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Genetic Polymorphisms of SPRY4 are Associated with Adolescent Idiopathic Scoliosis in Chinese Han Population: A Single Center Retrospective Study
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摘要:目的 探究SPRY4基因多态性与中国汉族人群青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)及PUMC分型的相关性，以期为该病的病因学研究提供思路。方法 回顾性收集2017年12月—2021年12月北京协和医院诊治的中国北方地区汉族AIS患者及按年龄、性别与其进行1∶1匹配的健康受试者临床资料。比较二者SPRY4基因rs3797053、rs10040443位点等位基因频率及基因型分布差异，并分析上述位点基因型与AIS患者PUMC分型的关联性。结果 共入选符合纳入与排除标准的AIS患者97例，健康受试者100名。AIS患者rs10040443位点等位基因C[17.5%(34/194)比8.0%(16/200)，P=0.005]及CC基因型频率[10.3%(10/97)比1.0%(1/100)，P=0.0014]均高于健康受试者，rs3797053位点等位基因频率及基因型分布与健康受试者均无显著差异(P均＞0.05)。多因素Logistic回归分析校正性别的影响后，rs10040443位点多态性在共显性、隐性及加性遗传模式下与AIS均存在关联性，其CC基因型可增加AIS发生风险；在各种遗传模式下，rs3797053位点多态性与AIS均无明显关联性。AIS患者SPRY4基因rs10040443位点基因型分布与PUMC分型具有一定关联性，CT+TT基因型患者中PUMC Ⅱ型的比例显著高于CC基因型患者(66.67% 比0，P＜0.001)；rs3797053位点基因型分布与PUMC分型无明显关联性(P=0.315)。结论 中国北方地区汉族人群SPRY4基因rs10040443位点多态性与AIS相关，该位点CC基因型可能是AIS的危险因素，CT+TT基因型与PUMC Ⅱ型具有一定关联。
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关键词:
- 基因多态性 /
- 青少年特发性脊柱侧凸 /
- PUMC分型 /
- SPRY4基因
Abstract:Objective To explore the correlation between SPRY4 gene polymorphism and typing of adolescent idiopathic scoliosis (AIS) and PUMC in Han Chinese, in order to provide insights for etiological research of the disease.Methods Clinical data were retrospectively collected from Han nationality patients with AIS in northern China treated at Peking Union Medical College Hospital from December 2017 to December 2021, and healthy subjects were matched 1∶1 with them by age and sex. The allele frequency and genotype distribution of rs3797053 and rs10040443 of SPRY4 gene were compared, and the association between the above loci genotypes and PUMC typing of AIS patients was analyzed.Results A total of 97 patients with AIS and 100 healthy subjects who met inclusion and exclusion criteria were included in this study. The rs10040443 allele C[17.5%(34/194) vs. 8.0%(16/200), P=0.005] and the distribution frequency of CC genotype [10.3%(10/97) vs. 1.0%(1/100), P=0.0014] in AIS patients were higher than those in healthy subjects. There was no significant difference in allele frequency and genotype distribution of rs3797053 between AIS patients and healthy subjects (all P > 0.05). After adjusting for gender, multiple Logistic regression analysis showed that rs10040443 polymorphism was associated with AIS in codominant, recessive and additive genetic modes, and CC genotype could increase the risk of AIS. There was no significant association between rs3797053 polymorphism and AIS in all genetic models. The genotype distribution of rs10040443 of SPRY4 gene in AIS patients was associated with PUMC typing. The proportion of PUMC Ⅱ in CT+TT genotype patients was significantly higher than that in CC genotype patients (66.67% vs. 0, P < 0.001). Rs3797053 genotype distribution was not significantly associated with PUMC genotype distribution (P=0.315).Conclusions The polymorphism of rs10040443 of SPRY4 gene is associated with AIS in northern Chinese Han population. CC genotype of this locus may be a risk factor for AIS, and CT+TT genotype is associated with PUMCⅡ type.-
Keywords:
- gene polymorphism /
- adolescent idiopathic scoliosis /
- PUMC type /
- SPRY4 gene
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慢性无菌性骨髓炎(chronic nonbacterial osteomyelitis, CNO)亦称为慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO)，是发生于儿童时期较为罕见的无菌性慢性自身炎症性疾病[1]。CNO可为单灶性或多灶性病变，起病隐匿，表现为骨关节痛、反复发热，主要累及骨骼，整体预后良好，但若不治疗或者治疗不及时会造成骨质破坏甚至病理性骨折[1-3]。本研究对国内多中心CNO患儿的临床特点及不同治疗方案的诊治效果进行回顾性分析，旨在为CNO临床治疗提供参考和借鉴。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
2014年3月—2022年8月就诊于国内5家医学中心(复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院、南京医科大学附属儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院和吉林大学第一医院)的CNO患儿为研究对象。纳入标准[1, 4-5]：(1)年龄≤18岁；(2)病程≥2周；(3)影像学和/或病理组织学诊断为存在多个(≥1个)病灶的骨髓炎。排除标准：肿瘤、感染、免疫缺陷、单基因自身炎症性疾病等。
本研究已通过复旦大学附属儿科医院伦理委员会审批(审批号：复儿伦审[2021]495号)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集患儿性别、年龄、生命体征、临床表现、并发症、复发情况、既往史、治疗方法及疗效、随访时间、实验室检查、骨髓细胞形态学检查、骨活检组织病理学及病原学检查、家系全外显子测序(whole exome sequencing，WES)、X线、CT、PET/CT、MRI、全身骨显像等检查结果。
1.2.2 分组
根据治疗方案将CNO患儿分为以下5组[6]：(1)单纯非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflam-matory drugs，NSAID)组；(2)传统抗风湿病药物(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)组，如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)、沙利度胺；(3)肿瘤坏死因子拮抗剂(tumor necrosis factor inhibitor，TNF-i)组，可以采用受体融合蛋白或单克隆抗体，也可联合使用DMARD；(4) 双膦酸盐组，可口服阿伦膦酸盐，也可静脉使用帕米膦酸盐，或联合使用DMARD；(5) 双膦酸盐+TNF-i组，可联合使用DMARD。后4组根据病情均可联用NSAID和/或糖皮质激素。
1.2.3 改良医师总体评估(physician global assess-ment, PGA)[7]：
(1) 发热且体温≥38 ℃记为1分，不发热记为0分；(2)骨痛和/或关节痛和/或躯体功能障碍记为1分，无以上表现记为0分；(3)炎症指标升高[C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)＞8 mg/L和/或红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)＞20 mm/h]记为1分，以上炎症指标正常记为0分；(4)无疾病活动记为0分，轻度疾病活动记为1分，中度疾病活动记为2分，重度疾病活动记为3分。
1.2.4 疗效评价[8-9]
研究的基线为患者确诊为CNO的时间点，评价指标包括：(1)临床症状及生命体征(骨和/或关节痛、发热、皮疹等)PGA评分；(2)炎症指标CRP、ESR；(3)影像学指标(主要为MRI)：骨髓炎病灶数目。
疗效评价[8-9]分为治疗无效、部分缓解、临床缓解、完全缓解。(1)治疗无效：虽然给予临床治疗或升级治疗，临床症状、炎症指标和影像学均无改善或有进展；(2)部分缓解：临床症状、生命体征和炎症指标CRP、ESR均改善超过30%，或PGA评分下降至少1分，不强调影像学检查；(3)临床缓解：无任何临床症状，炎症指标正常，PGA评分为0分，不强调影像学检查；(4)完全缓解：无任何临床症状，炎症指标正常，影像学检查提示无明显骨髓炎病变。分析CNO患儿治疗3个月、6个月、12个月的缓解率。
反复或复发评价：治疗过程中出现一段相对稳定期后，临床症状反复和/或炎症指标升高和/或影像学检查出现新的病变或病变范围扩大。
1.3 统计学处理
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，发病年龄、确诊年龄等计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示；随访时间、骨受累病灶数等非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示。计量资料符合正态分布两组间比较采用t检验；不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数(百分数)表示；采用Kaplan-Meier分析对不同治疗方案组的缓解率进行单因素分析，失访或随访时间小于3个月者，不纳入单因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
58例CNO患儿分布：复旦大学附属儿科医院风湿科21例、中国医学科学院北京协和医院儿科18例、南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科14例、重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科5例(其中2例基因异常除外)和吉林大学第一医院儿童风湿免疫过敏科2例；男女比例约为1.15(31例比27例)；平均发病年龄为(8.5±3.4)岁，平均确诊年龄为(9.8±3.2)岁；症状出现至确诊的中位时间为5.2(1.6，30.3)个月；随访至2022年9月30日，中位随访时间为10.9(5.0，30.1)个月；2014—2018年共确诊12例(20.7%, 12/58)，近3年共确诊46例(79.3%, 46/58)；22例在确诊CNO前被误诊为亚急性或慢性细菌性骨髓炎，并给予间断至少1个月以上的抗感染治疗；58例均无明显胃肠道症状及炎症性肠病表现，均无明显阳性CNO或风湿性疾病家族史(表 1)。
表 1 58例慢性无菌性骨髓炎患儿一般资料指标 数值 平均发病年龄(x±s，岁) 8.5±3.4 平均确诊年龄(x±s，岁) 9.8±3.2 男性患儿(%) 53.4 中位诊断延迟时间[M(P25，P75)，月] 5.2(1.6，30.3) 中位随访时间[M(P25，P75)，月] 10.9(5.0，30.1) 中位骨受累病灶数[M(P25，P75)，个] 6(4，8) ≥2个骨受累病灶[n(%)] 55(94.8) 临床症状[n(%)] 骨痛和/或关节痛 54(93.1) 发热 31(53.4) 跛行 18(31.0) 局部肿胀 18(31.0) 结节性红斑 4(6.9) 掌跖脓疱疮 4(6.9) 痤疮 2(3.4) 关节炎 9 (15.5) 骨受累部位[n(%)] 颅骨 2(3.4) 下颌骨 3(5.2) 锁骨 5(8.6) 胸骨 2(3.4) 肋骨 2(3.4) 椎骨 6(10.3) 骨盆和/或骶骨 19(32.8) 肱骨 14(24.1) 尺骨 12(20.7) 桡骨 17(29.3) 手(掌骨等) 1(1.7) 股骨 42(72.4) 胫骨 41(70.7) 腓骨 25(43.1) 髌骨 2(3.4) 足(跗骨等) 23(39.7) 实验室检查 WBC＜10×109/L[n(%)] 52(89.7) 平均WBC(x±s，×109/L) 7.2±2.4 Hb＜110 g/L[n(%)] 12(20.7) 平均Hb(x±s，g/L) 116±13.0 CRP＞8 mg/L[n(%)] 45(77.6) 平均CRP(x±s，mg/L) 31.8±36.7 ESR＞20 mm/h[n(%)] 51(87.9) 平均ESR(x±s，mm/h) 58±34 阳性家族史[n(%)] 0(0) 骨活检[n(%)] 33(56.9) WBC：白细胞；Hb：血红蛋白；CRP：C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率 2.2 实验室及其他检查
52例(89.7%, 52/58)外周血白细胞计数≤10.0× 109/L；51例(87.9%, 51/58)ESR升高；45例(77.6%, 45/58)CRP升高；19例(70.4%, 19/27)血清中白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平升高；24例(82.8%, 24/29) 血清铁蛋白(serum ferritin，SF)轻度升高(≤500 μg/L)或者正常；32例降钙素原(procalcitonin，PCT)均未见明显异常；ANA阳性2例(3.7%, 2/54)；42例(72.4%, 42/58)类风湿因子(rheumatoid factor，RF)阴性；2例(4.1%, 2/49) 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27阳性；20例(34.5%, 20/58)WES检查未发现明确的有致病意义的基因突变。
33例(56.9%，33/58)CNO患儿进行了骨活检检查，其中13例(30.3%，13/33)表现为亚急性骨髓炎，20例(69.7%，20/33)表现为慢性骨髓炎，25例(75.8%，25/33)伴有淋巴细胞浸润，13例(39.4%, 13/33)伴有中性粒细胞浸润，19例(57.6%, 19/33)伴有网状纤维或纤维组织轻度增生。33例均进行了骨髓培养等病原学检查，其中2例宏基因检测结果呈阳性，抗感染效果不佳，其余结果为阴性。
58例CNO患儿中位骨受累病灶数为6个，多病灶(≥2个)骨受累55例，常见部位为股骨、胫骨及腓骨，单病灶受累3例，受累部位为右肱骨、右股骨和下颌骨。3例患儿就诊时已经出现椎骨压缩性骨折，所有患儿均未进行全身MRI检查(详见表 1)。
PGA评分提示58例CNO患儿确诊时均处于疾病活动状态，其中PGA≥2分的中重度活动患儿共52例。
2.3 各治疗组疗效评价
单用或联用NSAID治疗50例，联用糖皮质激素治疗22例；使用DMARD治疗29例，其中MTX治疗23例，SSZ治疗3例，沙利度胺3例；双膦酸盐治疗26例；TNF-i治疗22例，其中包括单抗治疗11例，IL-6受体单抗治疗2例。
各治疗组临床资料详见表 2。使用Kaplan-Meier分析进行各治疗组缓解率单因素分析，结果提示各治疗组缓解率无统计学差异(P=0.562)，双膦酸盐+ TNF-i组11个月缓解率为60.0%，NSAID组和DMARD组11个月缓解率分别为55.6%和33.3%；NSAID组和TNF-i组12个月缓解率分别为66.7%和52.4%(图 1)；所有CNO患儿治疗3个月(49例)缓解率为95.9%，治疗6个月(40例)缓解率为81.3%，治疗9个月(35例)缓解率为66.4%，治疗12个月(28例)缓解率为53.1%；1例最长随访时间为84个月，达到临床完全缓解后停药。
表 2 不同治疗组慢性无菌性骨髓炎患儿一般资料指标 NSAID组(n=12) DMARD组(n=8) TNF-i组(n=9*) 双膦酸盐组(n=14*) 双膦酸盐+TNF-i组(n=10) 男性患儿[n(%)] 8(66.7) 3(37.5) 9(100) 6(42.9) 4(40.0) 平均发病年龄(岁) 8.7 6.8 4.2 9.5 9.7 平均确诊年龄(岁) 9.0 6.9 6.1 9.6 9.8 延迟诊断时间(月) 3.4 1.5 23.1 1.5 1.4 随访时间(月) 44.9 36.4 36.6 20.2 14.2 发热[n(%)] 6(50.0) 5(62.5) 3(33.3) 8(57.1) 6(60.0) 骨痛和/或关节痛[n(%)] 10(83.3) 6(75.0) 7(77.8) 14(100) 10(100) WBC(×109/L) 6.8 6.7 7.2 7.7 8.1 Hb(g/L) 121 111 113 113 119 CRP(mg/L) 24.7 50 24.7 17.7 55.4 CRP升高[n(%)] 6(50.0) 8(100) 7(77.8) 9(64.3) 7(70.0) ESR(mm/h) 40 81 70 57 60 ESR升高[n(%)] 11(91.7) 8(100) 8(88.9) 13(92.9) 9(90.0) PGA评分≥2分[n(%)] 9(75.0) 8(100) 8(88.9) 13(92.9) 9(90.0) WBC、Hb、CRP、ESR：同表 1；PGA：医师总体评估；NSAID: 非甾体抗炎药；DMARD: 抗风湿病药物；TNF-i：肿瘤坏死因子拮抗剂；*随访至少3个月的CNO患儿为49例，因治疗6个月临床判定无效，NSAID组中2例转入双膦酸盐组，1例转入TNF-i组，DMARD组1例转入TNF-i组 随访过程中共7例出现复发或反复(14.3%，7/49)，随访6个月时1例出现反复，随访12个月时2例由于停药和药物减量出现反复，随访18个月时2例出现临床和影像学复发和进展，随访24个月左右有2例出现影像学进展。
3. 讨论
本研究总结的CNO患儿临床特征与北美和欧洲地区基本相似，男女比例有所不同。临床上以骨痛和/或关节痛起病，主要受累骨部位为下肢骨，下颌骨、椎骨和骨盆等也存在受累，这与国外文献报道一致。但本组患儿中发热比例(53.4%)明显高于其他研究(0~44.4%)。CNO普遍存在延迟诊断，本组延迟诊断时间最长为7年，欧洲研究显示最长延迟诊断时间为15年[1-4, 10]。
本研究骨活检比例与国外研究结果相似，表现为亚急性或慢性骨髓炎。22例确诊前被误诊为慢性细菌性骨髓炎，并给予抗生素治疗，2017年法国一项研究发现[11]，105例CNO患者中36% 被误诊为骨肿瘤，30%被误诊为细菌性骨髓炎。另一项法国研究显示35% CNO患者确诊前给予抗生素治疗[4]，而欧洲发热注册网数据显示抗生素使用率为38%[10]，英国数据则显示2009年之前抗生素使用率为42.8%，2009年之后降至21.2%[2]。随着对CNO认识的提高，诊断率不断上升，2022年美国数据[12]显示2005—2019年，CNO患儿年诊断率从8/100万上升至23/100万，而本研究结果近3年CNO诊断例数较2014—2018年明显增加，但仍需注意临床病原学检查阴性和抗感染无效的非典型慢性细菌性骨髓炎、一般状况良好且无明显脓毒血症表现的患儿，需考虑CNO可能，并进行多部位或全身MRI检查，以进一步明确诊断[1, 13]。
全身MRI是CNO诊断及监测的“金标准”[1]，主要表现为T2加权像的骨髓或软组织高信号，长骨干骺端和骨骺更为常见；疾病早期X线和/或CT可为阴性，也可表现为骨密度不均，慢性病程或疾病严重的CNO患儿可表现为骨质破坏和骨膜反应，更需要骨活检进一步明确诊断。主要受累骨部位是下肢骨，临床应根据不同临床表现和影像学检查尽早进行CNO诊断。
目前，仍未发现CNO可能的分子标志物，ANA、HLA-B27等自身抗体均无特异性。实验室检查方面，患儿WBC、PCT基本正常，血清SF无明显异常升高，82.8%不超过500 μg/L。炎症因子如IL-6等异常表达[1]，本研究中19例(70.4%，19/27)患儿出现IL-6轻度异常，由于检测方法不统一，仍需大样本研究以验证其可靠性[1]。因此，CNO诊断仍是排他性诊断[1]，临床出现无法解释的炎症指标升高和发热、骨痛等症状，需进一步排查CNO。目前CNO治疗主要基于医生经验、病例观察研究报告及专家意见等[1, 6]。CNO长期预后良好，但若诊断不及时，治疗不充分，已经存在椎体压缩性骨折或长期处于炎症状态未得到控制，则会出现持续慢性疼痛，甚至病理性骨折、肢体不等长等并发症，严重影响患儿的身心健康[1-3]。
2010年Beck等[14]对37例CNO患儿进行前瞻性研究发现，萘普生治疗后6个月临床缓解率为43.2%，治疗后12个月为62.0%；而另外一项研究表明，56例CNO患者均在NSAID治疗后3个月达到临床缓解[8]。2018年欧洲发热注册网数据显示，1157例CNO患者中92.5%使用NSAID治疗，平均随访46个月，有效率为48.0%[10]；2021年德国数据显示774例CNO患儿中84.7%给予NSAID治疗，9.6%给予口服糖皮质激素治疗，10.8%联用DMARD治疗，6.1%联用双膦酸盐治疗，随访1年时43.0% 治疗有效。2018年儿童关节炎和风湿病研究联盟提出共识治疗计划[6]，NSAID治疗4~6周后无效或早期即存在椎体活动性炎症的CNO患儿，建议根据病情选择联合DMARD、双膦酸盐或TNF-i治疗，同时根据病情决定是否联用NSAID和糖皮质激素，目前尚处于临床研究阶段。2018年英国多中心研究显示，131例CNO患儿中81.7%给予NSAID治疗，61.8%使用双膦酸盐，临床缓解率为81.4%；法国和德国研究显示，TNF-i及双膦酸盐治疗缓解率高于DMARD与糖皮质激素[4, 7]；2022年一项纳入英国和德国8个临床中心91例CNO患儿回顾性研究分别给予CNO患儿双膦酸盐(47例)及TNF-i治疗(22例)，22例采用两种方案切换治疗，结果提示全身乏力和/或关节炎的CNO患儿倾向选择TNF-i治疗[9]，两组治疗有效患儿6个月均可达到临床缓解，治疗12个月MRI提示骨炎症信号开始恢复；双膦酸盐组MRI骨髓炎恢复相对更快，但CRP高、MRI提示多灶性骨病变和女性患儿更易出现双膦酸盐治疗无效。本研究对随访超过3个月的49例CNO患儿进行分组比较，各治疗组缓解率与其他中心结果相似。法国数据[4]显示，CNO男性患儿CRP升高伴多灶性骨病变和骨外表现等因素是预后不良因素，虽然给予更为积极的治疗，如联合双膦酸盐或TNF-i，临床缓解率仍较低，提示需进行充分的影像学评估以明确骨病变，从而指导临床治疗。
CNO患儿易出现反复和复发，中位随访2.4年后复发率为50%[8]，随访46个月，52%仍存在活动性病变[10]；英国多中心研究表明，57.25%的CNO患儿在随访终点出现反复，少数患儿存在长期慢性疼痛、肢体不等长、椎体压缩性骨折、跖骨骨折等并发症[2]，本研究显示随访中位时间为10.9个月，反复或复发占比14.3%，所有患儿均未进行全身MRI检查，随访过程中缺乏影像学评估，可能导致疾病严重程度评估不足[15]。
综上，我国CNO患儿的临床特征与其他国家相似，缺乏特异性，可表现为反复骨痛和/或关节痛，也可表现为发热，外周血白细胞基本正常，伴有CRP和/或ESR升高，诊断仍是排他性，依赖于影像学，必要时需行病理诊断以进一步明确。延迟诊断时间较长，提示临床医生对该疾病认识仍存在不足。CNO整体预后良好，首选NSAID抗炎治疗，目前国内外尚无统一治疗方案，为提高CNO的整体预后，仍需早期诊断和长期随访监测以寻找最佳治疗方案，更需要多中心、前瞻性临床研究进一步探索。
作者贡献：吴增玉负责研究设计、数据收集与整理、统计分析、论文撰写；张跃川负责文献检索；彭越负责伦理材料收集；吴南负责测序数据及伦理材料收集；邱贵兴、庄乾宇、仉建国负责研究设计、研究指导、论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 AIS患者与健康受试者SPRY4基因rs3797053、rs10040443位点基因型及等位基因分布比较[n(%)]
组别 rs3797053 rs3797053 rs10040443 rs10040443 A G AA GA GG C T CC CT TT 健康受试者(n=100) 126(63.0) 74(37.0) 40(40.0) 46(46.0) 14(14.0) 16(8.0) 184(92.0) 1(1.0) 14(14.0) 85(85.0) AIS患者(n=97) 133(68.5) 61(31.5) 45(46.3) 43(44.3) 9(9.4) 34(17.5) 160(82.5) 10(10.3) 14(14.4) 73(75.3) P值 0.245 0.499 0.005 0.014 AIS：青少年特发性脊柱侧凸 
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表 2 校正性别因素后，SPRY4基因rs3797053位点与AIS的关联性分析[n(%)]
遗传模式 健康受试者(n=100) AIS患者(n=97) OR(95% CI) P值 共显性 0.460 AA 40(40.0) 45(46.4) 1 GA 46(46.0) 43(44.3) 0.83(0.46~1.51) GG 14(14.0) 9(9.3) 0.57(0.22~1.46) 显性 0.340 AA 40(40.0) 45(46.4) 1 GA+GG 60(60.0) 52(53.6) 0.77(0.44~1.36) 隐性 0.280 AA+GA 86(86.0) 88(90.7) 1 GG 14(14.0) 9(9.3) 0.63(0.26~1.53) 超显性 0.800 AA+GG 54(54.0) 54(55.7) 1 GA 46(46.0) 43(44.3) 0.93(0.53~1.64) 加性 0.78(0.51~1.19) 0.230 AIS：同表 1
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表 3 校正性别因素后，SPRY4基因rs10040443位点与AIS的关联性分析[n(%)]
遗传模式 健康受试者(n=100) AIS患者(n=97) OR(95% CI) P值 共显性 0.010 TT 85(85.0) 73(75.3) 1 CT 14(14.0) 14(14.4) 1.16(0.52~2.60) CC 1(1.0) 10(10.3) 11.64(1.46~93.10) 显性 0.093 TT 85(85.0) 73(75.3) 1 CT+CC 15(15.0) 24(24.7) 1.86(0.91~3.82) 隐性 0.0026 TT+CT 99(99.0) 87(89.7) 1 CC 1(1.0) 10(10.3) 11.38(1.43~90.66) 超显性 0.950 TT+CC 86(86.0) 83(85.6) 1 CT 14(14.0) 14(14.4) 1.04(0.47~2.31) 加性 1.96(1.12~3.43) 0.015 AIS: 同表 1
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表 4 不同性别、PUMC分型AIS患者SPRY4基因rs3797053、rs10040443位点基因型分布比较[n(%)]
基因位点 性别 PUMC分型 男性 女性 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 rs3797053 AA 6(6.2) 39(40.2) 17(17.5) 24(24.8) 4(4.1) GA 6(6.2) 37(38.1) 9(9.3) 27(27.8) 7(7.2) GG 1(1.0) 8(8.2) 2(2.1) 7(7.2) 0(0) P值* ＞0.999 0.315 rs10040443 CC 1(1.0) 9(9.3) 6(6.2) 0(0) 4(4.1) CT 2(2.1) 12(12.4) 7(7.2) 5(5.2) 2(2.1) TT 10(10.3) 63(64.9) 15(15.4) 53(54.6) 5(5.2) P值* ＞0.999 ＜0.001 *采用Fisher精确概率法；AIS：同表 1
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