形成，水溶液中具备无收缩结构，成本低 疏水性，表面微观结构中无细胞识别位点[42] 聚乙烯吡咯烷酮 具有生物相容性[43] 具有超亲水性，伤口表面的水分可使其溶解[43] 聚乙二醇 植入后的免疫反应低，有助于在受伤后密封细胞膜，可限制细胞死亡[44] 细胞附着位点少 聚乳酸 可生物降解，具有生物相容性的聚合物，机械强度高，适合作为封装生物活性化合物的载体[45] 降解为酸性成分，导致局部酸度高，可能会破坏蛋白质，降解速度快 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 无定形，可生物降解，具有与正常组织相似的特性 可能会经历塑性变形和失效 
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1. 宋杏丽. 创面修复的研究进展与启示. 中国现代医药杂志. 2024(08): 1-4 . 
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