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Development and Validation of A Prognosis Prediction Model for Esophageal Squamous Cell Carcinoma Patients Treated with Esophagectomy: A Multicenter Real-world Cohort Study
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摘要:目的 建立并验证食管鳞状细胞癌患者根治术后生存预后预测模型与风险分级标准，为术后最优辅助治疗方案的确定提供真实世界证据。方法 分别收集2011年5月31日至2018年7月31日在河南省安阳市肿瘤医院(安阳中心)和2009年8月1日至2018年12月31日在广东省汕头大学医学院附属肿瘤医院(汕头中心)连续就诊的食管鳞状细胞癌患者的临床数据和生存随访数据。以安阳中心数据集为建模集，采用基于多因素Cox比例风险回归逐步后退法和AIC准则(Akaike information criterion)的“两步法”构建总生存预测模型。通过Bootstrap重抽样1 000次对模型进行内部统计验证，在汕头中心数据集进行外部验证。根据列线图得分构建预后风险分级标准。结果 建模队列和验证队列分别纳入4 171例和1 895例食管鳞状细胞癌患者。模型由年龄、性别、肿瘤原发位置、T分期、N分期、淋巴结清扫数、肿瘤大小、辅助治疗方案和术前血红蛋白水平9个变量组成。其中，N分期与辅助治疗方案存在显著交互作用(P＜0.001)，即与单纯手术相比，N+期患者可能从辅助治疗中获益，但辅助治疗无法改善N0期患者的预后。建模队列的模型一致性指数(C-index)为0.728 (95% CI: 0.713~0.742)，经Bootstrap内部验证后为0.722 (95% CI: 0.711~0.739)，验证队列的模型C-index为0.679 (95% CI: 0.662~0.697)。校准图提示模型预测生存率与观测生存率一致性良好。在两个队列中模型准确性均显著高于第7版AJCC(American Joint Committee on Cancer)TNM分期系统(P＜0.05)。此外，在各TNM分期内部，该模型仍可实现理想的预后风险分层效果。结论 本研究为我国食管鳞状细胞癌患者根治术后总生存提供了个体化预测模型，并揭示N分期可能是制订食管鳞状细胞癌患者术后辅助治疗方案的重要决定因素。Abstract:Objective To construct and validate a prognosis prediction model and a risk stratification tool for more precise and individualized evaluation of prognosis for patients following resection of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), and provide real-world evidence for informing optimal decision-making about adjuvant therapy.Methods The comprehensive clinical data and follow-up data were collected from consecutive patients with ESCC in the Anyang Cancer Hospital (Anyang center) from May 31, 2011 to July 31, 2018, and in the Cancer Hospital of Shantou University Medical College (Shantou center) from August 1, 2009 to December 31, 2018. Patients from the Anyang center formed the training cohort, and a two-phase selection based on backward stepwise multivariable Cox proportional hazard regression and minimization of AIC was used to construct prediction model for overall survival (OS). Bootstrap with 1 000 resamples was used for internal validation, and cohort from the Shantou center was used for external validation. Furthermore, a risk stratification tool was constructed according to the tertiles of the total points derived from nomogram in the training cohort.Results A total of 4 171 eligible patients were included in the training cohort, and 1 895 patients were included in the validation cohort. The final model incorporated nine variables: age, sex, primary tumor location, T stage, N stage, number of lymph nodes harvested, tumor size, adjuvant treatment, and preoperative hemoglobin level. A significant interaction was observed between N stage and adjuvant treatment (P < 0.001), which means that N+ stage patients were likely to benefit from addition of adjuvant therapy as opposed to surgery alone, but adjuvant therapy did not improve OS for N0 stage patients. The C-index of the model was 0.728 (95% CI: 0.713-0.742) in the training cohort, 0.722 (95% CI: 0.711-0.739) after bootstrapping, and 0.679 (95% CI: 0.662-0.697) in the external validation cohort. Calibration plots demonstrated favorable agreement between model prediction and actual observation for 1-, 3- and 5-year OS. In both training and validation cohorts, this model outperformed the seventh edition of the AJCC TNM (tumor, lymph node, and metastasis) staging system in terms of the accuracy of prognostic prediction (P < 0.05). Moreover, within each TNM staging group, this model achieved ideal risk stratification.Conclusions The prediction model constructed in this study may provide individualized survival prediction for patients with resected ESCC in China. This study also demonstrated that the N stage may be a fundamental determinant in planning postoperative adjuvant therapy for ESCC patients.
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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病，近年来该病在我国的发病率呈上升趋势[1]。既往报道显示，IBD发生机制与遗传、环境、免疫等因素改变引发的消化道微生态紊乱密切相关[2-3]。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的重要促进因素，其在我国人群中具有较高的感染率。2021年一项荟萃分析指出，我国一般人群中Hp感染率约为44.2%(95% CI: 43.0%~45.5%)，总感染人数约为5.89亿[4]。作为消化道最常见的病原体，Hp感染与IBD的相关性逐渐受到临床关注，并进行了多方面探索。Meta分析显示，亚洲人群中IBD患者Hp感染率显著低于一般人群(RR=0.48，95% CI: 0.43~0.54)[5]。有研究认为，Hp感染可促进下消化道有益菌定植，从而对肠道炎症具有缓解作用[6-8]。目前IBD患者与Hp感染的相关性仍缺乏深入研究，且既往报道对IBD与Hp感染相关危险因素的探究，主要集中于IBD患者人口学特点(如年龄、性别、用药史)和疾病特征(如疾病活动度、病变范围)等因素的分析，极少涉及社会经济因素及生活方式对IBD患者发生Hp感染风险的影响。鉴于我国庞大的Hp感染人数及逐渐攀升的IBD患者数目，有必要进一步了解我国IBD患者Hp感染现状及其危险因素。本研究通过病例对照研究，探究IBD患者Hp感染率，并初步分析其发生Hp感染的危险因素，以期为此类人群进行抗Hp治疗提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究通过问卷调查的形式展开病例对照研究。其中病例组来自北京协和医院长期随访的IBD患者，对照组来自北京市社区居民(通过医院/社区随访、健康宣教、义诊或免费体检招募)。病例组纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[9]确诊为IBD且规范化治疗、随访≥1年。排除标准：(1)调查问卷涉及的信息存在明显缺失；(2)合并肠道其他疾病；(3)合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。对照组纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)在北京有固定居住地且连续生活超过6个月。排除标准：(1)有既往抗Hp治疗史；(2)合并IBD或其他自身免疫性疾病。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会批准(审批号：JS-2499)，研究对象均签署知情同意书。
1.2 研究方法
病例组IBD疾病信息来自北京协和医院管理信息系统。2020年1月1日—12月31日向两组人群发放电子调查问卷，并于1个月内进行电话随访(确保问卷信息无遗漏)。记录研究对象一般资料(性别、年龄、婚姻状况等)、Hp感染相关信息(治疗情况、依从性等)、环境因素(吸烟/饮酒史、饮用水来源、体力劳动强度等)、家庭人口、家庭人均月收入、长期共餐者Hp感染情况。Hp感染的诊断方式为C13/C14呼气试验或快速尿素酶试验或血清学抗体检测，任一检测出现阳性即为Hp感染[10]。体力劳动强度[11]：Ⅰ级(轻度)：以静坐为主，如文员；Ⅱ级(中度)：需经常站立或行走，如售货员、教师、医生；Ⅲ级(重度)：需经常站立或搬运物体，如厨师、护士；Ⅳ级(极重度)：经常进行负重工作，如农民、搬运工。对于IBD患者而言，调查的环境因素均为起病前，即初次消化道症状出现前。
1.3 样本量估算
拟按照1∶15的比例进行病例对照匹配。预期IBD患者Hp感染的相对危险度为0.48，对照人群Hp阳性率为45%；检验水准α为0.05，把握度(1-β)为90%，经估算IBD患者、对照人群最低所需样本分别为125例、1875例。
1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。年龄为非正态分布计量资料，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。性别、吸烟、饮酒、体力劳动情况等计数变量以频数(百分数)表示，无序计数资料的组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；有序计数资料的组间比较采用Mann-Whitney U检验。应用R 3.5.2软件中“MatchIt”R包的最近邻匹配法对IBD患者与社区居民进行1∶15匹配，设置卡钳值为0.02(病例组与对照组配对时概率上允许的误差)，并采用匹配前后倾向性评分直方图评价匹配效果。倾向性评分法变量选取标准：两组间差异有统计学意义且已被证实可影响Hp感染。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共入选符合纳入和排除标准的IBD患者129例、社区居民2621例。IBD患者与社区居民的年龄、性别比例、体质量指数、吸烟史、体力劳动强度、家庭人均月收入等存在统计学差异。由于年龄、性别为已报道的Hp感染影响因素，本研究以此2个参数作为匹配因素与社区居民进行倾向性评分匹配。最终纳入IBD患者122例、社区居民1739例。倾向性评分匹配后两组人群基线资料比较结果见表 1，匹配后两组人群倾向性评分直方图高度一致(图 1)。
表 1 倾向性评分匹配后IBD患者与社区居民基线资料比较指标 IBD患者(n=122) 社区居民(n=1739) P值 年龄[M(P25, P75)，岁] 40(31, 51) 45(34, 54) 0.055 性别[n(%)] 0.109 男 76(62.3) 949(54.6) 女 46(37.7) 790(45.4) BMI[n(%)] ＜0.001 ＜18.5 kg/m2 27(22.1)* 73(4.2) 18.5~＜24.0 kg/m2 63(51.6) 659(37.9) 24.0~＜28.0 kg/m2 25(20.5) 650(37.4) ≥28.0 kg/m2 7(5.7)* 357(20.5) 吸烟史[n(%)] ＜0.001 目前吸烟 11(9.0)* 482(27.7) 曾吸烟(已戒) 25(20.5)* 87(5.0) 无 86(70.5) 1170(67.3) 饮酒史[n(%)] ＞0.999 规律饮酒 14(11.5) 197(11.3) 无规律饮酒 108(88.5) 1542(88.7) 体力劳动强度[n(%)] ＜0.001 轻度 79(64.8)* 505(29.0) 中度 28(23.0)* 674(38.8) 重度 10(8.2)* 502(28.9) 极重度 5(4.1) 58(3.3) 家庭人均月收入[n(%)] 0.456 ＜1000元 2(1.6) 28(1.6) 1000~5000元 42(34.4) 694(39.9) ＞5000元 41(33.6) 472(27.1) 不详 37(30.3) 545(31.3) 婚姻状况[n(%)] 0.076 未婚 31(25.4) 288(16.6) 已婚 89(73.0) 1414(81.3) 丧偶 0(0) 11(0.6) 离婚 2(1.6) 26(1.5) 家庭人口[n(%)] 0.365 1人 5(4.1) 38(2.2) 2~3人 80(65.6) 1194(68.7) ≥4人 37(30.3) 507(29.2) IBD：炎症性肠病；BMI：体质量指数；*组间比较存在统计学差异 2.2 IBD患者Hp阳性率
IBD患者Hp阳性16例(13.1%，16/122)，社区居民Hp阳性743例(42.7%，743/1739)。卡方检验显示，IBD患者Hp阳性率显著低于社区居民(P＜0.001)。两组Hp阳性率均随年龄增高呈逐渐升高趋势，但组内比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，见图 2。在IBD患者中，男性Hp阳性7例(9.2%，7/76)，女性Hp阳性9例(19.6%，9/46)，二者Hp阳性率无统计学意义(P=0.101)。社区居民中，男性Hp阳性436例(45.9%，436/949)，女性Hp阳性307例(38.9%，307/790)，二者Hp阳性率存在显著差异(P=0.003), 见图 3。
16例Hp阳性IBD患者中，9例接受抗Hp治疗(其中5例治疗后复查)，7例未予以抗Hp治疗(其中5例未治疗原因为“医生认为不必治疗”)。接受预防Hp感染宣教11例、接受Hp感染筛查时机及方式宣教3例。
2.3 IBD患者发生Hp感染的危险因素
IBD患者中，Hp阳性者长期共餐者Hp感染的比例显著高于Hp阴性者(43.8%比18.9%，P=0.006)，两组年龄、性别比例、IBD疾病类型等均无显著差异(P均＞0.05)，见表 2。
表 2 Hp阳性与Hp阴性IBD患者临床资料比较指标 Hp阳性(n=16) Hp阴性(n=106) P值 年龄[M(P25, P75)，岁] 43(38, 58) 40(29, 50) 0.110 性别[n(%)] 0.165 男 7(43.8) 69(65.1) 女 9(56.3) 37(34.9) BMI[n(%)] 0.878 ＜18.5 kg/m2 4(25.0) 23(21.7) 18.5~＜24.0 kg/m2 9(56.3) 54(50.9) 24.0~＜28.0 kg/m2 2(12.5) 23(21.7) ≥28.0 kg/m2 1(6.3) 6(5.7) IBD疾病类型[n(%)] 0.602 溃疡性结肠炎 10(62.5) 52(49.1) 克罗恩病 5(31.3) 44(41.5) 疾病类型待定 1(6.3) 10(9.4) 婚姻状况[n(%)] 0.423 未婚 2(12.5) 29(27.4) 已婚 14(87.5) 75(70.8) 丧偶 0(0) 0(0) 离婚 0(0) 2(1.9) 家庭人均月收入[n(%)] 0.398 ＜1000元 1(6.2) 1(0.9) 1000~5000元 7(43.8) 35(33.0) ＞5000元 5(31.2) 36(40.0) 不详 3(18.8) 34(32.1) 体力劳动强度[n(%)] 0.283 轻度 9(56.3) 70(66.0) 中度 3(18.8) 25(23.6) 重度 3(18.8) 7(6.6) 极重度 1(6.3) 4(3.8) 饮用水来源[n(%)]† 0.505 自来水 6(37.5) 24(22.9) 白开水 6(37.5) 36(34.3) 桶装水/公共饮用水 4(25.0) 38(36.2) 瓶装水 0(0) 7(6.7) 长期共餐者Hp感染[n(%)] 0.006 是 7(43.8)* 20(18.9) 否 0(0)* 32(30.2) 不详 9(56.3) 54(50.9) 家庭人口[n(%)] 0.199 1人 1(6.3) 4(3.8) 2~3人 13(81.3) 67(63.2) ≥4人 2(12.5) 35(33.0) 吸烟史[n(%)] 0.411 目前吸烟 0(0) 11(10.4) 曾吸烟(已戒) 2(12.5) 23(21.7) 无 14(87.5) 72(67.9) 饮酒史[n(%)] ＞0.999 规律饮酒 2(12.5) 12(11.3) 无规律饮酒 14(87.5) 94(88.7) IBD、BMI：同表 1；Hp：同图 2; *组间比较存在统计学差异；†Hp阴性患者存在1例缺失 3. 讨论
鉴于IBD在我国仍属于少见疾病，本研究基于病例对照研究和倾向性评分法，探究了IBD患者的Hp感染率，并初步分析了其发生Hp感染的危险因素。结果显示IBD患者Hp阳性率显著低于社区居民(13.1%比42.7%，P＜0.001)。单因素分析显示，Hp阳性者长期共餐者Hp感染的比例显著高于Hp阴性者(43.8%比18.9%，P=0.006)，提示共餐者Hp阳性可能是IBD患者发生Hp感染的危险因素。
3.1 IBD患者Hp感染率
IBD与Hp感染的相关性是临床研究的热点之一，国内外已针对IBD患者Hp感染情况展开了探索性研究，其中el-Omar等[12]是最早进行此类研究的学者。其在研究中纳入了110例IBD患者及100例年龄、性别与之相匹配的住院患者为对照，结果显示IBD患者Hp阳性率显著低于对照人群(22% 比52%，P＜0.002)。Ding等[13]基于上海仁济医院260例IBD患者及年龄、性别与之匹配的520名健康人群开展了一项病例对照研究，结果显示克罗恩病、溃疡性结肠炎患者Hp感染率分别为10.6%和12.8%，均显著低于健康人群(29.8%)。本研究基于病例对照研究，采用倾向性评分法平衡基线资料，旨在大样本人群中探索IBD患者Hp感染现况，结果显示IBD患者Hp阳性率为13.1%，较社区居民显著降低(42.7%)，进一步验证了上述结论。IBD患者Hp感染率较低可能与其应用抗生素相关。随IBD病情进展或出现并发症，使用抗生素治疗的比例升高，可能导致其发生Hp感染的风险降低。
本研究社区居民人群Hp阳性率为42.7%，且男性人群Hp阳性率高于女性，与2021年荟萃分析结果(44.2%)基本一致[4]，提示我国一般人群尤其男性群体仍面临较高的Hp感染风险，Hp防治仍面临严峻考验。应加强我国居民Hp感染途径、转归及危害等相关知识健康宣教，倡导推行公筷或分餐制，以降低Hp感染风险以及由其导致的疾病负担。
3.2 IBD患者发生Hp感染的危险因素
既往荟萃分析提示，IBD患者Hp感染风险与年龄具有一定相关性，且此种现象在亚洲人群中更为显著[14]。针对IBD治疗药物与Hp感染风险的研究发现，使用抗生素(OR=0.22)或糖皮质激素(OR=0.30)可降低IBD患者感染Hp的风险，在使用美沙拉嗪治疗者中也可观察到类似现象(OR为0.41~0.51)[15]，但此种相关性研究证据尚不充分，需进一步明确。本研究中，克罗恩病患者的Hp阳性率较溃疡性结肠炎患者降低(10.2%比16.1%)，可能与克罗恩病患者易合并机会性细菌感染、使用抗生素周期更长有关。因此，IBD患者进行抗Hp治疗时，需考虑其年龄及既往用药等情况。
目前基于亚洲IBD患者Hp感染的荟萃分析多聚焦于人口学特征及IBD疾病特征与Hp感染的关系，极少涉及生活习惯或社会经济学相关因素。本研究显示，长期共餐者Hp感染是IBD患者出现Hp阳性的危险因素，提示临床在对IBD患者进行Hp感染相关知识宣教时，应针对其共餐者感染状况进行询问并予以治疗指导。目前认为IBD发生与社会经济发展及饮食西方化具有一定相关性[16]。虽然本研究未得到经济因素及饮用水来源等因素与Hp感染相关的阳性结果，可能与IBD患者病例数较少有关。
3.3 IBD患者发生Hp感染后抗Hp治疗策略
IBD患者发生Hp感染后是否需进行抗Hp治疗尚未达成共识。基于中国台湾和丹麦的研究提示，Hp阳性患者的克罗恩病发病率低于Hp阴性患者(HR=0.59，95% CI：0.36~0.96)，且Hp阳性人群抗Hp治疗后其IBD发病风险增加[17-18]，提示Hp感染可能对IBD具有保护作用。Zhong等[19]研究认为，根除Hp治疗可能增加IBD复发风险(OR=1.41, 95% CI：1.25~1.58)。相关作用机制：Hp可通过抑制炎症因子分泌，上调调节性T细胞、B细胞及树突状细胞水平并诱导肠道菌群改变等途径直接或间接对IBD发病或疾病进展发挥保护作用[20-21]。
但作为世界卫生组织认定的Ⅰ类致癌物，Hp感染不仅与胃癌具有明确相关性，且可能增加结直肠腺瘤/癌发生风险[22]；此外，随病程延长IBD诱发结直肠癌的风险亦随之升高。因此，IBD患者进行抗Hp治疗时，应基于个体化原则全面考虑，目前的建议：(1)积极控制Hp感染的危险因素；(2)IBD患者合并Hp感染后，若IBD处于活动期，应权衡Hp感染对IBD病情的影响，并评估Hp感染可能诱发恶性疾病的风险(如肠化生、胃癌)[23]，以合理制定治疗策略。本研究16例发生Hp感染的IBD患者，经临床判定后5例无需进行抗Hp治疗，亦体现了个体化诊疗的理念。此外，由于长期共餐者Hp感染是IBD患者Hp阳性的影响因素，应注意对IBD患者长期共餐人员进行Hp感染筛查及抗Hp治疗。
本研究局限性：(1)临床资料主要通过问卷调查的方式收集，可能存在一定程度的信息偏倚；(2)受病例对照研究固有局限性的影响，无法确定Hp感染与IBD的因果关系；(3)部分指标亚组分析时样本较小(表 2)，可能导致检验结果不稳定；(4)受限于样本量，未进行IBD患者发生Hp感染危险因素的多因素Logistic回归分析。
综上，IBD患者Hp感染率相对降低，此类人群发生Hp感染可能与其长期共餐者Hp阳性相关。IBD患者是否进行抗Hp治疗，需权衡利弊，结合患者的基础状况、IBD病情及罹患消化性溃疡、胃癌等风险评估结果作出个体化干预策略。未来仍有必要开展前瞻性大样本研究进一步明确Hp感染及其治疗与IBD的因果关系，以辅助患者的临床管理。
【方法学点评】
中国医学科学院北京协和医院消化内科杨红教授
IBD在我国的发病率逐年增加，但其发病机制并不十分清楚。开展IBD与Hp感染相关性研究，有助于IBD的临床诊疗。病例对照研究是最常用的流行病学分析方法之一，也是临床医生易掌握、易开展的一种研究类型，可为病因研究提供线索。但作为回顾性研究，病例对照研究无法得出Hp感染与IBD发生、进展的因果关系；且在信息收集过程中易产生偏倚(如暴露怀疑偏倚、回忆偏倚等)，需研究者在研究设计、实施、分析过程中注意控制和甄别，以减少混杂因素的干扰。本研究通过倾向性评分法，以IBD患者与对照人群中存在统计学差异且已报道可影响Hp感染的因素进行了基线资料匹配，一定程度上有助于减小偏倚，提高研究结果的信度。
作者贡献：柯杨、何忠虎负责研究设计与论文修订；何忠虎、杨文蕾、刘芳芳、何煜、刘震负责数据整理、统计分析、论文撰写；徐瑞平、杨伟、周福有、张立新、陈蕾负责数据获取；徐瑞平、杨伟、周福有、张立新、陈蕾、侯波林、张凡、蔡奋、许铧文、林妙萍、衡反修、刘萌飞、潘雅琪、刘英、胡喆、陈环宇负责数据集建立与质量控制。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 3 食管鳞状细胞癌患者根治术后生存预后预测模型在建模队列和验证队列的1年、3年、5年生存率预测校准图
A.建模队列填补数据集；B.验证队列填补数据集；C.建模队列完整数据集；D.验证队列完整数据集
表 1 建模队列与验证队列患者特征比较
特征 建模队列(n=4171) 验证队列(n=1895) P值† 例数(%)* 死亡例数(%)# 例数(%)* 死亡例数(%)# 年龄(岁) ＜0.001 ＜60 966(23.2) 232(24.0) 889(46.9) 373(42.0) 60~64 1168(28.0) 294(25.2) 511(27.0) 225(44.0) 65~69 1136(27.2) 326(28.7) 272(14.4) 120(44.1) 70~74 626(15.0) 199(31.8) 168(8.9) 87(51.8) ≥75 275(6.6) 95(34.5) 55(2.9) 38(69.1) 性别 ＜0.001 女 1656(39.7) 403(24.3) 475(25.1) 185(38.9) 男 2515(60.3) 743(29.5) 1420(74.9) 658(46.3) 共病‡ ＜0.001 否 2426(58.2) 627(25.8) 1437(75.8) 629(43.8) 是 1745(41.8) 519(29.7) 458(24.2) 214(46.7) 食管癌家族史§ ＜0.001 否 3013(72.2) 847(28.1) 1643(87.5) 737(44.9) 是 1158(27.8) 299(25.8) 235(12.5) 100(42.6) 原发位置 0.235 食管下段 781(18.7) 212(27.1) 373(19.7) 179(48.0) 食管中段 2745(65.8) 708(25.8) 1259(66.4) 547(43.4) 食管上段 645(15.5) 226(35.0) 263(13.9) 117(44.5) T分期 ＜0.001 T0~T1 959(23.0) 87(9.1) 221(11.7) 38(17.2) T2 1019(24.4) 257(25.2) 296(15.6) 121(40.9) T3 2037(48.8) 719(35.3) 697(36.8) 311(44.6) T4 156(3.7) 83(53.2) 681(35.9) 373(54.8) N分期 ＜0.001 N0 2576(61.8) 473(18.4) 969(51.1) 306(31.6) N1 1041(25.0) 389(37.4) 484(25.5) 233(48.1) N2~N3 554(13.3) 284(51.3) 442(23.3) 304(68.8) 淋巴结清扫数(个) ＜0.001 0~9 617(14.8) 205(33.2) 74(3.9) 42(56.8) 10~19 2358(56.5) 661(28.0) 498(26.3) 226(45.4) 20~29 963(23.1) 240(24.9) 724(38.2) 306(42.3) ≥30 233(5.6) 40(17.2) 599(31.6) 269(44.9) 治疗方案 ＜0.001 单纯手术 2774(66.5) 656(23.6) 1063(56.1) 424(39.9) 手术+术后化疗 1158(27.8) 376(32.5) 272(14.4) 114(41.9) 手术+术后放疗 107(2.6) 50(46.7) 362(19.1) 183(50.6) 手术+术后放化疗 132(3.2) 64(48.5) 198(10.4) 122(61.6) 手术方式 ＜0.001 OE 2929(70.2) 858(29.3) 1382(72.9) 682(49.3) MIE 1242(29.8) 288(23.2) 513(27.1) 161(31.4) 肿瘤大小(cm) ＜0.001 M(P25, P75) 4.0(3.0，5.0) 5.0(4.0，6.0) 红细胞(×1012/L) ＜0.001 ≥4.3 2859(68.5) 739(25.8) 1594(84.1) 678(42.5) ＜4.3 1312(31.5) 407(31.0) 301(15.9) 165(54.8) 血红蛋白(g/L) ＜0.001 ≥130(男)/115(女) 3105(74.4) 833(26.8) 1567(82.7) 692(44.2) ＜130(男)/115(女) 1066(25.6) 313(29.4) 328(17.3) 151(46.0) 嗜酸性粒细胞(×109/L) ＜0.001 ≥0.02 3387(81.2) 935(27.6) 1828(96.5) 811(44.4) ＜0.02 784(18.8) 211(26.9) 67(3.5) 32(47.8) 系统性免疫炎症指数 ＜0.001 ≤650 1905(45.7) 502(26.4) 1203(63.5) 540(44.9) ＞650 2266(54.3) 644(28.4) 692(36.5) 303(43.8) 白蛋白/球蛋白比值 ＜0.001 ≥1.2 2757(66.1) 706(25.6) 1803(95.1) 802(44.5) ＜1.2 1414(33.9) 440(31.1) 92(4.9) 41(44.6) OE：开放食管切除术；MIE：微创食管切除术；*变量中各亚组占总人数的比例; #各亚组内死亡人数占该组人数的比例；†采用χ2检验、t检验；‡患有高血压、糖尿病或心脏病中的任何一种疾病；§验证队列有17例患者食管癌家族史信息缺失 
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表 2 建模队列预后预测变量的单因素和多因素Cox回归模型分析结果
预测变量 n(%) 单因素分析 多因素Cox回归模型分析 HR(95% CI) P值 HR(95% CI) P值 年龄(岁) ＜60 966(23.2) 1.00 1.00 60~64 1168(28.0) 1.16(0.98~1.38) 0.085 1.18(0.99~1.41) 0.061 65~69 1136(27.2) 1.45(1.23~1.72) ＜0.001 1.50(1.26~1.78) ＜0.001 70~74 626(15.0) 1.74(1.44~2.10) ＜0.001 1.62(1.33~1.96) ＜0.001 ≥75 275(6.6) 1.99(1.57~2.53) ＜0.001 1.90(1.49~2.42) ＜0.001 性别 女 1656(39.7) 1.00 1.00 男 2515(60.3) 1.25(1.10~1.41) ＜0.001 1.09(0.97~1.24) 0.157 原发位置 食管下段 781(18.7) 1.00 1.00 食管中段 2745(65.8) 0.95(0.81~1.10) 0.492 1.08(0.93~1.27) 0.304 食管上段 645(15.5) 1.28(1.06~1.54) 0.011 1.59(1.31~1.93) ＜0.001 T分期 T0~T1 959(23.0) 1.00 1.00 T2 1019(24.4) 2.89(2.26~3.68) ＜0.001 2.07(1.61~2.66) ＜0.001 T3 2037(48.8) 4.61(3.69~5.76) ＜0.001 3.00(2.37~3.80) ＜0.001 T4 156(3.7) 9.64(7.13~13.02) ＜0.001 5.10(3.69~7.06) ＜0.001 淋巴结清扫数(个) 0~9 617(14.8) 1.00 1.00 10~19 2358(56.5) 0.95(0.81~1.11) 0.512 0.81(0.69~0.95) 0.009 20~29 963(23.1) 1.04(0.86~1.25) 0.687 0.73(0.61~0.89) 0.001 ≥30 233(5.6) 0.87(0.62~1.23) 0.430 0.52(0.37~0.73) ＜0.001 肿瘤大小(cm) M(P25, P75) 4.0(3.0，5.0) 1.17(1.14~1.21) ＜0.001 1.04(1.00~1.08) 0.070 血红蛋白(g/L) ≥130(男)/115(女) 3105(74.4) 1.00 1.00 ＜130(男)/115(女) 1066(25.6) 1.39(1.22~1.58) ＜0.001 1.33(1.16~1.52) ＜0.001 治疗方案根据N分期分层* N0 单纯手术 2040(79.2) 1.00 1.00 手术+术后化疗 462(17.9) 1.54(1.24~1.90) ＜0.001 1.25(1.00~1.55) 0.047 手术+术后放疗 37(1.4) 2.33(1.39~3.91) 0.001 1.73(1.03~2.92) 0.040 手术+术后放化疗 37(1.4) 4.36(2.78~6.85) ＜0.001 2.87(1.82~4.53) ＜0.001 N1 单纯手术 506(48.6) 1.00 1.00 手术+术后化疗 434(41.7) 0.73(0.59~0.90) 0.003 0.81(0.65~1.00) 0.053 手术+术后放疗 48(4.6) 0.82(0.53~1.28) 0.392 0.79(0.51~1.24) 0.312 手术+术后放化疗 53(5.1) 1.13(0.72~1.78) 0.585 1.08(0.68~1.70) 0.752 N2~N3 单纯手术 228(41.2) 1.00 1.00 手术+术后化疗 262(47.3) 0.66(0.51~0.85) 0.001 0.77(0.60~0.99) 0.041 手术+术后放疗 22(4.0) 0.98(0.55~1.73) 0.941 0.87(0.49~1.55) 0.642 手术+术后放化疗 42(7.6) 0.83(0.53~1.29) 0.408 0.85(0.54~1.33) 0.481 HR：风险比；*根据N分期分层估计各辅助治疗相对于单纯手术的风险比
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表 3 食管鳞状细胞癌患者根治术后预后风险分级标准在建模队列和验证队列的效果评估
风险组 截断值§ 建模队列(n=4171) 例数(%)* 死亡例数(%)# 生存率(%，95% CI) 1年 3年 5年 低风险 [0，11.72978) 1390(33.3) 139(10.0) 98.4(97.7~99.0) 90.3(88.5~92.2) 82.8(79.7~86.0) 中风险 [11.72978，16.60198) 1390(33.3) 347(25.0) 94.9(93.8~96.1) 73.5(70.9~76.3) 62.9(59.4~66.7) 高风险 [16.60198，∞) 1391(33.3) 660(47.4) 85.3(83.4~87.2) 47.4(44.4~50.7) 31.6(28.2~35.5) 风险组 验证队列(n=1895) 例数(%)* 死亡例数(%)# 生存率(%，95% CI) 1年 3年 5年 低风险 474(25.0) 101(21.3) 97.3(95.8~98.7) 87.1(84.1~90.2) 82.0(78.5~85.6) 中风险 517(27.3) 211(40.8) 93.2(91.1~95.4) 71.5(67.7~75.6) 62.9(58.8~67.3) 高风险 904(47.7) 531(58.7) 81.1(78.6~83.7) 51.6(48.4~55.0) 42.9(39.7~46.4) §截断值依据建模队列列线图总得分的三分位数确定；*同表 1；#同表 1
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