作者投稿
专家审稿
编辑办公
邮件订阅
RSS
Changes of MicroRNA Expression and Apoptosis in Endometrial Glandular Epithelial Cells under Hypoxic
-
摘要:目的 探究缺氧环境下子宫内膜腺上皮细胞(endometrial glandular epithelial cell, EEC)中微RNA(micro-RNA，miRNA)表达谱变化及其对凋亡的影响。方法 取对数生长期EEC，接种至六孔板(1×105个细胞/孔)并随机分为缺氧组和对照组。缺氧组、对照组分别置于缺氧环境(O2∶N2∶CO2体积比为1∶94∶5)和正常氧环境(O2∶CO2体积比为95∶5)中培养。培养4 h后收集细胞，加入Trizol并提取总RNA。采用高通量测序法测定两组EEC中miRNA表达谱变化，采用实时荧光定量PCR(realtime fluorescence quantitative polymerase chain reaction, RT-PCR)法检测miR-7704、miR-7974基因表达水平，采用流式细胞术检测EEC凋亡情况，采用蛋白印迹法(Western blot)检测p53和凋亡相关蛋白表达变化。结果 高通量测序对21种常见miRNA表达水平检测后发现，与对照组比较，缺氧组EEC中16种miRNA表达上调，5种miRNA表达下调；其中对照组表达丰度较高的miR-7704和miR-7974在缺氧组表达下降最为显著(P均＜0.05)。RT-PCR结果显示，与对照组比较，缺氧组EEC中miR-7704和miR-7974相对表达量分别降低20%、80%。流式细胞术检测结果显示，缺氧组早期凋亡率及晚期凋亡率均高于对照组(P均＜0.001)。Western blot检测结果显示，与对照组比较，缺氧组EEC中p53表达升高，抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2表达降低(P均＜0.05)。结论 缺氧环境可诱导EEC中miRNA表达谱改变，其中以miR-7974表达下调最为显著。p53可能是miR-7974的靶蛋白，缺氧诱发的EEC凋亡可能通过下调miR-7974水平而促进p53表达实现。Abstract:Objective To explore the changes in the transcription levels of microRNAs(miRNAs) in endometrial glandular epithelial cells (EECs) under hypoxia and their effects on apoptosis.Methods EECs were seeded into six-well plates in logarithmic growth phase(1×105 cells/well), and divided into two groups: hypoxia group and control group. The cells in both hypoxia group and the control group were placed in a hypoxic environment (the volume ratio of O2∶N2∶CO2 was 1∶94∶5) and cultured in normoxic environment (O2∶CO2 volume ratio of 95∶5). All cells were collected after they were cultured 4 h, and Trizol was added into the cells and total RNAs were extracted. High-throughput sequencing was used to detect the changes of miRNAs expression profiles in the two groups of EECs. Subsequently, realtime fluorescence quantitative polymerase chain reaction (RT-PCR) was used to detect the gene expression of miR-7704 and miR-7974. Flow cytometry was used to detect the apoptosis of EECs. The protein expression changes of p53 and apoptosis-related proteins were detected by Western blot.Results High-throughput sequencing detected the expression levels of 21 common miRNAs. Compared with the control group, 16 miRNAs were up-regulated and 5 miRNAs were down-regulated in the EECs of the hypoxia group; the expression of miR-7704 and miR-7974 decreased most significantly in the hypoxia group(all P < 0.05). RT-PCR results showed that compared with the control group, the relative expression levels of miR-7704 and miR-7974 in EECs of the hypoxia group decreased by 20% and 80%, respectively. The results of flow cytometry showed that the ratio of early apoptotic cells and late apoptotic cells in the hypoxia group was higher than that in the control group (all P < 0.001). The results of Western blot showed that the expression of p53 in EECs in the hypoxia group increased, and the expression of the anti-apoptotic protein B-cell lymphoma-2 decreased compared with the control group(all P < 0.05).Conclusions Hypoxic environment can induce changes in the expression profile of miRNAs in EECs, among which the down-regulation of miR-7974 is the most significant. p53 may be the target protein of miR-7974, and hypoxia-induced EEC apoptosis may be achieved by down-regulating the level of miR-7974 and promoting the expression of p53.
-
Keywords:
- endometrial glandular epithelial cells /
- hypoxic /
- miR-7704 /
- miR-7974 /
- apoptosis
-
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病，近年来该病在我国的发病率呈上升趋势[1]。既往报道显示，IBD发生机制与遗传、环境、免疫等因素改变引发的消化道微生态紊乱密切相关[2-3]。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的重要促进因素，其在我国人群中具有较高的感染率。2021年一项荟萃分析指出，我国一般人群中Hp感染率约为44.2%(95% CI: 43.0%~45.5%)，总感染人数约为5.89亿[4]。作为消化道最常见的病原体，Hp感染与IBD的相关性逐渐受到临床关注，并进行了多方面探索。Meta分析显示，亚洲人群中IBD患者Hp感染率显著低于一般人群(RR=0.48，95% CI: 0.43~0.54)[5]。有研究认为，Hp感染可促进下消化道有益菌定植，从而对肠道炎症具有缓解作用[6-8]。目前IBD患者与Hp感染的相关性仍缺乏深入研究，且既往报道对IBD与Hp感染相关危险因素的探究，主要集中于IBD患者人口学特点(如年龄、性别、用药史)和疾病特征(如疾病活动度、病变范围)等因素的分析，极少涉及社会经济因素及生活方式对IBD患者发生Hp感染风险的影响。鉴于我国庞大的Hp感染人数及逐渐攀升的IBD患者数目，有必要进一步了解我国IBD患者Hp感染现状及其危险因素。本研究通过病例对照研究，探究IBD患者Hp感染率，并初步分析其发生Hp感染的危险因素，以期为此类人群进行抗Hp治疗提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究通过问卷调查的形式展开病例对照研究。其中病例组来自北京协和医院长期随访的IBD患者，对照组来自北京市社区居民(通过医院/社区随访、健康宣教、义诊或免费体检招募)。病例组纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[9]确诊为IBD且规范化治疗、随访≥1年。排除标准：(1)调查问卷涉及的信息存在明显缺失；(2)合并肠道其他疾病；(3)合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。对照组纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)在北京有固定居住地且连续生活超过6个月。排除标准：(1)有既往抗Hp治疗史；(2)合并IBD或其他自身免疫性疾病。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会批准(审批号：JS-2499)，研究对象均签署知情同意书。
1.2 研究方法
病例组IBD疾病信息来自北京协和医院管理信息系统。2020年1月1日—12月31日向两组人群发放电子调查问卷，并于1个月内进行电话随访(确保问卷信息无遗漏)。记录研究对象一般资料(性别、年龄、婚姻状况等)、Hp感染相关信息(治疗情况、依从性等)、环境因素(吸烟/饮酒史、饮用水来源、体力劳动强度等)、家庭人口、家庭人均月收入、长期共餐者Hp感染情况。Hp感染的诊断方式为C13/C14呼气试验或快速尿素酶试验或血清学抗体检测，任一检测出现阳性即为Hp感染[10]。体力劳动强度[11]：Ⅰ级(轻度)：以静坐为主，如文员；Ⅱ级(中度)：需经常站立或行走，如售货员、教师、医生；Ⅲ级(重度)：需经常站立或搬运物体，如厨师、护士；Ⅳ级(极重度)：经常进行负重工作，如农民、搬运工。对于IBD患者而言，调查的环境因素均为起病前，即初次消化道症状出现前。
1.3 样本量估算
拟按照1∶15的比例进行病例对照匹配。预期IBD患者Hp感染的相对危险度为0.48，对照人群Hp阳性率为45%；检验水准α为0.05，把握度(1-β)为90%，经估算IBD患者、对照人群最低所需样本分别为125例、1875例。
1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。年龄为非正态分布计量资料，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。性别、吸烟、饮酒、体力劳动情况等计数变量以频数(百分数)表示，无序计数资料的组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；有序计数资料的组间比较采用Mann-Whitney U检验。应用R 3.5.2软件中“MatchIt”R包的最近邻匹配法对IBD患者与社区居民进行1∶15匹配，设置卡钳值为0.02(病例组与对照组配对时概率上允许的误差)，并采用匹配前后倾向性评分直方图评价匹配效果。倾向性评分法变量选取标准：两组间差异有统计学意义且已被证实可影响Hp感染。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共入选符合纳入和排除标准的IBD患者129例、社区居民2621例。IBD患者与社区居民的年龄、性别比例、体质量指数、吸烟史、体力劳动强度、家庭人均月收入等存在统计学差异。由于年龄、性别为已报道的Hp感染影响因素，本研究以此2个参数作为匹配因素与社区居民进行倾向性评分匹配。最终纳入IBD患者122例、社区居民1739例。倾向性评分匹配后两组人群基线资料比较结果见表 1，匹配后两组人群倾向性评分直方图高度一致(图 1)。
表 1 倾向性评分匹配后IBD患者与社区居民基线资料比较指标 IBD患者(n=122) 社区居民(n=1739) P值 年龄[M(P25, P75)，岁] 40(31, 51) 45(34, 54) 0.055 性别[n(%)] 0.109 男 76(62.3) 949(54.6) 女 46(37.7) 790(45.4) BMI[n(%)] ＜0.001 ＜18.5 kg/m2 27(22.1)* 73(4.2) 18.5~＜24.0 kg/m2 63(51.6) 659(37.9) 24.0~＜28.0 kg/m2 25(20.5) 650(37.4) ≥28.0 kg/m2 7(5.7)* 357(20.5) 吸烟史[n(%)] ＜0.001 目前吸烟 11(9.0)* 482(27.7) 曾吸烟(已戒) 25(20.5)* 87(5.0) 无 86(70.5) 1170(67.3) 饮酒史[n(%)] ＞0.999 规律饮酒 14(11.5) 197(11.3) 无规律饮酒 108(88.5) 1542(88.7) 体力劳动强度[n(%)] ＜0.001 轻度 79(64.8)* 505(29.0) 中度 28(23.0)* 674(38.8) 重度 10(8.2)* 502(28.9) 极重度 5(4.1) 58(3.3) 家庭人均月收入[n(%)] 0.456 ＜1000元 2(1.6) 28(1.6) 1000~5000元 42(34.4) 694(39.9) ＞5000元 41(33.6) 472(27.1) 不详 37(30.3) 545(31.3) 婚姻状况[n(%)] 0.076 未婚 31(25.4) 288(16.6) 已婚 89(73.0) 1414(81.3) 丧偶 0(0) 11(0.6) 离婚 2(1.6) 26(1.5) 家庭人口[n(%)] 0.365 1人 5(4.1) 38(2.2) 2~3人 80(65.6) 1194(68.7) ≥4人 37(30.3) 507(29.2) IBD：炎症性肠病；BMI：体质量指数；*组间比较存在统计学差异 2.2 IBD患者Hp阳性率
IBD患者Hp阳性16例(13.1%，16/122)，社区居民Hp阳性743例(42.7%，743/1739)。卡方检验显示，IBD患者Hp阳性率显著低于社区居民(P＜0.001)。两组Hp阳性率均随年龄增高呈逐渐升高趋势，但组内比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，见图 2。在IBD患者中，男性Hp阳性7例(9.2%，7/76)，女性Hp阳性9例(19.6%，9/46)，二者Hp阳性率无统计学意义(P=0.101)。社区居民中，男性Hp阳性436例(45.9%，436/949)，女性Hp阳性307例(38.9%，307/790)，二者Hp阳性率存在显著差异(P=0.003), 见图 3。
16例Hp阳性IBD患者中，9例接受抗Hp治疗(其中5例治疗后复查)，7例未予以抗Hp治疗(其中5例未治疗原因为“医生认为不必治疗”)。接受预防Hp感染宣教11例、接受Hp感染筛查时机及方式宣教3例。
2.3 IBD患者发生Hp感染的危险因素
IBD患者中，Hp阳性者长期共餐者Hp感染的比例显著高于Hp阴性者(43.8%比18.9%，P=0.006)，两组年龄、性别比例、IBD疾病类型等均无显著差异(P均＞0.05)，见表 2。
表 2 Hp阳性与Hp阴性IBD患者临床资料比较指标 Hp阳性(n=16) Hp阴性(n=106) P值 年龄[M(P25, P75)，岁] 43(38, 58) 40(29, 50) 0.110 性别[n(%)] 0.165 男 7(43.8) 69(65.1) 女 9(56.3) 37(34.9) BMI[n(%)] 0.878 ＜18.5 kg/m2 4(25.0) 23(21.7) 18.5~＜24.0 kg/m2 9(56.3) 54(50.9) 24.0~＜28.0 kg/m2 2(12.5) 23(21.7) ≥28.0 kg/m2 1(6.3) 6(5.7) IBD疾病类型[n(%)] 0.602 溃疡性结肠炎 10(62.5) 52(49.1) 克罗恩病 5(31.3) 44(41.5) 疾病类型待定 1(6.3) 10(9.4) 婚姻状况[n(%)] 0.423 未婚 2(12.5) 29(27.4) 已婚 14(87.5) 75(70.8) 丧偶 0(0) 0(0) 离婚 0(0) 2(1.9) 家庭人均月收入[n(%)] 0.398 ＜1000元 1(6.2) 1(0.9) 1000~5000元 7(43.8) 35(33.0) ＞5000元 5(31.2) 36(40.0) 不详 3(18.8) 34(32.1) 体力劳动强度[n(%)] 0.283 轻度 9(56.3) 70(66.0) 中度 3(18.8) 25(23.6) 重度 3(18.8) 7(6.6) 极重度 1(6.3) 4(3.8) 饮用水来源[n(%)]† 0.505 自来水 6(37.5) 24(22.9) 白开水 6(37.5) 36(34.3) 桶装水/公共饮用水 4(25.0) 38(36.2) 瓶装水 0(0) 7(6.7) 长期共餐者Hp感染[n(%)] 0.006 是 7(43.8)* 20(18.9) 否 0(0)* 32(30.2) 不详 9(56.3) 54(50.9) 家庭人口[n(%)] 0.199 1人 1(6.3) 4(3.8) 2~3人 13(81.3) 67(63.2) ≥4人 2(12.5) 35(33.0) 吸烟史[n(%)] 0.411 目前吸烟 0(0) 11(10.4) 曾吸烟(已戒) 2(12.5) 23(21.7) 无 14(87.5) 72(67.9) 饮酒史[n(%)] ＞0.999 规律饮酒 2(12.5) 12(11.3) 无规律饮酒 14(87.5) 94(88.7) IBD、BMI：同表 1；Hp：同图 2; *组间比较存在统计学差异；†Hp阴性患者存在1例缺失 3. 讨论
鉴于IBD在我国仍属于少见疾病，本研究基于病例对照研究和倾向性评分法，探究了IBD患者的Hp感染率，并初步分析了其发生Hp感染的危险因素。结果显示IBD患者Hp阳性率显著低于社区居民(13.1%比42.7%，P＜0.001)。单因素分析显示，Hp阳性者长期共餐者Hp感染的比例显著高于Hp阴性者(43.8%比18.9%，P=0.006)，提示共餐者Hp阳性可能是IBD患者发生Hp感染的危险因素。
3.1 IBD患者Hp感染率
IBD与Hp感染的相关性是临床研究的热点之一，国内外已针对IBD患者Hp感染情况展开了探索性研究，其中el-Omar等[12]是最早进行此类研究的学者。其在研究中纳入了110例IBD患者及100例年龄、性别与之相匹配的住院患者为对照，结果显示IBD患者Hp阳性率显著低于对照人群(22% 比52%，P＜0.002)。Ding等[13]基于上海仁济医院260例IBD患者及年龄、性别与之匹配的520名健康人群开展了一项病例对照研究，结果显示克罗恩病、溃疡性结肠炎患者Hp感染率分别为10.6%和12.8%，均显著低于健康人群(29.8%)。本研究基于病例对照研究，采用倾向性评分法平衡基线资料，旨在大样本人群中探索IBD患者Hp感染现况，结果显示IBD患者Hp阳性率为13.1%，较社区居民显著降低(42.7%)，进一步验证了上述结论。IBD患者Hp感染率较低可能与其应用抗生素相关。随IBD病情进展或出现并发症，使用抗生素治疗的比例升高，可能导致其发生Hp感染的风险降低。
本研究社区居民人群Hp阳性率为42.7%，且男性人群Hp阳性率高于女性，与2021年荟萃分析结果(44.2%)基本一致[4]，提示我国一般人群尤其男性群体仍面临较高的Hp感染风险，Hp防治仍面临严峻考验。应加强我国居民Hp感染途径、转归及危害等相关知识健康宣教，倡导推行公筷或分餐制，以降低Hp感染风险以及由其导致的疾病负担。
3.2 IBD患者发生Hp感染的危险因素
既往荟萃分析提示，IBD患者Hp感染风险与年龄具有一定相关性，且此种现象在亚洲人群中更为显著[14]。针对IBD治疗药物与Hp感染风险的研究发现，使用抗生素(OR=0.22)或糖皮质激素(OR=0.30)可降低IBD患者感染Hp的风险，在使用美沙拉嗪治疗者中也可观察到类似现象(OR为0.41~0.51)[15]，但此种相关性研究证据尚不充分，需进一步明确。本研究中，克罗恩病患者的Hp阳性率较溃疡性结肠炎患者降低(10.2%比16.1%)，可能与克罗恩病患者易合并机会性细菌感染、使用抗生素周期更长有关。因此，IBD患者进行抗Hp治疗时，需考虑其年龄及既往用药等情况。
目前基于亚洲IBD患者Hp感染的荟萃分析多聚焦于人口学特征及IBD疾病特征与Hp感染的关系，极少涉及生活习惯或社会经济学相关因素。本研究显示，长期共餐者Hp感染是IBD患者出现Hp阳性的危险因素，提示临床在对IBD患者进行Hp感染相关知识宣教时，应针对其共餐者感染状况进行询问并予以治疗指导。目前认为IBD发生与社会经济发展及饮食西方化具有一定相关性[16]。虽然本研究未得到经济因素及饮用水来源等因素与Hp感染相关的阳性结果，可能与IBD患者病例数较少有关。
3.3 IBD患者发生Hp感染后抗Hp治疗策略
IBD患者发生Hp感染后是否需进行抗Hp治疗尚未达成共识。基于中国台湾和丹麦的研究提示，Hp阳性患者的克罗恩病发病率低于Hp阴性患者(HR=0.59，95% CI：0.36~0.96)，且Hp阳性人群抗Hp治疗后其IBD发病风险增加[17-18]，提示Hp感染可能对IBD具有保护作用。Zhong等[19]研究认为，根除Hp治疗可能增加IBD复发风险(OR=1.41, 95% CI：1.25~1.58)。相关作用机制：Hp可通过抑制炎症因子分泌，上调调节性T细胞、B细胞及树突状细胞水平并诱导肠道菌群改变等途径直接或间接对IBD发病或疾病进展发挥保护作用[20-21]。
但作为世界卫生组织认定的Ⅰ类致癌物，Hp感染不仅与胃癌具有明确相关性，且可能增加结直肠腺瘤/癌发生风险[22]；此外，随病程延长IBD诱发结直肠癌的风险亦随之升高。因此，IBD患者进行抗Hp治疗时，应基于个体化原则全面考虑，目前的建议：(1)积极控制Hp感染的危险因素；(2)IBD患者合并Hp感染后，若IBD处于活动期，应权衡Hp感染对IBD病情的影响，并评估Hp感染可能诱发恶性疾病的风险(如肠化生、胃癌)[23]，以合理制定治疗策略。本研究16例发生Hp感染的IBD患者，经临床判定后5例无需进行抗Hp治疗，亦体现了个体化诊疗的理念。此外，由于长期共餐者Hp感染是IBD患者Hp阳性的影响因素，应注意对IBD患者长期共餐人员进行Hp感染筛查及抗Hp治疗。
本研究局限性：(1)临床资料主要通过问卷调查的方式收集，可能存在一定程度的信息偏倚；(2)受病例对照研究固有局限性的影响，无法确定Hp感染与IBD的因果关系；(3)部分指标亚组分析时样本较小(表 2)，可能导致检验结果不稳定；(4)受限于样本量，未进行IBD患者发生Hp感染危险因素的多因素Logistic回归分析。
综上，IBD患者Hp感染率相对降低，此类人群发生Hp感染可能与其长期共餐者Hp阳性相关。IBD患者是否进行抗Hp治疗，需权衡利弊，结合患者的基础状况、IBD病情及罹患消化性溃疡、胃癌等风险评估结果作出个体化干预策略。未来仍有必要开展前瞻性大样本研究进一步明确Hp感染及其治疗与IBD的因果关系，以辅助患者的临床管理。
【方法学点评】
中国医学科学院北京协和医院消化内科杨红教授
IBD在我国的发病率逐年增加，但其发病机制并不十分清楚。开展IBD与Hp感染相关性研究，有助于IBD的临床诊疗。病例对照研究是最常用的流行病学分析方法之一，也是临床医生易掌握、易开展的一种研究类型，可为病因研究提供线索。但作为回顾性研究，病例对照研究无法得出Hp感染与IBD发生、进展的因果关系；且在信息收集过程中易产生偏倚(如暴露怀疑偏倚、回忆偏倚等)，需研究者在研究设计、实施、分析过程中注意控制和甄别，以减少混杂因素的干扰。本研究通过倾向性评分法，以IBD患者与对照人群中存在统计学差异且已报道可影响Hp感染的因素进行了基线资料匹配，一定程度上有助于减小偏倚，提高研究结果的信度。
作者贡献：王含必负责研究设计、数据分析、论文撰写；窦帅杰负责实验实施、数据分析、论文撰写；刘思邈、张婉玉、刘美芝负责实验实施；邓成艳为项目总负责人，指导研究设计、论文写作及修改。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
![]()
图 4 缺氧组和对照组EEC凋亡的流式细胞图
This page contains the following errors:
error on line 1 at column 1: Start tag expected, '<' not foundBelow is a rendering of the page up to the first error.
表 1 RT-PCR引物序列
引物 序列(5′→3′) snoRNA202 上游引物：ACACTCCAGCTGGGGCTGTACTGACTTGATG 下游引物：CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGCATCAGAT URP-R TGGTGTCGTGGAGTCG miR-7974 上游引物：ACACTCCAGCTGGGAGGCTGTGATGCTCCCT 下游引物：CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGGGGCTCAG miR-7704 上游引物：ACACTCCAGCTGGGCGGGGTCGGCGGC 下游引物：CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGCACGTCGC RT-PCR：实时荧光定量聚合酶链式反应 
下载: 导出CSV
-
[1] Casper RF, Yanushpolsky EH. Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implanta-tion and progesterone support[J]. Fertil Steril, 2016, 105: 867-872. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.01.006
[2] Altmäe S, Koel M, Võsa U, et al. Meta-signature of human endometrial receptivity: a meta-analysis and validation study of transcriptomic biomarkers[J]. Sci Rep, 2017, 30, 7: 10077. https://www.nature.com/articles/s41598-017-10098-3
[3] Ranisavljevic N, Raad J, Anahory T, et al. Embryo transfer strategy and therapeutic options in infertile patients with thin endometrium: a systematic review[J]. J Assist Reprod Genet, 2019, 36: 2217-2231. DOI: 10.1007/s10815-019-01576-w
[4] 杨晓清, 张沐. 子宫内膜间质细胞体外损伤模型的建立[J]. 中华妇产科杂志, 2012, 47: 274-280. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2012.04.008 [5] Sher G, Fisch JD. Vaginal sildenafil (Viagra): a preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF[J]. Hum Reprod, 2000, 15: 806-809. DOI: 10.1093/humrep/15.4.806
[6] Zhang D, Han M, Zhou M, et al. Down-regulation of S100P induces apoptosis in endometrial epithelial cell during GnRH antagonist protocol[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2021, 19: 99. DOI: 10.1186/s12958-021-00787-0
[7] Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function[J]. Cell, 2004, 116: 281-297. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5
[8] Mohr AM, Mott JL. Overview of microRNA biology[J]. Semin Liver Dis, 2015, 35: 3-11. DOI: 10.1055/s-0034-1397344
[9] Bister N, Pistono C, Huremagic B, et al. Hypoxia and extracellular vesicles: A review on methods, vesicular cargo and functions[J]. J Extracell Vesicles, 2020, 10: e12002.
[10] Semenza GL. Perspectives on oxygen sensing[J]. Cell, 1999, 98: 281-284. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81957-1
[11] Zheng J, Dai Y, Lin X, et al. Hypoxiainduced lactate dehydrogenase A protects cells from apoptosis in endometriosis[J]. Mol Med Rep, 2021, 24: 637. DOI: 10.3892/mmr.2021.12276
[12] Wawryk-Gawda E, Chylinska-Wrzos P, Lis-Sochocka M, et al. P53 protein in proliferation, repair and apoptosis of cells[J]. Protoplasma, 2014, 251: 525-533. DOI: 10.1007/s00709-013-0548-1
[13] Changizi V, Azadbakht O, Ghanavati R, et al. Effect of Lactobacillus species on apoptosis-related genes BCL2, BAX, and caspase 3 in the testes of gamma-irradiated rats[J]. Rev Assoc Med Bras, 2021, 67: 1581-1585. DOI: 10.1590/1806-9282.20210634
[14] Chen PS, Chiu WT, Hsu PL, et al. Pathophysiological implications of hypoxia in human diseases[J]. J Biomed Sci, 2020, 27: 63. DOI: 10.1186/s12929-020-00658-7
[15] Li Y, Lv X, Jiang M, et al. Sitagliptin ameliorates hypoxia-induced damages in endometrial stromal cells: an implication in endometriosis[J]. Bioengineered, 2022, 13: 800-809. DOI: 10.1080/21655979.2021.2012950
[16] Laptenko O, Prives C. Transcriptional regulation by p53: one protein, many possibilities[J]. Cell Death Differ, 2006, 13: 951-961. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401916
[17] Luanpitpong S, Chanvorachote P, Stehlik C, et al. Regulation of apoptosis by Bcl-2 cysteine oxidation in human lung epithelial cells[J]. Mol Biol Cell, 2013, 24: 858-869. DOI: 10.1091/mbc.e12-10-0747
[18] Cho SO, Lim JW, Kim H. Diphenyleneiodonium inhibits apoptotic cell death of gastric epithelial cells infected with helicobacter pylori in a Korean isolate[J]. Yonsei Med J, 2015, 56: 1150-1154. DOI: 10.3349/ymj.2015.56.4.1150
[19] Li J, Yanyan M, Mu L, et al. The expression of Bcl-2 in adenomyosis and its effect on proliferation, migration, and apoptosis of endometrial stromal cells[J]. Pathol Res Pract, 2019, 215: 152477. DOI: 10.1016/j.prp.2019.152477
[20] Suroto H, Asriel A, De Vega B, et al. Early and late apoptosis protein expression (Bcl-2, BAX and p53) in traumatic brachial plexus injury[J]. J Musculoskelet Neuronal Interact, 2021, 21: 528-532.
[21] Li YN, Ning N, Song L, et al. Derivatives of deoxypodophyllotoxin induce apoptosis through Bcl-2/Bax proteins expression[J]. Anticancer Agents Med Chem, 2021, 21: 611-620. DOI: 10.2174/1871520620999200730160952
-
期刊类型引用(7)
1. 何爱惠，陈华娟，张可. 基于护理团队配合的应急代码模式在院内心搏骤停病人急救中的应用. 全科护理. 2024(06): 1137-1139 . 
百度学术
2. 石冬艳. 急诊科心肺复苏患者临床特征及复苏失败的危险因素分析. 临床研究. 2024(07): 25-28 . 百度学术
3. 葛玲芳，王晓晖. MCC-E心肺复苏机用于急诊科心脏骤停的临床效果. 中国医疗器械信息. 2024(13): 137-140 . 百度学术
4. 董艳俊. 急性心肌炎患者发生心搏骤停的高危因素及预防措施分析. 中华养生保健. 2024(18): 49-52 . 百度学术
5. 张新丽，杨霞，冯霞，邓先锋，贺巧玲. 急诊实习护生参与心肺复苏患者抢救真实体验的质性研究. 天津护理. 2024(06): 641-644 . 百度学术
6. 吴静，张颖，惠艳红，韩冬瑞. 急诊护理联合便携式心肺复苏仪在成人心脏骤停患者中的应用. 医疗装备. 2023(18): 142-145 . 百度学术
7. 万展鸥，韦信暖，陈源. 心脏骤停患者心肺复苏效果的影响因素分析. 中外医学研究. 2023(36): 111-115 . 百度学术
其他类型引用(1)
计量
- 文章访问数: 824
- HTML全文浏览量: 231
- PDF下载量: 30
- 被引次数: 8
