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Clinical Trials of Rare Diseases in China over One Decade: Based on the Chinese First List of Rare Diseases
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摘要:目的 基于我国《第一批罕见病目录》, 分析近10年我国罕见病药物临床试验现状及特点, 探讨我国罕见病药物研发面临的问题与挑战。方法 登录国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台(http://www.chinadrugtrials.org.cn), 收集自2012年11月1日(开放注册)至2021年11月28日我国《第一批罕见病目录》涵盖的121种罕见病药物临床试验信息, 从研究数量、主要研究者地域分布、研究领域、研究设计和受试者规模等多个角度分析罕见病药物临床试验现状和特点。结果 共235项罕见病药物临床试验纳入分析, 其中Ⅰ期41项, Ⅱ期22项, Ⅲ期74项, Ⅳ期15项, 生物等效性试验77项, 其他6项。10年间, 我国罕见病药物临床试验数目整体呈逐年增长趋势, 年均增长率约为54%。早期(Ⅰ/Ⅱ期)临床试验共涉及16种罕见病, 主要集中于血友病、特发性肺纤维化、多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病; 研究者主要集中于北京、天津、上海等城市; Ⅰ期临床试验以单中心(61%, 25/41)平行对照(46%, 19/41)研究为主, Ⅱ期临床试验以多中心(96%, 21/22)平行对照(65%, 13/22)研究为主, Ⅲ期临床试验以多中心(99%, 73/74)单臂试验(64%, 47/74)研究为主; 临床试验受试者规模随研究分期增加而增大, Ⅰ期试验主要集中于11~50例(83%, 34/41), 59%(13/22)的Ⅱ期临床试验大于50例, 53%(39/74)的Ⅲ期临床试验为51~500例。结论 我国罕见病药物研发尚处于起步阶段, 涉及《第一批罕见病目录》中罕见病病种较少, 但呈迅速增长趋势。目前我国罕见病药物研发仍以传统临床试验设计为主, 未来需根据疾病及药物作用机制, 探索更多新的临床研究策略, 助力罕见病药物研发蓬勃发展。
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关键词:
- 罕见病 /
- 临床试验 /
- 药物临床试验登记与信息公示平台 /
- 中国
Abstract:Objective To explore the situation and characteristics of clinical trials of 121 rare diseases in the Chinese First List of Rare Diseases over the past 10 years and to provide reference for promoting the researchand development of orphan drugs in China.Methods The 121 rare diseases covered in the Chinese First List of Rare Diseases and Guidelines for Diagnosis and Treatment of Rare Diseases published in 2019 were retrieved as keywords on the National Medical Products Administration Registration and Information Disclosure Platform for Drug Clinical Studies (chinadrugtrials.org.cn) from November 1st, 2012 (Platform registration open time) to November 28th, 2021. The status and characteristics of rare disease clinical trials were analyzed from the perspectives of the number of registrations, geographical distribution, research fields, research design, and sample size.Results A total of 235 clinical trials were collected, including 41 items of phase Ⅰ, 22 items of phase Ⅱ, 74 items of phase Ⅲ, 15 items of phase Ⅳ, 77 items of bioequivalence clinical trials, and 6 clinical trials. During the past 10 years, the number of rare diseases clinical trials in China showed an increasing trend, with an annual average growth rate of about 54%. A total of 16 kinds of rare diseases in the Chinese First List of Rare Diseases were involved in the early phase (phase Ⅰ and phase Ⅱ) clinical trials, mainly focusing on hemophilia, idiopathic pulmonary fibrosis, multiple sclerosis, and neuromyelitis optica. The researchers of rare disease clinical trials were mainly in big cities such as Beijing, Tianjin, and Shanghai. Phase Ⅰ clinical trials of rare diseases listed in the Chinese First List of Rare Diseases in China were mainly single-center(61%, 25/41) parallel controlled studies (46%, 19/41), Phase Ⅱ clinical trials were mainly multi-center parallel controlled studies (65%, 13/22), and phase Ⅲ clinical trials were mainly multi-center (99%, 73/74) single-arm trials (64%, 47/74). The sample size in clinical trials increased with the study stage. Phase Ⅰ clinical trials were mainly restricted to 11~50 cases (83%, 34/41), 59% (13/22) of phase Ⅱ clinical trials were more than 50 cases, and 53%(39/74) of phase Ⅲ clinical trials involved 51~500 cases.Conclusions The research and development of orphan drugs in China is still at an early stage, covering few rare diseases in the Chinese First List of Rare Diseases, but it has shown a rapidly growing trend in recent years. At present, the development of rare disease drugs is still based on traditional clinical trial design. It is therefore necessary to explore more new clinical research strategies according to the disease and drug mechanism to promote the development of rare disease drugs. -
经过一天烈日的炙烤，住院部外面的地表温度已经高达40 ℃，进进出出需要加强监护的患者还在不断增加，面对监护室内堆积如山的病患，大家的心情已经烦躁不安。高速周转的病房似乎又经历了一波“大洗牌”，病床上躺着不同的面孔，交班正仔细且有序地进行着。“号外……又有新病人要从急诊科转入，目前鼻导管10 L/min吸氧中，呼吸困难，需要重新评估插管指征......”值班护士小罗一边接听着电话，一边冲大家喊道。此刻空气仿佛凝住了一般，最尴尬的事情莫过如此——在交班时要来病人。“大家先交班，速战速决，准备收病人......”作为今天当值的高年资主治医师，我立刻说道。
伴随着转运车的声音，病人送来了，大家立刻围了上去，按照平时标准动作过床、吸氧、完成心电监护连接。我走到病床边，那是一位白发苍苍、胸前皮下还隐约有一枚“勋章”的爷爷，一看心电监护，我本能地反应那枚东西应该是心脏永久起搏器。为了判断病人意识及症状，我拍了拍老人肩膀，问道：“爷爷，您知道这是在哪儿吗？”老人没有回答，但是眼睛在不停地转动，嘴巴似乎要表达什么，带着一点儿北方口音，但听得不太清楚。我瞬时像明白了什么，于是俯下身去对着他的耳朵大声喊道：“爷爷，您知道这是在哪儿吗？您是不是听得不太清楚？”老人摇了摇头，又点了点头。
此时，我身旁一位经验丰富的“老医生”冲我扬了扬手中的听诊器听筒，我第一反应是她要听诊，于是连忙说道：“我来吧。”但她却直接把听头给爷爷戴上了，并对着听筒大声说道：“老爷子，这样能听清吗？”老人喃喃地回答：“听清了，听清了……”慢慢地，他紧崩的神情似乎也逐渐舒展开来。经过一系列问诊和针对性的处理后，爷爷慢慢睡着了。
病人急性呼吸窘迫的病因尚未完全明确，依然有病情随时加重的危险，依照惯例，我们立即联系家属了解老人的病史并进行谈话签字。通过与家属充分沟通，我们了解到了爷爷的慢性病史以及本次发病的诱因，还得知爷爷听力不好，这几天辗转各大医院，一直没休息好，病情也越来越重了。好在经过我们悉心的治疗和照顾，两周后爷爷终于出院了！
门诊复诊时，我看到爷爷耳朵上多了一副助听器，便打趣道：“爷爷，现在声音清楚多了吧？”爷爷笑着回答：“这玩意儿还是没有你们给我戴的东西听得清楚。”我和家属听完都哈哈大笑起来……
后记
听诊器的发明已有近200年的历史，其除了可以帮助医生完成重要的听诊检查外，在某些情况下还可以成为与病人沟通的桥梁。从法国医生雷奈克为了诊治患者，第一次提出“听诊器”的概念，到吴孟超院士在冬天查房时先用双手捂热听诊器再为患者听诊，再到为了能让患者听清楚，发现听诊器的新用途……不同听诊器的故事中，有不同的主人公以及不同的场景，但伴随的都是那份来自医生的爱，那份给予患者温暖的爱。病人与医生之间的第一步，是沟通，是了解，但病人在任何时候和任何状态下，都一定是需要帮助的那个人。任何人在面对身体的病痛时，或是因为没有足够专业的知识，或是因为疾病带来的切肤之痛，无论是酸胀、麻木、疼痛、无力，还是其他任何一种异样的感觉，都会让其内心产生对于异常表现的无限猜测以及随之而来的焦虑、恐慌。初入医学院时的我，心里想的只是如何掌握高精尖的各种医学技术，如何把病看好。进入医院工作多年以后，特别是在经历新型冠状病毒感染疫情后，我深切地体会到，不管医生的技术有多精湛，医疗水平有多高超，医生的关怀和援助永远都是病人最坚实的情感堡垒。治病一定是依靠科学，但让病人感觉到舒服却更需要医生对于患者那颗帮助的心。从医和患这层关系构建起来的那一刻起，他们就不该是对立的，而是共生的，更是共情的，感同身受、同气连枝才是医治疾病的起点，更是每一个合格医生毕生追求的终点。
临床医生正如其名字一样，需要站在床边仔细观察病人。观察的目的除正确诊断病情外，更重要的是察觉病人最需要的帮助是什么。故事中的老人一直处于听不清周围声音的状态，这时候病人可能会感到恐惧与烦躁，甚至会导致病情恶化，而一次仔细的观察就能够使问题迎刃而解。一个小小的听诊器，以及听诊器带来的这份“逆向思维”，彰显的不仅是一种临床采集病史的技巧，更是医生把心打开，试图去侧耳倾听病人诉说的耐心，以及尽其所能去关爱病人的慈悲。
因此，听诊器的故事，讲述的不是一种疾病的诊断，更不是一个病例的转归，听诊器联通的亦非症状与诊断，心跳与鼓膜，而是受伤的心和呵护的手，告诉我你哪里不舒服，我一定会想办法听到你的诉说，也一定会陪着你直到疾病消散。把痛苦告诉我，把希望传给你，这才是听诊器的真正意义所在，才是医生和病人最正确的相处方式。一如美国医生特鲁多对医生这个职业的经典描述——有时是治愈，常常是帮助，总是去安慰！
作者贡献：陈晨负责论文初稿撰写、数据整理分析及修订；韩晓红负责研究设计、论文审阅和修改。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 2012—2021年中国《第一批罕见病目录》中罕见病临床试验分布[n(%)]
年份(年) Ⅰ期(n=41) Ⅱ期(n=22) Ⅲ期(n=74) Ⅳ期(n=15) 生物等效性试验(n=77) 其他(n=6) 2012(n=0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 2013(n=2) 0(0) 0(0) 1(50) 0(0) 1(50) 0(0) 2014(n=19) 2(11) 2(11) 10(53) 1(5) 1(5) 3(16) 2015(n=10) 2(20) 1(10) 5(50) 2(20) 0(0) 0(0) 2016(n=13) 0(0) 1(8) 6(46) 1(8) 4(31) 1(8) 2017(n=28) 5(18) 0(0) 7(25) 0(0) 16(57) 0(0) 2018(n=25) 1(4) 2(8) 14(56) 0(0) 8(32) 0(0) 2019(n=36) 8(22) 3(8) 7(19) 1(3) 17(47) 0(0) 2020(n=40) 8(20) 9(23) 8(20) 6(15) 8(20) 1(3) 2021(n=62) 15(24) 4(6) 16(26) 4(6) 22(35) 1(2) 
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表 2 2012—2021年《第一批罕见病目录》中罕见病Ⅰ/Ⅱ期药物临床试验涉及的疾病和药物
分期 疾病 药物名称 药物分类 Ⅰ期 肌萎缩侧索硬化症 依达拉奉舌下片 (国内)化药2.2 全身型重症肌无力 Efgartigimod浓缩注射液 (国内)治疗用生物制品1 血友病 注射用STSP-0601 (国内)治疗用生物制品1 注射用重组人凝血因子Ⅶa (国内)治疗用生物制品2.4 注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白 (国内)治疗用生物制品1 Marstacimab注射液 国外药品 注射用重组人凝血因子Ⅶa (国内)治疗用生物制品2.4 重组人源化抗组织因子途径抑制物单克隆抗体 (国内)治疗用生物制品1 注射用重组人凝血因子Ⅷ (国内)治疗用生物制品2.4 注射用重组人凝血因子Ⅷ (国内)治疗用生物制品3 注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白 (国内)治疗用生物制品1 EMICIZUMAB 国外药品 Benefix贝赋 国外药品 BBM-H901注射液 (国内)治疗用生物制品1 纯合子家族性高胆固醇血症 MIL86注射液 (国内)治疗用生物制品1 特发性肺动脉高压 MN-08片 (国内)化药1 特发性肺纤维化 SHR-1906注射液 (国内)治疗用生物制品1 HW021199 (国内)化药1 SC1011片 (国内)化药1 ZSP1603胶囊 (国内)化药1 AK3280片 (国内)化药1 盐酸伊非尼酮片 (国内)化药1 FTP-198片 (国内)化药1 吡非尼酮片 (国内)化药3 苹果酸法米替尼胶囊 (国内)化药1 Leber遗传性视神经病变 NR082眼用注射液 国外药品 多发性硬化症 ZD03胶囊 (国内)化药1 盐酸芬戈莫德胶囊 (国内)化药3 特立氟胺 国外药品 视神经脊髓炎谱系疾病 HBM9161(HL161BKN)注射液 国外药品 BAT4406F注射液 (国内)化药1 ACT001胶囊 (国内)化药1 克罗恩病 CBP-307胶囊 (国内)化药1 Ⅱ期 肌萎缩侧索硬化症 藿苓生肌颗粒 (国内)中药 硝酮嗪片 (国内)化药1 Castleman's病 注射用CNTO328, 抗白细胞介素-6单克隆抗体 国外药品 戈谢病 Venglustat 国外药品 全身型重症肌无力 HBM9161(HL161BKN)注射液 (国内)治疗用生物制品1 纯合子家族性高胆固醇血症 注射用SHR-1209 (国内)治疗用生物制品1 AK102注射液 (国内)治疗用生物制品1 特发性肺纤维化 盐酸伊非尼酮片 (国内)化药1 BI1015550薄膜包衣片 国外药品 盐酸杰克替尼片 (国内)化药1 BIBF 1120 国外药品 吡非尼酮片 (国内)化药3 吡非尼酮片 (国内)化药3 多发性硬化症 奥布替尼片 (国内)化药2.4 注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白 (国内)治疗用生物制品1 视神经脊髓炎谱系疾病 SHR1459片 (国内)化药1 Risdiplam口服溶液用粉末 国外药品 RO7034067口服溶液用粉末 国外药品 Dravet综合征 TAK-935片 国外药品 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 RX208(HLX208)片 (国内)化药1 Erdheim-Chester病 RX208(HLX208)片 (国内)化药1
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表 3 2012—2021年《第一批罕见病目录》中罕见病药物临床试验设计情况[n(%)]
分期 参与中心 研究设计 单臂 平行 交叉 Ⅰ期(n=41) 国内单中心 8(20) 14(34) 3(7) 国内多中心 7(17) 5(12) 4(10) Ⅱ期(n=22) 国内单中心 1(5) 0(0) 0(0) 国内多中心 3(14) 9(41) 0(0) 国际多中心 4(18) 4(18) 1(5) Ⅲ期(n=74) 国内单中心 1(1) 0(0) 0(0) 国内多中心 39(53) 6(8) 0(0) 国际多中心 7(9) 19(26) 2(3)
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表 4 2012—2021年《第一批罕见病目录》中罕见病药物临床试验受试者规模[n(%)]
临床试验分期 受试者人数 合计 ＜10 11~50 51~100 101~500 ＞500 NA Ⅰ期(n=41) 1(2) 34(83) 5(12) 0(0) 0(0) 1(2) 41 Ⅱ期(n=22) 2(9) 6(27) 5(23) 8(36) 0(0) 1(5) 22 Ⅲ期(n=74) 0(0) 23(31) 21(28) 18(24) 8(11) 4(5) 74 NA：未填写受试者人数信息
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