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Research Progress on the Mechanism of Gastric Microecology in the Development of Gastric Cancer
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摘要: 微生态已被证明与消化系统疾病密切相关，而关乎胃内微生态的研究大多以幽门螺杆菌为重点。随着微阵列及基因检测技术的发展，除幽门螺杆菌外，越来越多的菌属如放线菌、厚壁菌、梭状菌等被发现，且被证明与胃癌的发生发展过程密切相关。本文通过回顾相关文献，对胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用及可能机制展开综述，以期为临床诊疗提供参考。Abstract: Microecology has been shown to be closely related to digestive diseases, and most of the research on gastric microecology has focused on Helicobacter pylori. With the development of microarray and gene detection technology, in addition to Helicobacter pylori, more and more bacteria genera have been discovered, such as Actinomyces, Firmicute and Clostridium. These bacteria genera and their abundance changes have also been proved to be closely related to the occurrence and development of gastric cancer. In this paper, the role and possible mechanism of gastric microecology in the occurrence and development of gastric cancer are reviewed, with the hope of providing reference for clinical diagnosis and treatment.
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胃癌作为世界范围内一种发病率及死亡率均较高的癌症[1]，其发病受众多因素影响，如不良饮食习惯、吸烟/饮酒、家族遗传等[2]。随着幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)的发现及相关检测技术的发展[3]，人们对胃内菌属的认知水平逐渐提高，胃内微生物群已被证明与胃癌的发生发展相关[4]，其中肠型胃癌与HP感染关系密切。此类胃癌的发生发展遵循Correa级联的多步骤过程，即从正常胃黏膜、浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生至胃癌的发展过程。但在HP阳性人群中，仅1%~2%的感染者罹患胃癌[5]，且HP丰度在Correa模型中呈下降趋势[6]，故HP与胃癌的关系仍有待进一步探讨。此外，胃内非HP菌群在数量及种类方面也会随病程进展而发生变化，如新的菌属定植及原有菌群的增多或减少，可能通过诱导慢性炎症、氧化应激、宿主免疫反应失调或将胃黏膜中的氮化合物转化为N-亚硝基化合物等多种途径发挥致癌作用[6-8]。因此，HP与胃内非HP微生物群落的变化可能促进了胃癌的发生发展。
1. 人类健康胃部的微生物组成
胃内微生态检测技术的发展，特别是下一代测序技术的出现，显著拓宽了人们对胃内微生态研究的视野。一项对于消化道不同位置活跃菌群的研究发现，胃液中存在特定的瞬时微生物群落，与口腔和十二指肠部位的微生物群落密切相关，而与胃黏膜活检组织中的微生物群落存在较大差异[3]。人类健康胃黏膜中的微生物群落包含丰富的门和属，例如拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、变形菌门、螺旋菌门、软壁菌门和普雷沃特氏菌属、链球菌属、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属等[9]，可能在维持胃黏膜的正常生理结构及功能方面发挥重要作用。
2. HP对胃微生物区系的影响
HP是目前人们最为熟知的一种胃内细菌。虽然胃内存在恶劣的低酸环境，但HP可依靠其分泌脲酶的能力和独特的螺旋结构定植于胃黏膜层，其引起的炎症和损伤可持续破坏胃上皮结构和功能，而在长期的体外培养及抗生素治疗中，HP甚至会变形为球状以利于其定植，这也是目前根除HP所面临的主要挑战[10]。HP可分泌多种毒力因子和酶，特定毒力因子的表达促进了细菌与宿主的相互作用，例如细胞毒素相关抗原A、空泡化细胞毒素和γ-谷氨酰转肽酶等，这些物质会导致细胞损伤并调节宿主的免疫反应，诱导免疫耐受，激活核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)途径，引起NF-κB信号通路传导异常和持续激活，最终导致DNA损伤、细胞极化和增殖异常[11]。此外，HP还可触发细胞的自噬作用，诱导内质网应激通路并改变促炎介质的调节功能[12]。上述炎症相关因素可刺激癌基因(如KRAS突变)并抑制抑癌基因(如P53突变)[13]。HP感染还可诱导CD4+T细胞介导宿主对HP感染的免疫应答，胃癌中CD4+T细胞的丰度高于肿瘤周围组织和正常组织，而CD8+ T细胞则表现出相反的趋势[14]。这些HP所具备的独特生物学优势可使胃内其他微生物种属和数量发生改变，从而诱导炎症相关癌症。胃内微生物群落对于宿主的免疫功能至关重要，同时，免疫微环境也会影响微生物群落的结构。
目前研究表明，HP在HP阳性人群胃内微生态中占据主导地位，占比高达40%~95%[3, 6]。HP阳性人群微生物区系的多样性显著低于HP阴性人群[3]，二者胃微生物区系存在明显分离，优势菌种的相对丰度存在显著差异[15]，表明HP具备抑制胃内其他微生物生存和繁殖的能力。值得注意的是，HP感染可能为部分微生物创造适宜的生存条件。Miftahussurur等[16]研究表明，与HP阴性人群相比，HP阳性人群中变形菌门、螺旋菌门和梭杆菌门的相对丰度增加，而放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的相对丰度下降，这些改变被证明与白细胞介素(interleukin，IL) -6和IL-8的增加密切相关[17]，表明HP感染引起的胃内微生态组成变化与炎症反应及免疫调节有关。在HP阳性人群中，有促炎作用的普雷沃氏菌也显著富集[18]。应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)联合抗生素对HP阳性人群进行根除治疗的结果表明，根除治疗成功的人群具有与健康受试者相似的胃内微生物区系[19]；长期随访数据也表明，在根除HP 1年后，细菌多样性增加，不同分类菌属的丰度显著上升，胃内微环境趋于稳定[20]。以上研究提示，HP感染会导致胃内微生物稳态失衡，早期根除HP对于疾病预防与管理至关重要。
HP感染对胃内微生物区系产生的影响是显著的，但并非均是竞争抑制，对部分菌属也可能起到协同促进作用，此外，胃内非HP微生物区系也可能影响HP的生存。因此，究竟是HP感染促进了致病微生物的繁殖，还是胃内非HP微生物对HP的定植具有促进作用目前尚不清楚，HP与胃内其他微生物区系的关系有待进一步研究探索。
3. 胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用机制
3.1 胃内微生态与萎缩性胃炎
萎缩性胃炎的发生主要是由于HP的长期持续感染导致胃黏膜发生慢性炎症反应, 泌酸细胞被破坏从而胃内PH值升高，导致胃内微生物稳态进一步失调，HP水平较前有所下降及非HP菌群定植[21]。在此阶段，HP和慢性炎症同时作用促进活性氮氧化合物的生成，致使DNA损伤，诱导胃上皮细胞凋亡和自噬，从而导致胃内微环境进一步恶化。Parsons等[22]发现，在HP诱导的萎缩性胃炎中，除HP过度富集外，弯曲菌属、普雷沃氏菌属、嗜血杆菌属和韦荣球菌属的丰度也明显升高，这些菌属导致琥珀酸脱氢酶表达减少、葡萄糖6-磷酸脱氢酶和D-乳酸脱氢酶表达增多, 这使得胃黏膜细胞氧化还原水平失衡及相关代谢物质转运紊乱，从而促进萎缩性胃炎发展；延胡索酸还原酶在萎缩性胃炎患者胃黏膜中表达也增加[22]，该酶在HP的定植中可能发挥重要作用。研究表明，萎缩性胃炎患者胃酸分泌减少，导致胃内一些与亚硝化作用相关的细菌丰度增加[23]，这可能与HP感染所致的胃内微环境改变有关。此外，萎缩性胃炎患者胃黏膜中还存在乳酸菌等产酸菌的过度聚集，以及口腔和下消化道等部位常驻菌群(如链球菌属、奈瑟菌属和克雷伯杆菌属)的“异位”[24-25]，奈瑟菌属已被证实能产生大量乙醇脱氢酶[26]，从而干扰人体内的乙醇代谢，对胃黏膜造成持续损害。
萎缩性胃炎患者胃内与致炎及亚硝化作用相关的菌群丰度增加，表明随着萎缩性胃炎的发生，除HP外，更多的微生物致力于萎缩性胃炎发展及后续癌前病变的发生，但由于其代谢和所分泌毒力因子的多样性，具体作用机制有待进一步研究加以验证。
3.2 胃内微生态与肠上皮化生及异型增生
根据Correa级联反应，若不及时正确治疗，萎缩性胃炎会进展为肠上皮化生甚至异型增生，但HP的丰度在逐步降低[27]，这与传统观念中HP的致病作用不同，萎缩性胃炎发生可能导致其他菌群过度增殖，对HP产生竞争性抑制作用，导致HP消退。因此，HP在重度萎缩性胃炎及后续癌前病变发展过程中的作用可能很小。此外，随着肠上皮化生及异型增生发生，胃内微生物多样性进一步降低[28]。肠上皮化生组和异型增生组与对照组相比存在显著的微生物失调，孪生球菌和链球菌的丰度在萎缩性胃炎发展至肠上皮化生及异型增生中呈现递增的趋势[29]，在Correa级联反应中持续增高，其可能在肿瘤发生中发挥重要作用。链球菌是一种定植于消化道的条件致病菌[30]，肠上皮化生及异型增生发生可能形成了有利于链球菌繁殖的微环境，使其能够发挥诱导氧化应激、炎症反应等作用。有研究表明，粪便中链球菌监测可作为早期胃癌非侵入性筛查手段，具有较高的灵敏度和准确度[31]，因此，对粪便微生物成分进行分析可能有助于准确判断胃黏膜所处的病变阶段以及早期癌症监测。此外，Zhang等[18]的研究发现，从肠上皮化生及异型增生到胃癌的发展过程中，某些致病微生物并不遵循绝对的递增或递减规律，如Romboutsia、Fusicatenibacter、Prevotellaceae-Ga6A1-group等细菌，在异型增生组显著富集，却在胃癌组丰度显著降低，这表明同种菌属可能仅在某个特定的疾病阶段发挥作用。不同胃癌癌前病变阶段可能为不同的菌群提供适宜的生存条件，如较高的pH值环境，较低水平的胃蛋白酶等。
在Correa级联反应中，胃内微生态存在动态演变，即HP丰度降低及致病微生物显著富集，但每个癌前病变阶段对应的主要致病菌属尚不清楚，有待进一步探索。解决此类问题或许可为早期胃癌的监测提供更多准确信息。
3.3 胃内微生态与胃癌
胃癌在全球有着较高的发病率和死亡率[1]，成功根除HP可显著降低胃癌的发生风险[32]，然而仅约1%~2%的HP阳性患者罹患胃癌[5]。一项大型队列研究结果表明，从慢性非萎缩性胃炎到低级别上皮样瘤变，HP的感染率随着病理级别的上升而升高，而胃癌阶段HP的感染率则是降低的[33]，表明HP已不是胃癌阶段主要的危险因素，胃内非HP微生物可能在胃癌的发生发展过程中发挥更重要的作用。
相较于胃癌癌前病变，胃癌患者胃内微生物多样性进一步降低，部分致病菌属进一步富集，因此胃癌患者具有更严重的微生物区系失调[4]。奈瑟菌在萎缩性胃炎患者中丰度增加，而在胃癌患者中丰度大幅降低[25]，这表明在胃癌阶段，胃内环境可能不适于奈瑟菌定植。也有研究表明，与对照组相比，胃癌患者胃黏膜微生物显著失调(21个细菌类群高度富集，10个细菌类群显著减少)，微生物网络分析表明，它们之间的相互作用强度随着疾病进展而增强[34]。胃癌患者胃内微生物的多样性和丰度均明显降低，其可被视为一种疾病特征[4]，可能在维持胃黏膜的慢性炎症方面发挥重要作用，从而促进胃癌的发展。
胃内微生物环境中不同的营养组分会导致胃微生物区系的多样性和组成发生变化。肿瘤周围和肿瘤微生物环境中的细菌丰度降低[35]，可能与肿瘤周围环境改变有关，例如特定的腺组织缺失、胃酸分泌减少、胃内pH值升高等可帮助建立一个适合肿瘤生长的微环境，通过炎症通路的持续激活、促进亚硝酸盐的产生和致癌N-亚硝基化合物的积累促进恶性转化[36]。与萎缩性胃炎相比，胃癌微生物区系显著增加了硝酸还原酶和亚硝酸盐还原酶的表达，胃内低酸环境有利于与亚硝化作用有关的细菌定植[6]。该结论在其他研究中得到了印证：胃癌患者行胃大部切除前硝酸还原酶、亚硝酸盐还原酶等与亚硝化作用有关的酶含量丰富，而在术后明显减少[7]。因此，胃癌微生物群具有产生致癌N-亚硝基化合物的潜力，且随着疾病进展，与该致病作用有关的微生物丰度将不断增高，这或许为监测胃癌严重程度提供了新的思路。此外，胃癌微生物区系中还富含梭状菌属和嗜酸乳杆菌属[37]。目前临床使用乳酸菌作为益生菌在根除HP感染及改善抗生素不良反应中取得了显著成果[38]，但值得注意的是，高密度的乳酸菌不仅可产生大量乳酸还可诱导糖酵解以增加能量供应，这可能会增强炎症反应并促进肿瘤细胞增殖。关于乳酸菌的生物学研究还表明，其在促进血管生成、肿瘤转移，调节免疫反应等方面发挥重要作用[39]。Huang等[40]也证实胃癌患者癌组织中嗜酸杆菌及调节性T细胞数目显著增加，这表明肿瘤微环境中胃微生物区系与免疫系统相互作用失衡可能促进胃癌的发生。此外，在胃癌发展过程中，核苷酸、氨基酸以及无机离子转运和代谢等活动在肿瘤微生物区系中过度活跃[35]，这可能与肿瘤细胞增殖、转移、异常信号分子表达以及肿瘤细胞生存所需微环境的构建密切相关。
在胃癌的发展过程中，链球菌、乳杆菌及与亚硝化作用有关的细菌呈现递增趋势，HP在胃癌发展前期改变了胃内微环境，为非HP微生物发挥致病作用提供了条件，同时在肿瘤微环境中优先支持某些具有致癌作用且与癌细胞生长及扩散相关的微生物的定植。
4. 小结与展望
综上所述，HP感染是胃癌发生发展中的始发因素，之后呈现下降趋势，链球菌、乳杆菌等非HP微生物逐渐发挥作用，因此根除HP预防胃癌的关键时期为萎缩性胃炎早期。对胃内相关微生物区系改变的分析有助于确定疾病发生的阶段及严重程度，并可帮助找到与胃癌有关的新的标志物，这对于制订预防、诊断和治疗胃癌新策略具有重要意义。由于胃内微生物群的多样性及其检测的复杂性，尚需针对特定人群开展大样本研究以深入了解微生物区系在胃肿瘤发展中的演变过程及相关机制。
作者贡献：田梦、武国兵、杨锦、欧阳晶、常虹负责文献检索和论文撰写；刘敏、郑亚、陈兆峰负责论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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