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Interpretation on the Chinese Guideline for Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Neoplasms from The China Anti-Cancer Association(2022)
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摘要: 神经内分泌肿瘤是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的少见肿瘤，具有较高的异质性，临床诊断和治疗复杂。中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会组织相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外相关指南和共识，制定了首版神经内分泌肿瘤诊治指南。本文旨在对指南的重点内容进行解读，并针对部分争议问题进行讨论，以期为临床实践提供借鉴和参考。Abstract: Neuroendocrine neoplasms (NENs) are a group of malignancies arising from neuroendocrine cells and peptidergic neurons. The high heterogeneity of NENs leads to challenges and complexities in its diagnosis and treatment. Experts from relevant disciplines were convened by the Society of Neuroendocrine neoplasm of China Anti-Cancer Association to develop this first edition of the Chinese Guideline for diagnosis and treatment of NENs (2022) based on existing evidence combined with domestic and international guidelines and consensus. In this article, we summarize the important contents of this guideline and make further discussion on some controversial issues, with the aim to provide treatment reference in clinical practice.
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Keywords:
- neuroendocrine neoplasms /
- diagnosis /
- treatment /
- guideline /
- interpretation
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神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs) 是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌功能并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NENs(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs)最常见[1-2]。NENs具有较高的异质性，其诊断除依据临床症状外，还包括特殊生物标志物、常规影像学及功能影像学检查。NENs的治疗方式亦具有多样性，包括内镜治疗、手术治疗、介入治疗、药物治疗、放疗以及放射性核素肽受体介导治疗(peptide receptor radionu-clide therapy，PRRT)等。鉴于NENs的诊治需多个学科和专业联合，中国抗癌协会(China Anti-Cancer Association，CACA) 组织相关领域专家，在现有循证医学证据的基础上，结合国内外已有指南和共识，制定了CACA首版NENs诊治指南。本文将对该指南的重点内容进行解读，并对部分争议问题进行探讨，以期为临床实践提供借鉴和参考。
1. NENs的临床表现
根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状，NENs可分为功能性和非功能性[3]。大部分NENs为非功能性，患者可表现为多年无症状，也可表现为一些非特异性的肿瘤相关临床症状(如压迫、梗阻、出血)。功能性神经内分泌肿瘤(functional neuroendocrine neoplasms，F-NENs)约占所有NENs的20%。胰腺、小肠、支气管肺以及胸腺是F-NENs的好发部位，临床上需予以重视，排除是否合并激素分泌引起的相关症状。F-NENs以胰腺部位最常见，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、异位促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)瘤、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)瘤和生长抑素瘤等。小肠和支气管肺NENs以类癌综合征多见，胸腺亦是异位ACTH瘤的好发部位。需注意的是，少数非功能性NENs随着病程进展，逐渐出现激素分泌功能，成为功能性肿瘤，少数F-NENs也可同时或异时分泌两种或以上不同的激素，给临床诊治带来困难，因此本指南强调应对NENs临床表现进行动态观察和评估。
此外，约5%~10%NENs的发生与遗传因素有关，常见有多发性内分泌腺瘤病1型(multiple end-ocrine neoplasia type 1，MEN1)、多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)、希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau syndrome，VHL综合征)以及1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)，分别与MEN1、RET、VHL以及NF1等基因的胚系突变或大片段缺失有关。另外，还存在一些罕见的基因突变，如患者临床表现符合MEN1诊断标准，但无MEN1基因胚系突变，部分此类患者可检测到CDKN1B基因胚系突变，被称为多发性内分泌腺瘤病4型(MEN4)。其中，极少数患者可检测到CDKN1A，CDKN2B或CDKN2C基因胚系突变[4]。CACA指南强调对高风险患者进行遗传风险评估及相关致病基因突变和缺失的检测，通过对遗传性NENs的正确诊断、家系基因筛查以及第三代试管婴儿技术阻断致病基因的代际传递。
2. NENs的诊断
NENs的主要诊断方法包括实验室诊断、内镜诊断、常规影像学诊断、分子影像学诊断以及病理学诊断。
2.1 实验室诊断
实验室诊断常用的循环标志物包括嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶、胰多肽等，但其特异性和敏感性不高。对于F-NENs而言，其诊疗过程更强调特异性激素分泌水平的检测，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、VIP、生长抑素、5-羟色胺和ACTH。相应激素或激素代谢产物的检测有助于F-NENs的诊断、抗激素分泌治疗及预测抗肿瘤治疗疗效。NETest是一种基于NENs循环转录组的液体活检技术，研究显示其用于神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)诊断的准确率为96%~98%，并可用于监测疾病进展和预测疗效[5-6]。NETest是以循环mRNA为基础的液体活检方法在临床应用的典范，但目前尚未在国内推广应用。
2.2 内镜诊断
内镜检查是NENs定位及定性诊断的重要手段。胃肠道NENs主要通过内镜检查和病理活检进行诊断。1型、2型和3型胃NET与胃神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)内镜下的表现存在显著差异。胶囊内镜在发现小肠隐匿性NENs方面具有一定优势，但无法精准定位与活检。结直肠NET内镜检查除可明确定位与活检外，研究显示其内镜下肿瘤大小、形状以及黏膜表面情况与肿瘤进展性密切相关。该研究提出了基于内镜下肿瘤表现的新评分系统，可较为准确地预测直肠NET的局部进展，并协助判断内镜下治疗的可行性[7]。推荐超声内镜用于明确GEP-NENs的定位、浸润深度、排查周围淋巴结转移以及穿刺活检。中央型支气管肺NENs可通过支气管镜及超声内镜定位及穿刺活检。
2.3 常规影像学诊断
超声是甲状腺和甲状旁腺病变的首选检查。心脏超声是类癌心脏病诊断以及抗血管生成靶向药物用药前筛查的重要项目。CT是肺、胸腺NENs及GEP-NENs的首选检查，小肠病变推荐使用CT小肠造影，但CT对腹膜转移及无骨质破坏的骨转移诊断价值不高。MRI对肝脏、胰腺病变的定位更具优势，MRI肝细胞特异性造影剂可显著提高肝转移瘤的检出率。
CT可行全身扫描，且可重复性高，是NENs疗效评估的常规检查手段，以肿瘤大小为评估标准的RECIST1.1为最常用的疗效评估标准。然而研究显示，对于采用抗血管生成靶向药物治疗的NENs患者，以反应肿瘤血供情况的CT值为评价标准的Choi标准评估疗效更加准确[8-9]。随着影像组学研究的发展，基于CT的影像组学模型预测抗血管生成靶向药物疗效的研究成果近期发表[10]，提示了CT在NENs精准诊治中的重要作用。
2.4 分子影像学诊断
分子影像在NENs的精准分期、治疗选择和预后判断中发挥重要作用。NENs常采用的分子影像包括18F-FDG正电子发射计算机体层显像(positron emission tomography and computed tomography，PET/CT)和68Ga-SSA PET/CT。18F-FDG PET/CT能够反映肿瘤的葡萄糖代谢情况，而68Ga-SSA PET/CT则反映NENs的生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)表达情况。对于低级别NET，尤其是GEP-NET，SSTR高表达，68Ga-SSA对其原发灶和转移灶的诊断准确度和特异度均可达95%以上，而对于高级别NET或NEC，由于SSTR表达水平往往较低，68Ga-SSA对其诊断的灵敏度下降，但其对18F-FDG摄取明显增高，因此18F-FDG PET/CT对G3级NET及NEC具有较高的诊断灵敏度。CACA指南强调了68Ga-SSA与18F-FDG的联合应用，以提高疾病诊断的灵敏度，并进行准确分期。临床实践中，68Ga-SSA与18F-FDG PET/CT双扫描结果亦影响患者治疗策略的选择。Kayani等[11]研究显示，25%的中-高级别NET患者在完成18F-FDG PET/CT后，采用化疗替代原来的PRRT治疗策略。Panagiotidis等[12]的研究也显示，80.8%的患者在完成PET/CT双扫描后更改了治疗策略。
PET/CT双扫描对NENs的预后亦有一定的预测价值。肿瘤对18F-FDG的摄取值越高，提示其Ki-67指数越高、侵袭性越强，预后较差[13]。而肿瘤对68Ga-SSA的低摄取提示预后不良[14]。此外，某些特定NENs的诊断需要一些特殊分子影像学检查协助。如18F-DOPA PET/CT诊断嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、胰岛素瘤的灵敏度很高[15-16]，68Ga标记的胰高血糖素样肽-1类似物艾塞那肽(68Ga-DOTA-exendin-4)PET/CT对胰岛素瘤诊断的灵敏度高达97%[17]。
2.5 病理学诊断
在病理学诊断方面，CACA指南推荐采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2019年发布的标准对GEP-NENs进行分类和分级[18]，根据肿瘤分化情况将其分为NET和NEC，并采用核分裂象计数和(或)Ki-67指数将NET进一步分为G1、G2、G3三个等级。对于肺(支气管)及胸腺NENs，CACA指南推荐根据2021年第五版WHO肺部肿瘤组织学分类，将其分为典型类癌(typical carcinoid，TC)、不典型类癌(atypical carcinoid，AC)及NEC，NEC又分为大细胞神经内分泌癌(large cell NEC，LCNEC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[19]。不同部位NENs的命名、病理分级分类标准虽不同，但可互相参照，TC大致相当于G1级GEP-NET，AC则相当于G2级GEP-NET。虽然在肺及胸腺部位并无G3级NET，但在临床实践中，病理学专家观察到一组交界性肺NENs，具有经典的AC形态，核分裂像＞10个/2 mm2，达到了NEC的诊断标准，因此第4版WHO胸部肿瘤分类建议将其归类为LCNEC[20]，而在第5版WHO分类中未明确说明，但指出此类肿瘤的生物学行为可能更接近NET。因此，在CACA指南中，虽仍将此类肿瘤归入LCNEC，但建议增加备注“具有类癌形态的高级别NEC”。临床实践中，此类患者可参考G3级GEP-NET处理。
为方便临床对NENs病理的理解和应用，针对全身各部位NENs病理命名、分类分级不一致的问题，国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)自2018年开始构建针对所有部位NENs的统一病理分级分类框架，2022年这一框架已初步成型[21-22]。此外，CACA指南重点强调了NENs病理空间和时间异质性的问题，即同一患者的原发灶和转移灶的病理分化、分级以及分子背景可以不同，同一患者不同时间的复发转移灶可以出现肿瘤分级乃至分类改变的情况。因此，对于出现转移的患者，CACA指南推荐根据临床需求及影像学检查多时多部位取材送病理检查，全面评估肿瘤异质性，以指导治疗方案的调整。
3. NENs的治疗
3.1 外科治疗
广义的外科治疗包括内镜治疗、手术治疗以及介入治疗。治疗策略需充分评估肿瘤大小、浸润深度、病理分级、转移范围等因素。所有部位NEC的手术治疗策略均可参考相同部位的腺癌。
直径小于1 cm、G1/G2、T1、无危险因素的胃、十二指肠及结直肠NET建议行内镜下切除。1~2 cm的NET因发生转移的概率较高，因此行内镜切除还是手术切除目前仍存在争议，需完善影像学检查充分评估危险因素后谨慎选择。对于部分超低位直肠NET患者，手术可能涉及患者肛门功能保留的情况，需充分平衡器官功能保留及肿瘤学疗效之间的关系。
对于局限期胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)而言，直径＜2 cm的非功能性pNET被定义为微小pNET，此类患者一般无症状，无淋巴结转移或局部侵犯，原则上可进行随访。研究显示，对于直径＜1 cm的pNET，手术切除组与非手术切除组患者的5年生存获益无显著差异；而对于直径为1~2 cm的pNET，手术切除组与非手术切除组患者的5年生存率分别为80.1%和60.1%，存在显著统计学差异[23]。另有研究指出，直径为1.5~2 cm的pNET与直径＜1.5 cm的pNET相比，其淋巴结转移率更高[24]。因此，临床上对于直径为1~2 cm pNET的治疗策略仍存在争议，不应过度坚持2 cm标准，应对直径为1~2 cm的pNET加强监测。对于直径＞2 cm的pNET，建议行标准根治性切除+区域淋巴结清扫，但目前对淋巴结清扫的最低数量仍存争议。研究显示，淋巴结清扫数目过少可能削弱淋巴结转移情况对患者预后的判断价值[25-26]。但总体而言，充分的淋巴结清扫有助于更精准的肿瘤分期，帮助制订更合理的术后随访和治疗计划。
80%以上的NENs患者可出现肝转移。肝转移并非分化好的NET手术治疗的禁忌症，对于G1~G2级Ⅰ型/Ⅱ型肝转移瘤可考虑手术治疗，以R0/R1切除为手术目标，若能减瘤达到70%以上亦可考虑行手术治疗，但需确保功能性残肝体积≥30%。而对于两叶弥漫分布的Ⅲ型肝转移瘤，肝动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE) 是可选且有效的治疗方案，可采用小粒径固体栓塞剂分次栓塞。肝转移瘤负荷显著将影响药物疗效。PROMID和CLARINET两项研究均指出，高肝转移瘤负荷显著缩短生长抑素类似物(somatostatin analogues, SSAs)治疗的疾病进展时间或无进展生存期(progress free survival，PFS)[27-28]。因此，对于肝内高肿瘤负荷患者，早期手术治疗或TAE减低肝内肿瘤负荷可显著延长药物治疗的PFS。近期发表的一项回顾性研究证实，采用TAE联合SSAs治疗发生肝转移的NET患者，通过TAE肝内减瘤后，可显著延长高肝转移瘤负荷(≥25%)患者的PFS[29]。对于无肝外病灶或肝外病灶可切除的患者，可参考Milan-NET标准[30]，考虑行肝移植术。目前关于NET肝移植的选择标准值得进一步探索，如肿瘤负荷、肿瘤级别、肿瘤原发部位对于肝移植的影响均需深入研究。
3.2 内科治疗
NENs内科治疗主要有两大目标，即控制激素相关症状和抗肿瘤增殖。在控制激素相关症状方面，SSAs是一线治疗药物，对于难治性类癌综合征，SSAs可联合干扰素治疗。二氮嗪或依维莫司可控制胰岛素瘤引起的低血糖症状，质子泵抑制剂可控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，皮质醇合成抑制剂或受体拮抗剂可治疗异位ACTH瘤导致的库欣综合征。
NENs的抗肿瘤治疗药物包括生物治疗、靶向治疗以及细胞毒性化疗药物。最常用的生物治疗药物为SSAs，其是SSTR表达阳性、生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期GEP-NET、不明原发灶NET以及SSTR表达阳性、生长缓慢的肺和胸腺TC的一线治疗药物。常用的分子靶向药物包括mTOR抑制剂(依维莫司)及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)(舒尼替尼和索凡替尼)。依维莫司和索凡替尼均可用于胰腺和胰外进展期NET，舒尼替尼则推荐用于进展期胰腺NET。细胞毒性化疗药物常用治疗方案包括：替莫唑胺+卡培他滨(CAPTEM)、奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙(FOLFOX)、奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)、伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙(FOLFIRI)方案。对于NEC，CACA指南推荐以铂类为主的联合化疗方案，一线方案包括依托泊苷+顺铂(EP)、依托泊苷+卡铂(EC)以及伊立替康+顺铂(IP)。具体治疗策略可参考CACA指南药物治疗策略流程图[31]。
G3级GEP-NET的治疗是临床的热点和难点问题，其治疗方案介于G1/G2级NET与NEC之间，目前尚无统一的标准方案[32]。2021年，NCCN指南根据肿瘤Ki-67指数、生长速度以及是否表达SSTR将G3级GEP-NET分为生物学行为良好和生物学行为不良两类。其中Ki-67指数＜55%、生长缓慢且SSTR表达阳性定义为生物学行为良好，而Ki-67指数≥55%、生长迅速且SSTR表达阴性定义为生物学行为不良[33]。生物学行为不良的G3级GEP-NET的药物治疗主要参照NEC，而生物学行为良好的G3级GEP-NET的治疗主要参照G2级NET，可选的治疗方案包括靶向治疗和化疗。CACA指南推荐替莫唑胺联合卡培他滨(CAPTEM)方案用于Ki-67指数＜55%的进展期G3级GEP-NET的一线治疗。Bongiovanni等[34]的研究比较了替莫唑胺单药或联合卡培他滨治疗G3级GEP-NET与NEC的临床疗效，结果显示G3级GEP-NET患者的中位生存期(median overall survival，mOS)高于NEC(35.7个月比7.9个月)。一项国内多中心回顾性研究结果亦表明，替莫唑胺联合卡培他滨治疗Ki-67指数在10%~40%的NENs患者, 其客观缓解率(overall response rate，ORR)和中位PFS最高，分别达到45.3%和16个月[35]。FOLFOX及基于链脲霉素的化疗方案是生物学行为良好的G3级GEP-NET常用的二线药物治疗方案。德国的一项多中心回顾性研究显示，136例G3级NET患者根据其接受的化疗方案不同分为EP组、CAPTEM组、FOLFOX组和5-FU+链脲霉素组，其ORR分别为35.1%、27.3%、56.4%和45%，中位PFS分别为6.9个月、12个月、6.9个月和4.8个月，其中FOLFOX组患者的ORR最高，而CAPTEM组患者的中位PFS最长[36]。此外，支气管肺及胸腺NENs中具有类癌形态的LCNEC的治疗也可参照G3级GEP-NET。总之，G3级NET的治疗缺乏高级别临床研究证据支持，指南推荐更多代表了专家意见，未来仍需开展大样本前瞻性临床研究进行验证。
免疫治疗在NENs中的应用目前仍处于临床探索阶段，鉴于NENs总体上属于免疫冷肿瘤，因此免疫检查点抑制剂单药治疗的总体有效率极低，不推荐作为NENs的标准治疗手段。目前，临床试验研究聚焦于各种联合治疗，包括双免联合、免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成靶向治疗等。阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗进展期SCLC的Ⅲ期双盲安慰剂对照临床试验(Impower133)和度伐利尤单抗联合EP方案一线治疗进展期SCLC的Ⅲ期随机多中心临床试验(CASPIAN)研究，显示了免疫治疗联合化疗在SCLC中具有一定疗效[37-38]，因此新版SCLC的NCCN指南推荐EC方案+阿替利珠单抗和EC/EP方案+度伐利尤单抗作为进展期SCLC的一线治疗方案。但免疫治疗联合化疗在肺外NEC治疗的临床试验中并未显示出类似效果，其他联合治疗方案的多项临床试验研究尚在开展中。
4. 小结
NENs具有较高的异质性，其诊断和治疗相对复杂。本文就首版CACA神经内分泌肿瘤诊治指南的重点内容进行了解读，并对部分进展及争议问题进行了深入探讨。对于领域内的前沿观点及争议问题，建议临床医生在参考本指南的同时保持谨慎态度，并针对前沿理论和争议问题积极开展相关临床和基础研究，推动NENs疾病诊治标准的建立，为CACA指南的更新提供循证医学证据支持。
作者贡献：梁贇负责论文撰写；陈洁、聂勇战、吴文铭负责论文审校和修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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