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Analysis on Prophylaxis of Pneumocystis Carini Pneumonia by Trimethoprim-Sulfamethoxazole in Patients with Autoimmune Diseases
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摘要: 随着糖皮质激素、免疫抑制剂、小分子靶向药物及生物制剂的应用，自身免疫性疾病患者由于卡氏肺孢子菌机会性感染发生卡氏肺孢子菌病(pneumocystis carini pneumonia，PCP)的风险明显增加，且此类PCP较艾滋病相关PCP进展快、死亡率高。磺胺类药物是PCP的一线治疗药物，诸多学者提倡自身免疫性疾病患者长期使用复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ)预防PCP，但该药物不良反应及耐药性问题不容忽视。本文就自身免疫性疾病患者发生PCP的危险因素、使用TMP-SMZ预防PCP的有效性以及药物不良反应、耐受性、耐药性进行综述。Abstract: The incidence of the opportunistic infection of pneumocystis carini pneumonia(PCP) in patients with autoimmune diseases has increased over recent years, because of the use of glucocorticoids, immunosuppressants, small molecule targeted drugs and biological agents. This group of patients show more rapid progress and higher mortality than human immunodeficiency virus positive patients with PCP. Sulfonamide is the first-line treatment for PCP. Many scholars advocate taking trimethoprim-sulfamethoxazole(TMP-SMZ) for prophylaxis of PCP. However, the adverse effects of sulfonamides and drug resistance cannot be ignored. This article reviews the risk factors for the development of PCP in patients with autoimmune diseases, the effectiveness of PCP prevention with TMP-SMZ, and adverse drug reactions, tolerance, and drug resistance.
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卡氏肺孢子菌广泛存在于人类和哺乳类动物的肺组织中，可经空气传播，在宿主免疫功能低下时造成机会性感染，称为卡氏肺孢子菌病(pneumocystis carini pneumonia，PCP)。该病进展迅速，死亡风险高，多发生于各类免疫功能低下患者中，是艾滋病患者最常见和最严重的机会性感染性疾病[1]。自身免疫性疾病患者常需采用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗，但此类药物长期应用可因免疫功能降低而造成感染，而感染已成为此类人群死亡的重要原因[2]。PCP作为一种特殊的机会性感染性疾病，是自身免疫性疾病患者合并感染的常见类型[3]，多项研究表明自身免疫性疾病患者合并PCP后死亡率可达27%~45.7%[4-10]，因此预防PCP的发生应引起临床关注。复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxa-zole，TMP-SMZ)属于磺胺类药物，为PCP的一线治疗药物，但其不良反应及长期使用导致的耐药性问题不容忽视。本文主要针对自身免疫性疾病患者中PCP流行病学、危险因素以及使用TMP-SMZ预防PCP的有效性、不良反应、耐受性及耐药性问题进行综述，以期为临床诊疗提供参考。
1. 自身免疫性疾病相关PCP流行病学
Fillatre等[8]对293例PCP患者的合并症分析后发现，炎症性疾病和血管炎占比24.6%，提示自身免疫性疾病已成为PCP的主要原因之一。随着免疫抑制疗法的广泛、多样化使用，自身免疫性疾病患者发生PCP的现象呈逐渐增加的趋势，但目前尚缺乏确切的PCP发病率数据[11]。为了解PCP发生现状，一项研究在内科住院患者中随机抽取67例无呼吸道症状的系统性自身免疫性疾病患者进行PCP检测，结果显示PCP阳性率为16%(11/67)[12]。在未采用抗生素预防的自身免疫性疾病患者中，部分单病种的PCP发生率为12%~20%[13]，死亡率为25%~45.7%[14-16]。Schmidt等[7]在一项跨度17年的单中心回顾性分析中对7504例患者共52 364份标本(其中3653份临床疑诊为PCP)的测定结果显示，确诊PCP 240例(3.2%)，其中艾滋病患者占比52%(125例)，自身免疫性疾病患者占比11.7%(28例)。PCP发病率存在较大差异，其原因除与患者基础状况及免疫抑制治疗情况不同有关外，亦与自身免疫性疾病的类型有关[6, 8]。至于PCP发生时间，有研究发现PCP感染多发生于自身免疫性疾病确诊并开始免疫抑制治疗的1年内[17]。
2. 自身免疫性疾病患者发生PCP的危险因素
2.1 基础疾病类型
研究认为，不同类型自身免疫性疾病患者发生PCP的风险不同，其中以肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangitis，GPA)患者合并PCP最多见，皮肌炎(dermatomyositis，DM)/多发性肌炎(polymyositis，PM)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性硬化症(systemic sclero-sis，SSc)患者中PCP亦较常见[6, 8]。Godeau等[4]在一项纳入34例结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)合并PCP患者的研究中发现，以GPA合并PCP最常见(12例)，其次为SLE、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)和DM/PM，分别有6、4、5例合并PCP。GPA患者发生PCP的风险较高已得到临床公认，早期研究显示在采用抗生素预防的GPA患者中，PCP的发生率为12%~20%[2, 18]；且PCP主要发生于诱导缓解治疗期间[13, 16]。一项观察性研究对1092例长期(≥4周)使用大剂量激素(≥30 mg/d)治疗不同类型风湿性疾病患者的临床资料进行了总结，发现以GPA、显微镜下多血管炎(macroscopic polyangitis，MPA)患者中PCP发生率最高，其次为SSc、DM和SLE[6]。但也有研究持不同观点，一项针对76 156例SLE患者的研究显示，仅121例(0.159%)合并PCP[14, 19-20]。
不同类型血管炎患者中，PCP发生率亦不同。有研究认为在小血管炎中，PCP最常见于抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(发生率为11%)[15]。在其他类型自身免疫性疾病如炎性肌病、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、巨细胞动脉炎、大动脉炎中，PCP发生率相对较低或相关报道较少[21-27]。一项对204例炎性肌病患者(包括DM、PM、包涵体肌炎)进行长期随访的研究仅发现1例PCP[21]。其他炎性肌病相关研究中，PCP发病率分布于0~14.9%，且多与肺间质病变/淋巴细胞降低相关[2, 8, 22]。一项针对RA患者的大样本(n=4977)回顾性研究显示，PCP发生率仅为1%[2]；在其他RA相关研究中，PCP发生率更低，且多数研究认为PCP的发生与传统免疫抑制药物、英夫利昔单抗、依那西普的使用相关[16, 23-25]。在白塞氏病、成人Still病、皮肤血管病、干燥综合征、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、天疱疮、风湿性多肌痛等自身免疫性疾病中，继发PCP的现象仅有零星报道[6, 8, 26]。目前大动脉炎患者中尚未发现合并PCP的病例[13, 27]。因此，不同自身免疫性疾病患者合并PCP的风险不同，GPA、DM/PM、SLE及SSc等人群中PCP相对高发，其合并肺间质病变时应予以重视。
2.2 药物因素
自身免疫性疾病的主要治疗药物包括糖皮质激素、传统免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等)、生物制剂(如肿瘤坏死因子-α拮抗剂、白细胞介素-1/-6/-27拮抗剂、CD20单抗等)、小分子靶向药物(如JAK抑制剂)。多项研究认为，糖皮质激素(剂量＞30 mg/d，使用时间＞1个月)和环磷酰胺(累积使用时间＞3个月)可增加自身免疫性疾病患者感染PCP的风险[26, 28]。Park等[29]进行的大样本研究表明，糖皮质激素脉冲式治疗显著增加风湿病患者合并PCP的风险。Godeau等[4]对34例CTD患者的临床资料总结后发现，诊断PCP时32例(94%)正在使用糖皮质激素[平均剂量1.2 mg/(kg·d)]，24例(70%)正在使用细胞毒性药物(环磷酰胺19例、甲氨蝶呤5例)。Yeo等[30]基于1997—2013年24 343例SLE患者的临床资料采用多因素Logistic回归分析了PCP的危险因素，结果显示中重度肾病、高剂量糖皮质激素(＞10 mg/d)、环磷酰胺累积使用时间＞3个月、吗替麦考酚酯可增加SLE患者合并PCP的风险，而使用羟氯喹＞3个月与PCP发生风险降低有关。虽然RA患者中PCP较罕见[14]，但有研究发现此类患者使用英夫利昔单抗、甲氨蝶呤后PCP发生率增加，认为该药物是PCP的诱发因素[23]。有研究认为自身免疫性疾病患者使用英夫利昔单抗治疗后可促进PCP发生[31]。一项基于日本14个诊疗中心数据的研究显示，使用英夫利昔单抗的患者PCP发生率达17%(21/123)，且从使用该药物到确诊PCP的中位时间为8.5周[32]。除英夫利昔单抗外，甲氨蝶呤一定程度上也可增加PCP发生风险。一项针对日本2014—2016年8874例RA患者(3955例使用甲氨蝶呤)的研究显示，97.6%的PCP病例有甲氨蝶呤使用史，PCP与甲氨蝶呤的使用具有明显相关[33]。Ohmura等[34]进行的单中心研究提示，RA患者使用甲氨蝶呤治疗过程中应警惕PCP事件的发生。综上，对于自身免疫性疾病患者，长时间使用高剂量糖皮质激素(＞30 mg/d，累积使用时间＞1个月)或激素脉冲式治疗、使用细胞毒性药物如环磷酰胺(累积使用时间＞3个月)、甲氨蝶呤或生物制剂如英夫利昔单抗可增加PCP感染风险。
2.3 其他因素
目前以淋巴细胞计数，尤其CD4+ T淋巴细胞计数与PCP感染风险的研究较为深入。早期一项纳入34例CTD合并PCP患者的研究显示，91%(31/34)存在外周血淋巴细胞计数降低(＜1.5×109/L)，其中76%(26/34)患者淋巴细胞计数低于0.8×109/L[4]。另一项病案报道得到了一致的结果，60%(3/5)SLE患儿淋巴细胞计数显著降低(＜0.3×109/L)[35]。Shams等[28]对6例血管炎合并PCP患者血常规指标统计后亦发现其平均淋巴细胞计数偏低(0.3×109/L)。Mekinian等[12]进行的观察性研究发现，仅男性与PCP发生具有相关性，且多因素分析认为低淋巴细胞计数是其继发PCP的危险因素。一项基于日本5个医疗中心95例使用免疫抑制疗法治疗自身免疫性疾病患者的回顾性研究显示，低淋巴细胞计数是PCP患者死亡的独立危险因素[36]，提示淋巴细胞计数降低不仅促进PCP发生，且加重死亡风险。与淋巴细胞计数类似，CD4+ T淋巴细胞减少亦被认为与PCP高风险相关。Avino等[37]通过对1989—2016年Medline数据库进行检索后发现，CD4+ T淋巴细胞计数＜200个/μL是PCP感染的主要危险因素。Messiaen等[38]在系统综述中纳入了63项单中心研究，其中14项报告了各种免疫条件下的CD4+ T淋巴细胞计数，结果发现73.1%的患者CD4+ T淋巴细胞计数＜200个/μL，其认为CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μL可作为敏感的生物学指标，辅助临床识别可从预防性使用TMP-SMZ受益的自身免疫性疾病患者。此外，少数研究显示高龄、低白蛋白血症、呼吸频率加快为重症PCP的独立危险因素[36, 39]，鉴于证据较少，确切结论仍需进一步验证。
3. TMP-SMZ预防PCP给药方案及其有效性
3.1 给药方案
TMP-SMZ是PCP的一线治疗药物，二线治疗主要为棘白菌素类药物如卡泊芬净、喷他脒、阿托伐醌、克林霉素联合伯安喹等[40]。TMP(甲氧苄啶)和SMZ(磺胺甲噁唑)分别可作用于卡氏肺孢子菌的二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)、二氢叶酸合成酶(dihydropteroate synthase, DHPS)，双重阻断叶酸合成，通过干扰蛋白质合成进而起到杀灭菌体的作用。目前推荐的TMP-SMZ治疗剂量为TMP 15~20 mg/(kg·d)，SMZ 75~100 mg/(kg·d)，分3~4次给药，疗程21 d(至少14 d)，口服与静脉注射均可达到良好的血药浓度。除用于PCP治疗外，早在2008年就有研究提出，对于免疫功能缺陷患者，尤其使用环磷酰胺或淋巴细胞降低者，推荐使用TMP-SMZ预防PCP感染[41]。Wolfe等[42]针对631名感染科医生的调查显示，临床在GPA患者应进行用药预防方面达成了普遍共识，而糖皮质激素使用量＞20 mg/d是CTD患者最常被引用的TMP-SMZ预防用药指征。目前认为TMP-SMZ半剂量(TMP：40 mg/d，SMZ：200 mg/d)预防方案为自身免疫病患者的最佳选择[43]。其他自身免疫性疾病患者的用药指征目前尚未见报道，建议根据自身状况、基础疾病类型、激素治疗药物选择等综合考虑。
3.2 有效性
高风险因素暴露的自身免疫性疾病患者使用TMP-SMZ预防用药可降低PCP感染率及死亡风险，且安全性良好。Park等[29]在一项研究中纳入了28292例治疗时间超过4周的风湿病患者，对其使用TMP-SMZ预防PCP的疗效及不良反应进行了分析，结果显示高危因素组预防性使用TMP-SMZ的临床获益高于因该药物导致不良反应的风险。一项纳入1092例风湿病患者的研究显示，预防性使用TMP-SMZ显著降低了此类患者长期高剂量糖皮质激素暴露导致的PCP发生风险(HR=0.07, 95% CI: 0.01~0.53)和死亡风险(HR=0.08, 95% CI: 0.0006~0.71)，且仅2例发生严重不良反应，安全良好[6]。Vananuvat等[44]针对132例CTD患者继发PCP风险进行的回顾性研究显示，PCP发生率为4.3%，且均发生于未预防性使用TMP-SMZ组；预防性使用TMP-SMZ可使PCP的绝对风险降低7.3%，相对风险降低100%。Kimura等[45]在一项回顾性研究中评估了TMP-SMZ对于免疫功能低下CTD患者继发PCP的一级预防效果。结果显示TMP-SMZ组(n=28)均无PCP感染，而对照组(喷他脒雾化)中PCP发生率为17.6%(3/17)，肯定了TMP-SMZ的预防价值。Harada等[46]在一项纳入220例风湿病患者的研究表明，接受TMP-SMZ预防组均无PCP感染，亦提示该药对于PCP的预防具有显著疗效。2020年德国血液和肿瘤学会传染病工作组在细菌感染及PCP的初级预防指南中达成了一致意见[47]，对于存在任一项高危因素如药物使用(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、异基因造血干细胞移植及长期使用类固醇激素(>20 mg/d，持续4周)的血液恶性肿瘤和实体肿瘤患者，强烈建议进行PCP预防干预，预防药物优先推荐TMP-SMZ。目前尚缺乏自身免疫性疾病患者使用TMP-SMZ预防PCP的指导性意见。鉴于SLE患者易发生感染，且感染已成为其死亡的首位病因，建议对于感染高风险个体，如使用糖皮质激素与免疫抑制剂、疾病活动度高、受累器官多、淋巴细胞计数低者，应加强感染的识别与预防。
4. 药物不良反应、耐受性及耐药性
4.1 不良反应
TMP-SMZ在自身免疫性疾病患者PCP预防用药过程中，最常见的不良反应为发热、皮疹、白细胞减少、药物性肝炎、全身炎症反应，偶可见腹泻、高钾血症的现象，重症剥脱性皮炎较少见[44]。最新研究发现，TMP-SMZ用药剂量(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d，隔天1次)可引起CTD患者血清肌酐水平升高[48-49]。有研究认为SLE患者出现不良反应的风险较其他自身免疫性疾病患者高，可能与抗RNP抗体阳性相关[50]。Park等[6]在一项大样本(n=1092)研究中评估了风湿病患者进行TMP-SMZ预防用药的有效性和安全性，结果显示与TMP-SMZ相关药物不良反应发生率为21.2(95% CI：14.8~29.3)/100人年，最常见的不良反应为血清丙氨酸转氨酶升高(＞1.5倍正常范围上限)和皮疹(均为3.5/1000人年)，其次为尿素氮升高(3.0/1000人年)，以及血小板减少和高钾血症(均为1.8/1000人年。在多数情况下，94.4%(34/36)的不良反应为轻至中度，仅2例严重不良反应导致住院时间延长(1例全血细胞减少症和1例Stevens-Johnson综合征)且停用TMP-SMZ后症状消失，提示对于长期服用高剂量类固醇的风湿病患者TMP-SMZ具有良好的安全性。目前，针对其他单病种自身免疫性疾病预防性使用TMP-SMZ导致的不良反应数据较少，需进一步观察。
4.2 耐受性
自身免疫性疾病患者普遍对TMP-SMZ具有良好的耐受性。多项研究推荐半剂量使用TMP-SMZ(TMP、SMZ分别为40 mg/d、200 mg/d，连续服用；80 mg/d、400 mg/d，每周3 d或80 mg/d、400 mg/d，隔天1次)，此剂量下患者具有良好的耐受性[41, 46]，且对PCP预防有效[46, 51]。Jinno等[52]在一项纳入480例CTD患者的研究中发现，TMP-SMZ预防PCP的有效性与阿托伐醌相当，若全剂量(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d)的TMP-SMZ耐受性不佳可减量或改用阿托伐醌。Harada等[46]在一项验证TMP-SMZ安全性的研究中发现，半剂量组(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d，每周3 d；或80 mg/d、400 mg/d，隔天1次)不良反应发生率低且无PCP感染病例；多因素分析显示，全剂量(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d，连续服用或160 mg/d、800 mg/d，每周3 d)是不良反应的危险因素(OR=4.367, 95% CI: 0.090~0.581, P=0.002)。另一项随机对照试验纳入了183例风湿病患者并按1∶1∶1的比例随机分为3组以评估TMP-SMZ预防PCP的疗效及耐受性，结果显示3组均无PCP发生；与全剂量组(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d)比较，半剂量组(TMP、SMZ分别为40 mg/d、200 mg/d) 和递增组(TMP、SMZ分别为8 mg/d、40 mg/d缓慢加量至半剂量)因不良反应导致的停药率均显著低于全剂量组，结合疗效数据后认为半剂量TMP-SMZ预防方案为风湿病患者的最佳选择[43]。
4.3 耐药性
随着TMP-SMZ药物的应用，自身免疫性疾病患者的PCP发病率和死亡率均明显下降，但长期使用TMP-SMZ可引起肺孢子菌出现基因突变进而导致耐药。有研究认为，肺孢子菌耐药可降低TMP-SMZ预防或治疗效果，甚至增加自身免疫性疾病患者死亡率，耐药机制与DHPS、DHFR基因突变有关[53]。Ponce等[54]研究发现，DHPS突变体肺孢子菌所致的PCP患者在应用TMP-SMZ预防后机械通气治疗时间是未突变者的2倍，且更易出现不良反应。Montesinos等[55]针对4例DHPS基因突变肺孢子菌感染患者的研究发现，仅50%(2/4)患者对TMP-SMZ产生了应答反应。Hauser等[56]在对肺孢子菌DHFR基因检测后发现，F36C和L65P基因型突变可使肺孢子菌产生较强的耐药性，对TMP的Ki抑制常数是野生型的4~100倍，可能是导致TMP-SMZ临床标准治疗或预防治疗失败的原因之一。有研究对肺孢子菌单核苷酸多态性检测后发现，DHFR基因312处核苷酸位点存在胸腺嘧啶与肺孢子菌中高滴度载量有关，并可能影响PCP患者临床结局[57]。目前TMP-SMZ耐药相关研究仍较少，耐药时机、对预后的影响及耐药后的处理尚缺乏统一意见。
5. 小结
卡氏肺孢子菌机会性感染引起的PCP是自身免疫性疾病患者死亡的主要原因之一。多项研究表明，对于自身免疫性疾病患者，尤其GPA、DM/PM、SLE、SSc患者，在淋巴细胞计数低下、合并间质性肺炎、大剂量使用糖皮质激素、环磷酰胺、生物制剂使用等具有高危因素暴露时，使用TMP-SMZ有助于预防PCP感染。40 mg/d(TMP)、200 mg/d(SMZ)剂量被证实对预防PCP有效，且耐受性良好，如出现严重药物不良反应/耐药时可更换为阿托伐醌。具体使用时机需结合患者年龄、基础疾病、淋巴细胞计数、激素、免疫抑制剂及生物靶向药物的使用情况由临床医生评估后确定。目前，自身免疫性疾病患者使用TMP-SMZ进行PCP预防的数据仍较少，尤其缺乏中国本土的大样本临床研究，使用TMP-SMZ的适用证、时机、剂量等需高质量研究进一步验证。
作者贡献：阙咏图负责文献整理、论文撰写；李鹏冲负责论文修订；张奉春提出研究思路。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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