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The Application of Ultra-wide-field Scanning Laser Ophthalmoscopy in the Detection of Tuberous Sclerosis Complex-associated Retinal Astrocytic Hamartomas
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摘要:目的 比较超广角扫描激光检眼镜(ultra-wide-field scanning laser ophthalmoscopy, UWF-SLO)与传统彩色眼底照相(color fundus photography, CFP)对结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)相关视网膜星形细胞错构瘤(retinal astrocytic hamartomas, RAH)的检出情况, 评估UWF-SLO在TSC相关RAH识别及随访中的应用价值。方法 回顾性分析2018年10月至2021年3月就诊于北京协和医院内科和眼科且明确诊断为TSC合并RAH患者的临床资料。以散瞳前置镜检查结果为参照标准, 比较两种眼底成像技术的TSC相关RAH检出率, 分析可能影响病灶检出的相关因素。结果 共24例TSC合并RAH患者参与本研究。在TSC相关RAH病灶检出方面, UWF-SLO(合成"伪彩"双激光通道成像)检出率显著高于9点固视CFP[98.6%(138/140)比65.7%(92/140), P＜0.001], 检出差异主要在于对中周部和远周部RAH的检出(P＜0.001)。在UWF-SLO病灶检出方面, 单红激光(633 nm)通道成像检出率显著低于单绿激光(532 nm)[52.1%(73/140) 比98.6%(138/140), P＜0.001]和合成双激光通道成像[52.1%(73/140) 比98.6%(138/140), P＜0.001]。单红激光通道成像中未检出的病灶均为1型RAH, 且病灶检出组光学相干断层扫描中RAH病灶最大厚度显著高于未检出组[(527.3±134.7)μm比(389.7±76.6)μm, P＜0.001], 但两组病灶分布及病灶累及深度无显著统计学差异(P=0.812, P=1.000)。结论 相较于传统CFP, UWF-SLO可能具有更高的TSC相关RAH检出率, 可考虑将其应用于TSC相关RAH的临床评估。
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关键词:
- 超广角扫描激光检眼镜 /
- 结节性硬化症 /
- 视网膜星形细胞错构瘤 /
- 彩色眼底照相
Abstract:Objective To evaluate the clinical value of ultra-wide-field scanning laser ophthalmology(UWF-SLO) in tuberous sclerosis complex (TSC)-associated retinal astrocytic hamartoma (RAH) by comparing the detection rate of RAH lesions between UWF-SLO and traditional color fundus photography (CFP).Methods The clinical data of patients with established TSC-associated RAH diagnosis by the Department of Internal Medicine and Ophthalmology of Peking Union Medical College Hospital from October 2018 to March 2021 were retrospectively reviewed. The detection rate of TSC-associated RAH lesions between 9-fixation-point CFP and UWF-SLO was compared with fundoscopic recordings as the reference standard. The factors that may affect the detection of lesions were analyzed.Results A total of 24 patients with TSC-associated RAH were included in this study. UWF-SLO (composed pseudocolor dual-channel images) performed better than 9-fixation-point CFP in the identification of TSC-associated RAH lesions[98.6%(138/140)vs. 65.7%(92/140), P < 0.001], especially for RAH lesions located in the mid and far peripheral retina (P < 0.001). In UWF-SLO, red-channel (633 nm) images showed significantly lower detection rate than green-channel (532 nm) [52.1% (73/140) vs. 98.6% (138/140), P < 0.001] and composed dual-channel images[52.1%(73/140) vs. 98.6%(138/140), P < 0.001]. Undetected RAH lesions in red-channel UWF-SLO images were all type 1 RAH, and the lession thickness was significantly higher in the detected group than that in the undetected group [(527.3±134.7)μm vs. (389.7±76.6)μm, P < 0.001], while the location and retinal involving depth of type 1 RAH were not significantly different(P=0.812, P=1.000).Conclusions Compared to CFP, UWF-SLO may be associated with higher detection rate of TSC-associated RAH and could be applied to the evaluation of TSC-associated RAH. -
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，一氧化氮(nitric oxide，NO)及其氧化物———过氧亚硝酸(peroxynitrite，PN)在其发生发展中具有重要作用[1-3]。尿酸(uric acid，UA)因其可抑制PN而被认为对MS具有一定保护作用[4]。动物研究显示UA具有治疗效应[5-6]; 临床研究发现高尿酸血症患者很少患MS[6]，而MS患者血清UA水平明显低于健康人[6-11]。但是，这一结论仍有争议[12-17]，而且血清UA水平可能随疾病所处阶段不同而有不同变化[9]。有学者指出UA可能具有双重作用:神经保护作用和破坏作用[12]。
目前，疾病调节治疗(disease-modifying therapy，DMT)是MS的一线治疗方法，药物包括β干扰素-1b、β干扰素-1a和醋酸格列默。有研究显示DMT可影响MS患者血清UA水平，但结论不一[11, 17-19]。有关β干扰素-1b对血清UA水平作用的研究至今鲜有报道。
本开放性前瞻性疗效观察研究旨在探讨β干扰素-1b对中国经典型MS (classical MS，CMS)患者血清UA水平的影响及血清UA水平与患者残疾程度、复发情况和颅内磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)病灶数目间的关系。
对象和方法
对象
本研究共纳入2007年1月至2008年12月在北京协和医院神经科就诊并接受β干扰素-1b治疗的确诊CMS患者12例，其中女10例，男2例。CMS诊断依据2005年McDonald标准[20]。所有患者入组前未接受过DMT或免疫抑制剂治疗; 均处于缓解期，且至少3个月内未接受过激素治疗; 无肾脏疾病、痛风或糖尿病。12例患者中，复发缓解型10例，继发进展型2例。所有患者治疗前后均进行扩展残疾状态评分(Expanded Disability Status Scale，EDSS)。
β干扰素-1b治疗
β干扰素-1b (倍泰龙，中国北京拜耳先灵公司)的使用方法为将其溶解于0. 54%的盐水中，250 μg皮下注射，隔日1次。在接受β干扰素-1b治疗的6个月期间，所有患者无任何饮食习惯改变，且未服用任何影响UA水平的药物。
MRI检查
MRI检查在1. 5T MRI机器上(GE，Sigma，Milwaukii，USA)进行，增强扫描采用国际标准程序，在注射0. 1 mmol/kg钆喷酸葡胺后5 min进行扫描。收集颅内增强病灶(contrast-enhancing lesions，CELs)数目。
血清UA水平检测
行MRI检查当天，完成血液标本采集。患者隔夜空腹，从肘静脉采集血液标本。血清UA水平用试剂盒(Olympus Diagnostica GmbH，Hamburg，Germany)检测，方法为酶学法，步骤严格参照说明书进行。实验室血清UA正常值女性为140 ~390 μmol/L，男性为200 ~ 500 μmol/L。
统计学处理
所有统计分析均采用SPSS统计学软件(version 11. 0，Chicago，IL，USA)完成。结果用x ± s或中位数表示。配对t检验用于比较治疗前后的数据变化。变量间的相关性则用Spearman线性回归进行分析。以P＜0. 05为差异有统计学意义。
结 果
基线临床资料
12例患者的平均年龄为(33. 4 ± 8. 0)岁(24 ~ 54岁)，平均发病年龄为(27. 4 ± 9. 8)岁(7. 8 ~ 46. 0岁); 治疗开始前患者病程中位数为2. 3年(1. 0 ~ 28. 3年)，中位复发次数为2次(1 ~ 8次)，入组前1年内中位复发次数为1次(1 ~ 2次)。
β干扰素-1b可减少患者年复发次数和颅内CELs数目，但不能降低EDSS评分
本研究无患者脱落。与治疗前相比，治疗后的年复发次数和CELs数目均显著降低(P＜0. 05); EDSS评分有降低趋势，但差异无统计学意义(P = 0. 064) (表 1)。
表 1 β干扰素-1b对患者EDSS、年复发次数、颅内增强病灶数目及血清尿酸水平的影响时间 EDSS (中位数) 年复发次数(中位数) 颅内增强病灶数目(中位数) 尿酸(μmol/L，x ± s) 治疗前(缓解期) 2.8 0.9 1.5 222. 2 ± 28. 9 治疗后6个月 2.0 0.0 0.0 239. 4 ± 48. 7 P值 0.064 0.011 0.007 0.213 EDSS:扩展残疾状态评分 药物不良反应
用药期间，6例(50%)患者出现流感样症状，4例(31%)患者出现注射局部反应，2例(17%)患者甲状腺激素刺激素降低，1例(8%)患者谷丙氨酸转移酶升高。所有上述不良反应均为轻到中度，且为一过性。
血清UA水平
治疗前，仅1例男性患者血清UA水平(186 μmol/L)低于正常。治疗后，所有患者血清UA水平均在正常范围内，平均血清UA水平由(222. 2 ± 28. 9) μmol/L升高至(239. 4 ± 48. 7) μmol/L，但差异未达到统计学意义(P = 0. 213) (表 1)。进一步相关性分析显示，治疗后血清UA浓度变化与CELs数目变化呈显著负相关(r =- 0. 716，P = 0. 009) (图 1)。
讨 论
本研究显示，经6个月β干扰素-1b治疗后，CMS患者年复发次数与CELs数目显著降低，提示β干扰素-1b对中国初治CMS患者，在临床复发性和MRI活动性方面的疗效与白种人相当[21-26]。至今，有关β干扰素1b对EDSS评分影响的报道尚存争议，一些研究显示长期β干扰素1b治疗可改善MS患者EDSS评分[21-23]，而其他一些研究未能证明这一获益[27-31]。本研究观察到CMS患者EDSS评分在6个月治疗后有改善趋势，但差异未达到统计学意义，可能与本研究随访时期较短有关。
值得一提的是，本研究观察到CMS患者经β干扰素-1b治疗后血清UA水平有升高趋势，且血清UA水平的升高与治疗后患者CELs数目的降低显著相关，笔者推测这可能与血脑屏障破坏的减少有关。血脑屏障破坏是MS的特点之一，通常用CELs来评估[32]。在健康人中，UA并不穿过血脑屏障，血清中UA水平至少比脑脊液中高10倍[7]; 在血脑屏障破坏的MS患者，血清UA水平较血脑屏障正常者显著降低[9]; 在MS动物模型中，血脑屏障破坏可以导致脑脊液UA水平升高[5]; 这些均提示血清UA水平高低与血脑屏障破坏程度相关，本研究中发现的血清UA水平升高和血脑屏障破坏减少之间的相关性与上述研究结果一致。因此，笔者推测，相比价格昂贵的MRI检查，血清UA水平的变化也许可以成为评价MS患者血脑屏障功能更经济的指标。
已有研究证实，MS患者血脑屏障破坏与内皮细胞功能障碍有关。正常情况下，脑内皮细胞的紧密连接可限制激活的白细胞穿过血脑屏障进入脑组织。在MS的病理状态下，前炎症细胞因子通过上调黏附分子、破坏紧密连接的完整性和释放内皮微粒导致血脑屏障破坏[33]。有研究证实β干扰素-1b可改善内皮功能，从而抑制血脑屏障开放。这些机制包括抑制紧密连接完整性的破坏[34]，抑制内皮细胞表达黏附分子等[35-37]。由此，笔者推测β干扰素-1b对血脑屏障开放的抑制作用可能是其导致MS患者血清UA水平有升高趋势的机制之一。尽管这一结果没有达到统计学意义，这可能与本研究患者病例数较少有关。因此，为进一步验证β干扰素-1b对血清UA水平的影响，还需进行大规模的研究。
本研究尚存一些不足之处，如:样本量较小，为开放性研究，缺乏安慰剂对照等。因此，为了证实上述结果，以及证实UA能否作为评估血脑屏障功能和评价患者对β干扰素-1b反应性的更简单、经济的指标，还需进行更大规模的双盲安慰剂对照研究。
作者贡献：张辰茜负责论文撰写、数据分析；张枝桥和徐凯峰负责研究设计、论文修订；龙琴、张潇、杨治坤、戴荣平负责数据采集。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 TSC相关RAH的9点固视CFP(拼图)与UWF-SLO影像学表现
9点固视CFP中可见4个1型RAH病灶(白色箭头)，UWF-SLO成像范围更广，除上述病灶外，另可见周边部2个1型RAH病灶(白色虚线圆)，病灶均表现为无明显钙化的灰白病灶；TSC、RAH、CFP、UWF-SLO：同表 1
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图 2 不同类型RAH的9点固视CFP、UWF-SLO及OCT影像学表现
A.1型RAH：位于视盘颞上方，在CFP及UWF-SLO表现为灰白、扁平半透明病灶，OCT表现为神经纤维层增厚伴内层视网膜结构紊乱，病灶处玻璃体视网膜粘连；B.2型RAH：两处病灶均位于视盘，在CFP及UWF-SLO表现为钙化隆起结节，其中较大者呈桑葚样改变，OCT表现为神经上皮层内散在高反射点及蚕食空洞，后方有声影遮挡；C.3型RAH：位于颞下视盘处，在CFP及UWF-SLO表现为灰白半透明病灶中合并钙化结节及空腔，各组成部分在UWF-SLO中显示更为清晰，OCT表现为增厚的神经纤维层中出现蚕食样空腔改变。CFP、UWF-SLO同表 1；OCT：光学相干断层扫描
表 1 两种眼底成像技术对TSC相关RAH病灶的检出情况比较[n(%)]
RAH定位 UWF-SLO检出数(个) 9点固视CFP检出数(个) χ2值* P值 双通道 单绿激光通道 单红激光通道 后极部(n= 68) 66(97.1) 66(97.1) 39(57.4) 68(100) 0.500 0.480 中周部(n= 58) 58(100) 58(100) 27(46.6) 24(41.4) 32.029 ＜0.001 远周部(n= 14) 14(100) 14(100) 7(50) 0(0) 12.071 ＜0.001 总体情况(n= 140) 138(98.6) 138(98.6) 73(52.1) 92(65.7) 40.500 ＜0.001 TSC：结节性硬化症；RAH：视网膜星形细胞错构瘤；UWF-SLO：超广角扫描激光检眼镜；CFP：彩色眼底照相；*为双通道UWF-SLO与9点固视CFP的病灶检出率比较 
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