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An Automatic Quantitative Analysis Method of Ki-67 Index for Breast Cancer Immunohistochemistry Based on Fusion of Spatial and Multi-scale Features
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摘要:目的 针对乳腺癌免疫组化全视野数字图像(whole slide image, WSI)，提出一种智能化定量分析Ki-67指数的方法。方法 回顾性纳入2020年1—12月北京协和医院乳腺癌患者的病理切片，将其以40倍率扫描为WSI图像，并由2名病理科医生按照2019年国际乳腺癌Ki-67工作组制订的指南对Ki-67指数进行人工判读。按5:8的比例随机将WSI图像分为A、B两个数据集(A数据集按7:1:2比例随机分为训练集、验证集和测试集)。病理科医生对A数据集人工标注热点区域后，40倍视野下将每张WSI随机裁剪为2000个512×512像素的图块，随机选取其中的50个图块，对肿瘤细胞进行标注并计算Ki-67指数。采用条件随机场模型融合图块的空间特征，经ResNet34预训练模型进行特征提取后构建热点区域识别模型，并采用准确率评价其性能。在热点区域内，40倍视野下随机选取10个视野，模型可自动完成细胞分类，并计算Ki-67指数均值。以人工判读结果为金标准，计算模型对B数据集Ki-67指数评估结果的准确率，并采用Bland-Altman法对人工判读与模型分析结果进行一致性评价。结果 共入选符合纳入和排除标准的乳腺癌患者病理切片132张。其中A数据集50张(训练集、验证集和测试集分别为35张、5张、10张，分别包含图块70 000个、10 000个、20 000个)，B数据集82张。模型对测试集热点区域识别的平均准确率为81.5%，对B数据集Ki-67指数计算结果的准确率为90.2%。Bland-Altman法分析显示，人工判读和模型计算的Ki-67指数的一致性良好。结论 本研究提出智能化定量分析Ki-67指数的方法准确率高，可辅助病理医师实现Ki-67指数的高效判读。Abstract:Objective To propose an intelligent quantitative analysis method of Ki-67 index for breast cancer immunohistochemical whole slide image (WSI).Methods The pathological sections of patients with breast cancer diagnosed and treated in Peking Union Medical College Hospital from January 2020 to December 2020 were retrospectively collected, and scanned at 40 magnification as WSI images. Manual interpretation of the Ki-67 index was conducted by 2 pathologists according to the guidelines formulated by the International Breast Cancer Ki-67 Working Group in 2019, which is considered the gold standard. According to the ratio of 5:8, WSI was randomly divided into two data sets, A and B (data set A was randomly divided into training set, validation set and test set according to a ratio of 7:1:2). After the hot spot area in WSI of the data set A was manually marked, each WSI randomly cropped 2000 512×512 pixel patches in the 40 field of view, and 50 patches of them were randomly selected to label tumor cells and calculate the Ki-67 index. The conditional random field model was used to fuse the spatial features of the image blocks, the features were extracted by the ResNet34 pre-training model to construct a hot spot recognition model, and its performance (accuracy) was evaluated in the test set. In the hot spot area, 10 fields of view were randomly selected under the high-power field of view (×40), and the model automatically completed the cell classification and calculated the average Ki-67 index. Taking the results of manual interpretation as the gold standard, the accuracy of the Ki-67 index evaluation results of the data set B by the model was calculated, and the Bland-Altman method was used to evaluate the consistency between the results of manual interpretation and model analysis.Results A total of 132 pathological sections of patients with breast cancer which met the inclusion and exclusion criteria were selected. There were 50 images in data set A (35, 5, and 10 images in training set, validation set, and test set, including 70 000, 10 000, and 20 000 patches, respectively), and 82 images in data set B. The average accuracy of the model for identifying hot spots in the test set was 81.5%, and the accuracy of the Ki-67 index calculation results for the B data set was 90.2%. Bland-Altman analysis showed that the Ki-67 index calculated by manual interpretation and model was in good agreement.Conclusion The intelligent quantitative analysis method of Ki-67 index proposed in this study has high accuracy and can assist pathologists to achieve efficient interpretation of Ki-67 index.
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Keywords:
- breast cancer /
- immunohistochemistry /
- Ki-67 index /
- quantitative analysis
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垂体腺瘤按照肿瘤大小可分为微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤，其中巨大腺瘤一般定义为最大径≥4 cm的垂体腺瘤[1]。垂体巨大腺瘤多数为无功能性腺瘤，其数量为功能性腺瘤的2倍(68.8%比31.2%)。在无功能性垂体腺瘤中，31.5%为垂体巨大腺瘤，而在功能性垂体腺瘤中，垂体巨大腺瘤仅占3.8%[2]。垂体巨大腺瘤的占位效应明显，是其最突出的临床表现。对视交叉的压迫可能产生视力视野受损、对鞍区周围骨质的压迫可使骨质破坏造成头痛，对脑干、海绵窦内颅神经的压迫可导致颅神经损伤。此外，肿瘤增大侵入眶内可使眼球突出，侵入鼻腔可致鼻腔阻塞。同时，可对正常垂体组织产生影响，造成不同程度的垂体激素缺乏，功能性腺瘤分泌的过量激素可引起相应的临床症状。
手术切除是垂体巨大腺瘤(泌乳素细胞腺瘤除外)的一线治疗方法，可迅速缓解占位效应并降低功能性腺瘤过高的激素分泌水平。经鼻蝶窦入路手术、开颅手术均为治疗垂体巨大腺瘤的手术方式。文献报道垂体巨大腺瘤近全切除的概率为56%~84.6%[3-5]。因此，仍存在部分肿瘤因侵犯广泛或反复复发而使手术难以达到近全切除。在此种情况下，放射治疗成为此类患者的治疗选择。本文总结北京协和医院放射治疗科采用调强放射治疗技术治疗术后仍为垂体巨大腺瘤患者的效果，以期为临床医生提供借鉴和参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究以2012年10月至2018年10月在北京协和医院放射治疗科接受调强放射治疗技术治疗的垂体巨大腺瘤患者为研究对象。病例纳入标准：(1) 诊断明确的垂体腺瘤经过一线治疗后有放射治疗指征；(2)进行放射治疗时，肿瘤大小仍符合垂体巨大腺瘤的诊断标准；(3)完成全程放射治疗疗程。排除标准：(1)病例资料不全；(2)随访时间不足6个月。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号: S-K1800)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
本研究为回顾性研究。从北京协和医院电子病历数据库提取患者的病历资料: (1)一般资料：包括性别、年龄、体质量等；(2)临床资料：包括垂体腺瘤的类别、手术情况、病理结果、内分泌激素水平、影像学检查、视力视野检查、药物治疗、放射治疗、临床症状等；(3)随访资料：包括随访时间、内分泌激素水平、疾病相关的影像学检查、视力视野检查等。
1.2.2 放射治疗方法
应用直线加速器6 MV-X线调强放射治疗，采用固定野调强(fixed field-intensity modulated radiotherapy，FF-IMRT)或容积旋转调强(volumetric modulated arc therapy，VMAT)技术。采用热塑面网进行体位固定，2~3 mm CT薄层扫描进行模拟定位，定位图像与3D-T1增强MRI融合进行靶区和危及器官(organs at risk，OARs)勾画。大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)定义为MRI上可见的肿瘤区域，外放2~3 mm形成计划靶区(planning target volume，PTV)。应用ECLIPSE治疗计划系统设计治疗计划，处方剂量56~60 Gy(中位数为60 Gy)，分28~30次完成，每周5次。OARs体积剂量限值：脑干、视交叉、视神经0.03 cc≤54~60 Gy，颞叶3%≤60 Gy，晶体1%≤8 Gy。
1.2.3 观察指标
1.2.3.1 肿瘤生长控制率
肿瘤大小的测量以放射治疗为基线，测量最大径线在随访影像学图像相应层面的变化。对于功能性垂体腺瘤还应评价相应的激素分泌水平。参照McCormack等[6]的垂体腺瘤疗效评价标准：(1)完全缓解(complete response，CR)：影像学上肿瘤完全消失；(2)部分缓解(partial response，PR)：肿瘤缩小≥30%；(3)肿瘤进展(progressive disease，PD)：肿瘤增大＞10%，或出现新发病灶；(4)肿瘤稳定(stable disease，SD)：介于PR与PD之间。以此为标准，本研究定义肿瘤生长控制率为：(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。
1.2.3.2 激素缓解率
对于功能性腺瘤，除进行肿瘤生长控制评价外，还需对相应的激素水平下降程度进行评价，同样参照McCormack等[6]的标准，(1)CR：为激素水平降至正常范围；(2)PR：为激素水平下降＞20%；(3) PD：为激素水平继续升高＞20%；(4)SD：为介于PR和PD之间。以此为标准，本研究定义的激素缓解率为：(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。
1.2.3.3 放射治疗相关并发症
垂体功能减退是垂体腺瘤放射治疗最常见的并发症，考虑到垂体巨大腺瘤本身及手术可能造成垂体功能减退，本研究定义放射治疗相关垂体功能减退为放疗后新出现的垂体激素减低，其他少见并发症如放射性视路损伤、脑血管病等需与放射治疗相关性进行判断后确定。
1.2.4 患者随访
所有患者治疗后每6~12个月门诊随访1次，进行垂体前叶功能、视力视野的评估及MRI检查。
1.3 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法进行缓解率分析，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共15例符合纳入和排除标准的患者入选本研究。其中，男性8例，女性7例；中位年龄32岁；无功能性腺瘤8例，垂体生长激素细胞腺瘤4例，垂体泌乳素细胞腺瘤2例，垂体生长激素及泌乳素细胞混合腺瘤1例。7例功能性垂体腺瘤存在相应的激素过量分泌症状；9例患者放射治疗前存在不同程度的视力下降和视野缺损，其中3例为单眼失明；6例具有头痛症状；1例患者出现明显鼻腔堵塞症状。除1例无功能性腺瘤患者因肿瘤广泛侵及颅内外仅行活检外，其他患者均行1~4次肿瘤切除手术，末次手术距离放射治疗开始时间为2~10个月(中位时间为4个月)。手术方式及次数、肿瘤病理及侵袭范围详见表 1。8例患者在放射治疗前或放射治疗期间合并应用药物治疗，包括替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、奥曲肽、溴隐亭或卡麦角林。15例患者经手术治疗后残存肿瘤体积仍巨大，符合垂体巨大腺瘤的诊断标准，经放射治疗计划系统评估测算，入组病例放射治疗时的肿瘤最大径均≥4 cm，体积为26~449.7 mL(中位数为42.5 mL)。
表 1 患者临床资料及治疗效果编号 性别 年龄(岁) 肿瘤类别 Ki-67指数(%) p53 手术方式及次数 肿瘤体积(mL) 肿瘤侵袭范围 药物治疗 肿瘤生长控制 内分泌缓解 随访时间(月) 1 男 13 GH 3 - TSS×1 27.8 鞍上 无 PR CR 38.4 2 男 67 NF 3 - 活检术后×1 449.7 咽旁，颞叶，鼻腔，外耳道 替莫唑胺 PR 24.4 3 男 34 GH 3 - TSS×1 62.9 眼眶，鼻腔 奥曲肽 SD SD 25.9 4 女 54 NF 1 - TSS×1 38.1 鼻腔 替莫唑胺 PR 23.6 5 女 28 PRL 25 + TSS×1 52.5 眼眶 替莫唑胺，卡麦角林 PD PR 55.7 6 女 21 NF 20 N TSS×1，TC×1 42.5 斜坡骨质 替莫唑胺 PR 30.5 7 女 52 NF 2 - TSS×3 45.8 斜坡骨质 无 SD 30.7 8 男 57 PRL 20 N TSS×2 90.5 脑干 溴隐亭，卡麦角林 SD SD 43.4 9 男 24 GH 15 + TSS ×1 48.3 斜坡骨质 无 PR PR 93.3 10 男 32 GH+PRL 3 N TSS×3 107.5 斜坡骨质，颈椎，鼻腔 卡麦角林 PR PR 53.8 11 女 28 GH 6 - TSS×4 35.2 颅底，颞叶 奥曲肽 PR SD 23.3 12 女 49 NF 1 - TSS×1 34.1 颞叶 无 PR 38.4 13 男 28 NF 1 - TSS×2，TC×1 38.5 颅底 无 PR 24.4 14 女 45 NF 1 - TSS×1 26 斜坡骨质，筛窦，蝶窦 无 PR 25.9 15 男 26 NF 2 - TSS×1，TC×1 31.4 侧脑室 无 PR 23.6 GH：垂体生长激素细胞腺瘤；NF：无功能性垂体腺瘤；PRL：垂体泌乳素细胞腺瘤；N：未测定；TSS：经蝶窦入路手术；TC：开颅手术；PR：部分缓解；CR：完全缓解；SD：肿瘤稳定；PD：肿瘤进展 2.2 肿瘤生长控制率
15例患者治疗后中位随访时间为32.1个月(18.5~93.3个月)。肿瘤生长控制率为93.3%。在最终随访期内，11例患者的肿瘤体积达到PR，3例患者达到SD，1例垂体泌乳素细胞腺瘤患者放射治疗后4个月肿瘤体积达到PR并持续20个月，随后出现颅内肿瘤转移，诊断为垂体癌。此例患者经手术治疗后1年，再次出现肿瘤多发转移，出现脑疝而死亡。
8例患者放射治疗期间联合应用药物(TMZ、奥曲肽、溴隐亭或卡麦角林)治疗，其中6例肿瘤达到PR；7例患者单纯采用调强放射治疗，其中6例达到PR。两组间总体部分缓解率差异无统计学意义(75% 比85.7%，P=0.291)，但调强放射治疗联合药物治疗组较单纯调强放射治疗组达到PR的中位时间明显缩短(7个月比23.3个月)。调强放射治疗联合TMZ治疗的4例患者肿瘤体积均达到PR，未应用TMZ治疗的11例患者中8例达到PR，两组间比较存在显著性差异(100% 比72.7%，P=0.001)；而在达到PR的中位时间上，调强放射治疗联合TMZ组较单纯调强放射治疗组明显缩短(5个月比23.3个月)。5例患者术后病理Ki-67指数＞5%，最高达25%，高倍镜视野下可见核分裂像，此部分患者相较于Ki-67指数≤5%的患者，可更快达到PR(1年部分缓解率：80% 比20%；达到PR的中位时间：7个月比23.3个月)。
2.3 激素缓解率
7例功能性垂体巨大腺瘤患者中，2例垂体生长激素细胞腺瘤患者采用单纯放射治疗，其中1例于放射治疗后15个月胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平达到CR，另1例于放射治疗后12个月时IGF-1水平达到PR。1例垂体生长激素及泌乳素细胞混合腺瘤患者，在放射治疗联合卡麦角林治疗后30.5个月达到激素水平PR。1例垂体泌乳素细胞腺瘤患者和2例垂体生长激素细胞腺瘤患者在放射治疗期间联合应用了生长抑素类似物或卡麦角林/溴隐亭治疗，分别于治疗后19.5个月、30.5个月和34.5个月评价其激素缓解率，结果显示3例患者的激素水平均未下降。
另1例垂体泌乳素细胞腺瘤患者在放射治疗联合TMZ治疗后1个月泌乳素水平即达到PR并持续14个月，此后再次出现泌乳素水平升高，并在随访过程中发现颅内存在转移病灶。7例功能性垂体巨大腺瘤患者放射治疗后的激素水平变化情况详见图 1。
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图 1 7例功能性垂体巨大腺瘤患者放射治疗后的激素水平变化情况(以放射治疗前IGF-1或PRL激素水平为基线，显示随访中相应激素水平与基线的比值)GH、PRL：同表 1；IGF-1：胰岛素样生长因子-12.4 放射治疗相关并发症
10例患者放射治疗前均存在不同程度的垂体功能低下，其中9例出现性腺轴受损，6例出现甲状腺轴受损，3例出现肾上腺轴受损。放射治疗后随访期内，4例患者出现新发垂体功能受损。其中1例为甲状腺功能减退，发生时间为放射治疗后15个月；另3例为肾上腺皮质功能减退，发生时间分别为放射治疗后4个月、12个月和20个月。所有患者在放射治疗后的随访中(经主观评价或客观视野检查)未出现新发或进一步加重的视力下降及视野受损。1例患者于放射治疗后2个月、3个月时均出现癫痫大发作，经药物治疗后未再复发。
3. 讨论
3.1 调强放射治疗技术的优势
大部分垂体巨大腺瘤患者经手术治疗可达到90%以上的肿瘤切除。因此，将放射治疗应用于垂体巨大腺瘤患者在临床较为少见。放射治疗是垂体腺瘤的治疗方法之一，其肿瘤生长控制率10年可达80%~94%、20年可达75%~90%[7]。目前，临床上使用的垂体腺瘤放射治疗技术包括立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)和分次立体定向放射治疗(fractional stereotaxis radiotherapy，FSRT)。由于垂体巨大腺瘤直径均在4 cm以上，体积巨大，不适合进行SRS治疗。因此，FSRT成为其合理选择。随着放射治疗技术的发展，调强放射治疗技术因其精确度高和剂量分布的高适形性，利于保护靶区周边正常组织而广泛应用于身体各部位肿瘤的治疗。对于颅内肿瘤，调强放射治疗技术相较于三维适形放射治疗或常规放射治疗技术，可显著降低正常脑组织的受照剂量[8-9]。同时，由于调强放射治疗剂量分布的高适形性，采用分次治疗的剂量分割方式(图 2)，可保证肿瘤周边的视交叉、视神经及脑干在放射耐受剂量之内。
3.2 肿瘤生长控制情况
放射治疗虽不能像手术一样直接消除肿瘤，迅速缓解垂体腺瘤引起的占位效应，但抑制肿瘤生长的效果较为显著，并能长期发挥作用。本研究15例垂体巨大腺瘤患者经调强放射治疗后，除1例患者出现肿瘤转移外，其余患者肿瘤均达到了稳定或缩小。即使出现肿瘤转移而诊断为垂体癌的患者，照射过的原发肿瘤仍处于PR状态。因此，放射治疗后，垂体巨大腺瘤患者的肿瘤控制临床有效率较高。Minniti等[10]采用FSRT治疗垂体巨大腺瘤患者，其5年和10年的局部控制率分别为97%和91%。本研究发现，放射治疗联合药物治疗与单纯放射治疗的最终缓解率无统计学差异，但放射治疗联合TMZ治疗的缓解速度明显快于单纯放射治疗或放射治疗联合其他药物。TMZ是一种烷化剂，已被推荐用于治疗难治性垂体瘤和垂体癌[11]。多项研究表明，对于难治性垂体腺瘤和垂体癌，放射治疗联合TMZ治疗相较于单纯放射治疗或单纯TMZ治疗更有效[6, 12-15]。垂体巨大腺瘤最突出的临床表现为占位效应引起的相关症状，因此快速去除占位效应非常重要。本研究表明，放射治疗联合TMZ治疗可达到快速缩小肿瘤体积从而缓解占位效应的目的(图 3)。
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图 3 1例无功能性垂体巨大腺瘤患者采用调强放射治疗联合替莫唑胺治疗后的T1增强MRI变化趋势A.放射治疗前；B.放射治疗后1个月；C.放射治疗后6个月；D.放射治疗后12个月；E.放射治疗后36个月部分垂体腺瘤病理提示Ki-67指数增高，并伴有核分裂像，其在病理特点上有潜在的类似于恶性肿瘤细胞的倾向，临床上常表现为生长迅速、易复发。理论上讲，放射治疗对于恶性肿瘤细胞的杀伤效应高于良性肿瘤细胞，因此对于增殖较快的垂体腺瘤具有较好的疗效。研究中5例患者Ki-67指数＞5%，其中4例≥15%，5例患者放射治疗后达到PR的中位时间为7个月，明显快于其他患者(中位时间为23.3个月)。但同时注意到，此类肿瘤易出现转移，可发展为垂体癌。本研究1例垂体巨大泌乳素腺瘤患者的病理提示Ki-67指数达25%、p53(+)，采用放射治疗联合TMZ治疗，虽然局部治疗效果较好，但最终出现转移，并发展为垂体癌。
3.3 内分泌缓解情况
功能性垂体腺瘤的激素缓解率与肿瘤大小存在直接关系[16]。因此，垂体巨大腺瘤如伴随激素分泌功能，放射治疗后很难达到内分泌CR。本研究7例功能性垂体巨大腺瘤患者中，仅1例垂体生长激素细胞腺瘤患者达到生化指标(IGF-1)的CR，3例患者未出现激素水平下降。Zhao等[17]应用伽马刀治疗垂体巨大腺瘤患者，5例功能性腺瘤患者中仅1例达到内分泌CR，4例未出现变化。Shimon等[18]报道了12例垂体巨大生长激素细胞腺瘤患者接受放射治疗1年后的效果，仅1例患者达到CR。部分功能性垂体巨大腺瘤患者对生长抑素类似物和溴隐亭/卡麦角林治疗不敏感，药物治疗效果不佳，故此类药物与放射治疗联合应用亦难以提高疗效，而TMZ联合放射治疗对于缓解肿瘤内分泌功能较为有效。本研究1例垂体泌乳素细胞腺瘤患者采用放射治疗联合TMZ治疗，其PRL水平迅速下降，治疗结束后1个月即达到PR，且激素水平持续下降直至出现转移。
3.4 放射治疗相关并发症
垂体腺瘤放射治疗最常见的并发症为垂体功能减退，垂体巨大腺瘤亦是如此。考虑到垂体巨大腺瘤本身可能对正常垂体功能造成破坏，本研究评估了放射治疗前、治疗后每例患者垂体前叶功能的变化情况，最终确定放射治疗后4例(26.7%)患者出现垂体功能减退。同时发现，放射治疗导致的垂体功能减退发生率随时间的延长而增加，文献报道其5年和10年发生率分别为40%和72%[10]。垂体巨大腺瘤向鞍上生长可压迫视交叉，出现视力视野的损害，甚至失明，本研究中9例患者因肿瘤长期压迫视交叉而出现视力视野损害。采用调强放射治疗分次照射可保证视路结构在放射治疗耐受剂量范围之内，15例患者放射治疗后未出现新发或进一步加重的视力减退及视野受损。放射治疗造成的脑功能损害属于晚期反应，同时调强放射治疗相较于常规放射治疗可显著降低脑组织的受照剂量，因此研究中未观察到脑组织出现放射性损伤。
4. 小结
本研究表明，垂体巨大腺瘤患者经手术和/或药物治疗后残存肿瘤仍较大以及功能性腺瘤激素水平未完全缓解时，可考虑采用调强放射治疗。该项技术对于垂体巨大腺瘤患者安全有效，放射治疗联合TMZ治疗可加速肿瘤体积缩小、缓解占位效应。本研究为回顾性研究，且病例数较少，可能存在选择偏倚；此外，患者随访间隔不一致等因素亦对治疗效果产生一定的影响，因此调强放射治疗联合TMZ的临床应用效果尚需更多前瞻性研究进一步证实。
作者贡献：熊学春负责对人工智能分析计算方法流程的实现及论文撰写；吴焕文负责病理图像收集、标注及论文撰写；任菲负责选题构思、论文修订；崔莉负责分析方法技术指导；梁智勇负责病理诊断流程制定、结果评测；赵泽负责智能分析方法指导、深度学习相关方案设计、论文修订与审核。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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