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Investigation and Evaluation of Chinese Clinical Practice Guidelines Published in Medical Journals in 2019:the Quality of Evidence and Strength of Recommendations
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摘要:目的 调查2019年期刊公开发表的中国临床实践指南证据质量和/或推荐强度分级现状，以期为指南制订者合理应用证据质量和推荐强度分级方法提供参考。方法 系统检索并筛选2019年期刊公开发表的中国临床实践指南，纳入对推荐意见进行证据质量和/或推荐强度分级的指南。提取证据质量和推荐强度的分级方法、分级描述和表述内容等信息。结果 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南共226篇，其中106篇(46.9%)(中文87篇，英文19篇)纳入本研究。采用的分级方法共18种，其中推荐意见分级评价、制订与评估(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)分级系统应用最多(35.8%，38/106)；采用的分级描述共6种，证据质量分级描述多采用字母(39.6%, 42/106)，推荐强度分级描述多采用文字(34.9%, 37/106)。采用文字描述推荐强度的指南中，最常使用的词语是“可以”。38篇指南采用GRADE分级，仅15篇按照GRADE工作组要求规范呈现分级标准及内容，共包含250条分级明确的推荐意见，60.4%(151/250)为强推荐，44.8%(112/250)的推荐意见引用低或极低质量证据，38.4%(96/250)的推荐意见采用系统评价作为证据支持。结论 2019年期刊公开发表的中国指南分级系统使用率较低，且分级方法使用仍不完整、不统一、不规范。GRADE分级系统使用率低，仅极少数指南按照GRADE工作组要求规范呈现分级标准及内容。推荐使用GRADE分级系统，促进指南推荐意见的科学、透明与合理制订。Abstract:Objective To investigate the methodological issues related to the quality of evidence and strength of recommendations of 2019 Chinese clinical practice guidelines (hereafter referred to as "guidelines") published in journals, so as to provide reference for standardization of recommendations.Methods We searched and analyzed information on Chinese guidelines published in 2019, evaluated the quality of evidence, and graded the strength of recommendations. Information on grading methods, grading descriptions, phrases for the quality of evidence, and the strength of recommendation was extracted.Results A total of 226 Chinese clinical practice guidelines were published in journals in 2019, of which 106 guidelines (87 Chinese guidelines, 19 English guidelines) were included in this study. There were 18 grading methods adopted, with the GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) system being the most used(35.8%, 38/106). A total of 6 grading descriptions were used; the most frequently used symbol for grading the quality of evidence was letters (39.6%, 42/106); the most frequently used symbol for grading the strength of recommendations was text (34.9%, 37/106). The most common word used in the guidelines to describe the recommended strength was "may". Among the 38 guidelines that used the GRADE system, only 15 followed the presentation recommended by the GRADE working group. There were 250 clearly graded recommendations included, with 60.4% (151/250) being strong recommendations and 44.8% (112/250) citing low or very low-quality evidence. There were 96 recommendations(38.4%, 96/250) that were supported by systematic reviews.Conclusions Chinese guidelines published in journals in 2019 that used the grading system accounts for a small proportion compared with those that did not use. And the quality of evidence and strength of recommendations used in guidelines remains incomplete, inconsistent and irregular. The GRADE system is underused. Very few guidelines present grading criteria and details in accordance with the requirements of the GRADE Working Group.We recommend the use of the GRADE system to promote the rigorous, transparent and rational development of guideline recommendations.
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国际疼痛研究学会对疼痛的最新定义为一种与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快感觉和情感体验。疼痛既可是一种单独的疾病，也可作为其他疾病的临床症状而存在。根据持续时间，可将疼痛分为急性疼痛(持续时间＜1个月)、亚急性疼痛(持续时间为1~＜3个月)和慢性疼痛(持续时间≥3个月)[1]。据统计，全球超过30%的人群正在遭受慢性疼痛的折磨，且慢性疼痛已成为患者因疼痛就医的主要原因[2-3]。作为致残的主要因素之一，疼痛与阿片类药物依赖、情感障碍、生活质量下降、医疗支出增加及劳动力丧失密切相关[4]。
咖啡是世界上最受欢迎的饮品之一，亦是多数人日常咖啡因摄入的主要来源(占比约为75%)[5-6]。咖啡因是一种刺激中枢神经系统的精神活性物质，可提高警觉、循环及呼吸功能，多种复方镇痛药中通常含有少量咖啡因作为辅剂以增强镇痛作用[7]。此外，咖啡因可通过减少内源性腺苷释放[8]，促进睡眠障碍与慢性疼痛的恶性循环[9]等机制加剧疼痛进展。故咖啡摄入既是疼痛的危险因素之一[10-12]，在一定条件下又可缓解疼痛[13-15]。既往关于咖啡摄入与疼痛之间关系的研究尚存争议，研究结果的异质性可能归因于研究人群种族差异、小样本研究检验效能受限、研究设计存在不同(如疼痛亚型、研究类型等)，因此亟待大规模人群研究进一步明确咖啡摄入与疼痛之间的关系。本研究基于美国国家卫生和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)数据库，对上述问题进行分析，以期揭示咖啡摄入与疼痛之间的潜在联系，为疼痛患者提供生活指导，并为后续研究和临床实践提供有益参考和见解。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面研究，数据来源于美国NHANES数据库(http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm)。该数据是基于人群的大型横断面调查数据，可代表性反映美国人群健康和营养状况[16]，其已获得美国国家卫生统计中心伦理审查委员会的批准，最近一次审查时间为2022年8月，所有参与者均已签署书面知情同意书。由于仅1999—2004年间的NAHAES调查数据与疼痛相关，故本研究纳入1999—2000年、2001—2002年、2003—2004年共3个周期的受试者为研究对象。纳入标准：年龄≥20岁。排除标准：无完整饮食或疼痛数据及日常咖啡摄入相关数据的受试者。
1.2 方法
1.2.1 疼痛相关数据提取
从问卷“Miscellaneous pain”中提取疼痛持续时间的数据(受试者需首先回答问题①：在过去的一个月内是否有超过24 h的疼痛？如果答案是肯定的，则回答问题②：这种疼痛的持续时间是多久？)。据此将疼痛分为以下4种类型：无疼痛或疼痛持续时间＜24 h、急性疼痛(24 h≤疼痛持续时间＜1个月)、亚急性疼痛(1个月≤疼痛持续时间＜3个月)、慢性疼痛(疼痛持续时间≥3个月)[1, 17]。
1.2.2 咖啡摄入数据提取
日常咖啡摄入数据提取自饮食调查问卷“Dietary Interview”中的过去24 h饮食回忆。首先，提取日常咖啡摄入量并将其转化为统一计量标准(6盎司/杯)。根据每日咖啡摄入量，将受试者分为以下3种：无咖啡摄入、＞0~2杯/d、＞2杯/d[18]。总咖啡因摄入量提取自“Total Nutrient Intakes”数据集，根据每日咖啡因摄入量将受试者分为以下3种：无咖啡因摄入、＞0~200 mg/d、＞200 mg/d[18]。
1.2.3 协变量筛选
基于临床经验及相关文献，共从NHANES数据库中选取11个协变量，包括年龄、性别、受教育程度、婚姻状态、体质量指数(body mass index，BMI)、种族、贫穷比率(poverty-income ratio，PIR)、饮酒、吸烟、日常体力活动、糖尿病。其中年龄可划分为3个年龄段，即20~＜45岁、45~＜60岁、≥60岁；受教育程度分为高中以下、高中、高中以上；婚姻状态分为已婚、丧偶、离异、分居、单身、同居；PIR可反映家庭收入与贫困线之间的比例关系，该数值越低表示越贫困，本研究将其分为3个区间：＜1.3、1.3~＜1.8、≥1.8；BMI分为＜20 kg/m2、20~＜25 kg/m2、25~＜30 kg/m2、≥30 kg/m2 4个区间[19]；根据每天饮酒杯数，将饮酒状况分为3类：0杯/d(不饮酒)、1~2杯/d、＞2杯/d；历史吸烟总数超过100支定义为吸烟[20]；日常体力活动可分为4类：久坐、轻度体力活动、中度体力活动、重度体力活动；若受试者自述曾被诊断为糖尿病或血清糖化血红蛋白≥6.5%，则被视为糖尿病患者[21]。
1.3 统计学处理
采用Stata 17.0和EmpowerStats 2.0软件进行数据整理及统计学分析。年龄、PIR等计量资料以MEC权重的均值±标准差表示，单因素分析时采用方差分析或Mann-Whitney U检验(篇幅限制本文未进行展示)。计数资料以权重百分比及其95% CI表示，单因素分析时采用卡方检验。采用无序多分类Logistic回归法分析每日咖啡摄入与不同类型疼痛之间的关系。在回归分析时，将协变量中的缺失值单独作为一组进行处理。根据NHANES分析指南，本研究中所有分析(包括单因素分析、权重样本量计算、Logistic回归)均采用加权方案计算，Logistic回归分析时未进行多重比较校正。双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共入选符合纳入与排除标准的受试者13 428名(图 1)，预计可代表 1.9亿(190 709 157名)年龄≥20岁的美国公民。13 428名受试者的平均年龄为(49.79±19.06)岁(范围：20~85)，男女比例为0.9∶1，主要为非西班牙裔白人(50.4%)；超过半数(54.4%)已婚，多数(54.4%)具有较高的PIR(均值为24.93±7.15)，受教育程度以高中及以上为主(43.8%)。12.3%患糖尿病，31.4%存在肥胖(由于NHANES数据库调查对象主要为美国居民，根据世界卫生组织标准，BMI≥30 kg/m2为肥胖[22])，25.7%日常久坐，64.2%每天饮酒，48.5%为吸烟者。
每日咖啡摄入情况：无咖啡摄入7794名(58.0%)，＞0~2杯咖啡2077名(15.5%)，＞2杯咖啡3557名(26.5%)；每日咖啡因摄入情况：无咖啡因摄入7794名(58.0%)，＞0~200 mg咖啡因3152名(23.5%)，＞200 mg咖啡因2482名(18.5%)。疼痛情况：无疼痛或疼痛持续时间＜24 h 10 202名(76.0%)，急性疼痛910名(6.8%)，亚急性疼痛369名(2.7%)，慢性疼痛1947名(14.5%)。经权重估算研究期间美国人群急性疼痛、亚急性疼痛、慢性疼痛总体患病率分别为8%、3%、16%，详见表 1。
表 1 13 428名受试者一般临床资料Table 1. General characteristics of 13 428 participants指标 纳入人群数量
[n(%)]权重估算人群数量(n) 权重估算人群百分比
[%(95% CI)]年龄(岁) 20~＜45 5943(44.3) 95 354 579 50(49~51) 45~＜60 2764(20.6) 51 491 472 27(26~28) ≥60 4721(35.2) 43 863 106 23(22~23) 性别 男 6366(47.4) 91 540 395 48(47~49) 女 7062(52.6) 99 168 762 52(51~53) 种族 墨裔美籍人 3023(22.5) 13 349 641 7(7~8) 其他西班牙裔 613(4.6) 11 442 550 6(5~6) 非西班牙裔白人 6774(50.4) 137 310 593 72(71~73) 非西班牙裔黑人 2552(19.0) 20 978 007 11(10~11) 其他 466(3.5) 7 628 366 4(4~5) 受教育程度 高中以下 4341(32.3) 38 713 959 20(20~21) 高中 3179(23.7) 49 775 090 26(25~27) 高中以上 5882(43.8) 102 029 399 54(52~55) 缺失 26(0.2) - - 婚姻状态 已婚 7310(54.4) 106 797 128 56(55~57) 丧偶 1325(9.9) 11 442 549 6(6~7) 离异 1144(8.5) 17 163 824 9(9~10) 分居 426(3.2) 5 721 275 3(2~3) 单身 2047(15.2) 30 513 465 16(16~17) 同居 708(5.3) 11 442 549 6(5~6) 缺失 468(3.5) - - PIR ＜1.3 3502(26.1) 38 141 831 20 (19~21) 1.3~＜1.8 1468(10.9) 17 163 824 9(8~10) ≥1.8 7309(54.4) 122 053 860 64(63~65) 缺失 1149(8.6) - - 每天饮酒情况(杯) 0 4146(30.9) 51 491 472 27(26~28) 1~2 5755(42.9) 85 819 121 45(44~46) ＞2 2867(21.4) 45 770 198 24(23~25) 缺失 660(4.9) - - 体质量指数(kg/m2) ＜20 628(4.7) 9 535 458 5(5~6) 20~＜25 3523(26.2) 53 398 564 28(28~30) 25~＜30 4697(35.0) 64 841 113 34(33~35) ≥30 4212(31.4) 57 212 747 30(29~31) 缺失 368(2.7) - - 日常体力活动 久坐 3445(25.7) 47 677 289 25(24~26) 轻度体力活动 7076(52.7) 95 354 579 50(49~52) 中度体力活动 2032(15.1) 32 420 557 17(16~18) 重度体力活动 859(6.4) 13 349 641 7(7~8) 缺失 16(0.1) - - 吸烟 6506(48.5) 95 354 579 50 (49~51) 糖尿病 1646(12.3) 17 163 824 9(8~9) 每日咖啡因摄入(mg) 0 7794(58.0) 106 797 128 56(55~57) ＞0~200 3152(23.5) 40 048 923 21 (20~22) ＞200 2482(18.5) 43 863 106 23 (22~24) 每日咖啡摄入(杯) 0 7794(58.0) 106 797 128 56(55~57) ＞0~2 2077(15.5) 26 699 282 14 (13~14) ＞2 3557(26.5) 57 212 747 30 (29~31) 疼痛 无疼痛或疼痛持续时间＜24 h 10 202(76.0) 139 217 685 73(72~74) 急性疼痛 910(6.8) 15 256 732 8(8~9) 亚急性疼痛 369(2.7) 5 721 275 3(3~4) 慢性疼痛 1947(14.5) 30 513 465 16(15~17) -：不适用；PIR(poverty-income ratio)：贫穷比率 2.2 每日咖啡摄入情况与疼痛的关系
以无疼痛或疼痛持续时间＜24 h人群为参照，采用无序多分类Logistic回归对每日咖啡摄入情况与疼痛的相关性进行分析，结果显示，未对协变量进行校正时，相较于每日无咖啡/咖啡因摄入者，每日咖啡摄入＞2杯或咖啡因摄入＞200 mg人群出现慢性疼痛的风险增加，OR值分别为1.354(95% CI：1.187~1.544)和1.372(95% CI：1.185~1.587)；未发现每日咖啡摄入杯数及咖啡因摄入量与急性疼痛、亚急性疼痛具有明显相关性。当校正年龄、性别、种族的影响后，相较于每日不摄入咖啡者，亦发现每日咖啡摄入＞2杯或咖啡因摄入＞200 mg人群出现慢性疼痛的风险增加，OR值分别为1.243(95% CI：1.083~1.427)和1.249(95% CI：1.072~1.456)，且仍未发现每日咖啡摄入杯数及咖啡因摄入量与急性疼痛、亚急性疼痛具有明显相关性。当对11个协变量均进行校正时，未发现每日咖啡摄入杯数及咖啡因摄入量与急性疼痛、亚急性疼痛、慢性疼痛具有明显相关性，详见表 2。
表 2 咖啡摄入与疼痛关系的无序多分类Logistic回归分析结果Table 2. Results of multinomial Logistic analysis on the associations between coffee consumption and pain疼痛类型 模型* 咖啡摄入杯数与疼痛的关系(以不摄入咖啡为参照) 咖啡因摄入与疼痛的关系(以不摄入咖啡因为参照) ≤2杯/d ＞2杯/d ≤200 mg/d ＞200 mg/d OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 急性疼痛 模型1 0.941(0.735~1.206) 0.631 0.936(0.775~1.132) 0.497 0.925(0.751~1.140) 0.465 0.951(0.770~1.175) 0.643 模型2 1.090(0.846~1.405) 0.503 0.942(0.774~1.147) 0.550 1.038(0.838~1.287) 0.731 0.939(0.754~1.169) 0.572 模型3 1.079(0.833~13.96) 0.566 0.909(0.743~1.112) 0.355 1.031(0.829~1.282) 0.784 0.896(0.716~1.121) 0.336 亚急性疼痛 模型1 0.812(0.526~1.255) 0.3499 0.986(0.741~1.312) 0.923 0.801(0.562~1.420) 0.220 1.058(0.774~1.446) 0.723 模型2 0.840(0.545~1.294) 0.428 0.943(0.697~1.276) 0.705 0.808(0.565~1.154) 0.241 1.011(0.724~1.412) 0.949 模型3 0.870(0.572~1.327) 0.518 0.963(0.706~1.312) 0.810 0.845(0.593, 1.205) 0.353 1.018(0.724~1.433) 0.917 慢性疼痛 模型1 0.968(0.809~1.158) 0.720 1.354(1.187~1.544) ＜0.001 1.088(0.938~1.261) 0.266 1.372(1.185~1.587) ＜0.001 模型2 0.948(0.789~1.139) 0.568 1.243(1.083~1.427) 0.002 1.049(0.902~1.220) 0.537 1.249(1.072~1.456) 0.004 模型3 0.891(0.738~1.075) 0.228 1.125(0.975~1.297) 0.106 0.996(0.852~1.164) 0.960 1.103(0.941~1.293) 0.227 *模型1未对任何协变量进行校正，模型2仅对年龄、性别、种族进行校正，模型3对11个协变量均进行校正 2.3 影响咖啡摄入与慢性疼痛关系的主要协变量
在模型1和模型2中，较高的咖啡摄入量与较高的慢性疼痛风险具有一定相关性。模型3在模型2的基础上进一步校正了受教育程度、婚姻状态、PIR、饮酒、吸烟状况、BMI、日常体力活动、糖尿病等变量后，未发现咖啡摄入与慢性疼痛具有明显相关性。表 3详细列出了模型3中所有协变量对慢性疼痛的影响情况，结果显示，在以咖啡摄入量为主要变量的模型3中，较高的受教育程度、丧偶或单身、较高的PIR及日常轻度体力活动可能与慢性疼痛风险降低相关，而中年(45~＜60岁)、女性、BMI≥30 kg/m2、吸烟、糖尿病可能与慢性疼痛风险增高相关。
表 3 咖啡摄入与慢性疼痛关系的无序多分类Logistic回归分析结果Table 3. Results of multinomial Logistic analysis on the associations between coffee consumption and chronic pain指标 以每日咖啡因摄入量为主变量 以每日咖啡摄入杯数为主变量 OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 年龄(以20~＜45岁为参照) 45~＜60岁 1.291(1.096~1.520) 0.002 1.287(1.093~1.516) 0.003 ≥60岁 0.882(0.740~1.052) 0.161 0.887(0.744~1.058) 0.183 性别(以男性为参照) 1.384(1.209~1.584) ＜0.001 1.387(1.212~1.587) ＜0.001 种族(以墨裔美籍人为参照) 其他西班牙裔 1.737(1.241~2.432) 0.001 1.769(1.263~2.478) ＜0.001 非西班牙裔白人 2.528(2.079~3.073) ＜0.001 2.516(2.071~3.056) ＜0.001 非西班牙裔黑人 1.773(1.436~2.190) ＜0.001 1.776(1.438~2.194) ＜0.001 其他 2.009(1.423~2.836) ＜0.001 2.023(1.432~2.857) ＜0.001 受教育程度(以高中以下为参照) 高中 0.916(0.771~1.087) 0.314 0.914(0.77~1.084) 0.302 高中以上 0.787(0.666~0.928) 0.005 0.785(0.665~0.927) 0.004 婚姻状态(以已婚为参照) 丧偶 0.792(0.632~0.992) 0.042 0.791(0.632~0.991) 0.042 离异 1.154(0.944~1.410) 0.162 1.149(0.940~1.404) 0.176 分居 0.866(0.610~1.230) 0.421 0.869(0.612~1.235) 0.434 单身 0.627(0.506~0.777) ＜0.001 0.627(0.506~0.778) ＜0.001 同居 1.154(0.883~1.508) 0.293 1.153(0.883~1.506) 0.296 PIR(以＜1.3为参照) 1.3~＜1.8 0.914(0.738~1.132) 0.409 0.917(0.741~1.135) 0.427 ≥1.8 0.636(0.544~0.743) ＜0.001 0.633(0.541~0.739) ＜0.001 饮酒(以0杯/d为参照) 1~2杯/d 1.010(0.866~1.177) 0.902 1.009(0.865~1.176) 0.911 ＞2杯/d 0.916(0.750~1.118) 0.387 0.914(0.749~1.116) 0.377 体质量指数(以＜20 kg/m2为参照) 20~＜25 kg/m2 1.000(0.734~1.364) 0.998 1.001(0.734~1.364) 0.997 25~＜30 kg/m2 1.261(0.927~1.714) 0.139 1.263(0.929~1.716) 0.137 ≥30 kg/m2 1.642(1.21~2.229) 0.002 1.644(1.212~2.231) 0.001 日常体力活动(以久坐为参照) 轻度体力活动 0.787(0.683~0.908) 0.001 0.786(0.682~0.906) ＜0.001 中度体力活动 0.839(0.692~1.018) 0.075 0.839(0.692~1.017) 0.074 重度体力活动 0.953(0.726~1.253) 0.732 0.950(0.723~1.249) 0.715 吸烟 1.707(1.494~1.950) ＜0.001 1.700(1.488~1.942) ＜0.001 糖尿病 1.443(1.199~1.735) ＜0.001 1.442(1.198~1.734) ＜0.001 每日咖啡因摄入量(以不摄入咖啡因为参照) ＞0~200 mg 0.996(0.852~1.164) 0.960 - - ＞200 mg 1.103(0.941~1.293) 0.227 - - 每日咖啡摄入杯数(以不摄入咖啡为参照) ＞0~2杯 - - 0.891(0.738~1.075) 0.228 ＞2杯 - - 1.125(0.975~1.297) 0.106 PRP：同表 1；-：不适用 3. 讨论
为进一步明确咖啡摄入与疼痛之间的关系，本研究对NHANES数据库中1999—2004年间3个周期的大样本人群数据进行了挖掘和分析。结果显示，在未进行混杂因素校正或仅进行年龄、性别、种族校正后，发现每日咖啡摄入＞2杯或咖啡因摄入＞200 mg人群出现慢性疼痛的风险增加，而进一步校正受教育程度、婚姻状态等因素后，未发现每日咖啡摄入量与慢性疼痛具有相关性，提示相较于不摄入咖啡者，每日大量摄入咖啡者可能更易出现慢性疼痛，但此种相关性受多种因素的影响。
疼痛是临床最常见的症状之一，也是多数患者就诊的主要原因。疼痛不仅增加患者及其家庭医疗支出，导致劳动力丧失，长期慢性疼痛亦可引起患者心理变化，导致出现焦虑、烦躁、恐慌等不良情绪。NHANES是美国公开的基于人群的横断面调查数据库，其收集了美国家庭人口健康和营养相关信息，内容涵盖生理指标、健康问卷、实验室检测及营养调查等，有助于了解美国人群营养和饮食摄入情况及慢病患病率。本研究基于NHANES中1999—2004年间符合纳入与排除标准的13 428名受试者，通过计算相应的权重进而估算出该期间美国人群疼痛总体患病情况，发现急性疼痛、亚急性疼痛、慢性疼痛总体患病率分别为8%、3%、16%。虽然本研究计算得到的美国成人慢性疼痛患病率略低于美国疾病控制和预防中心于2016年发布的数据(20.4%)，但结果亦表明慢性疼痛在研究人群中具有沉重负担[23]。造成此种数据不一致性的原因：(1)本研究排除了无完整饮食或疼痛数据的受试者；(2)本研究仅纳入了年龄≥20岁的人群；(3)美国人群慢性疼痛的患病率在2004年后的10余年间仍处于不断攀升阶段。
作为世界上最受欢迎的饮品之一[24]，咖啡的成分复杂，包含多种化合物，其主要功能成分咖啡因是一种天然存在于咖啡豆中的嘌呤生物[25]。对大多数人而言，适量摄入咖啡因具有提高警觉、加快反应速度、增强短期记忆和认知能力的作用[26]，但过量摄入可导致焦虑、恶心、易怒或其他不适[27]。除广泛应用于各种饮品和食品外，咖啡因还具有一定的医用价值，常作为复合镇痛药的辅助成分[28]。有研究发现，咖啡因是焦虑、疼痛和抑郁等不良情绪的保护因素[13-14, 29]，可缓解剧烈运动后的肌肉疼痛[30]、失眠性头痛和硬膜后穿刺后头痛[31-32]。咖啡因可穿透血脑屏障，收缩血管，此为其治疗偏头痛的作用基础。然而，多项研究表明咖啡摄入可增加多种疼痛的风险。一项针对印度医学生的调查发现，饮用咖啡与慢性腰背痛具有显著正相关性[11]。一项基于人群的研究表明，高咖啡因摄入与多种慢性头痛的发生存在正相关[33]。德国的一项横断面研究表明，饮用咖啡是青少年头痛的独立危险因素[10]。中国香港大学开展的研究亦显示，咖啡摄入量较高(4~12杯/d)的群体通常比咖啡摄入量较低(0.25~1.5杯/d)或中等者(2~3.5杯/d)遭受更严重的疼痛困扰[34]。鉴于咖啡摄入与疼痛之间的相关性尚存争议，本研究基于一个具有代表性的大规模人群的临床资料，采用无序多分类Logistic回归模型进一步揭示了日常咖啡摄入与不同类型疼痛之间的关系，结果提示，与不摄入咖啡者相比，每日大量摄入咖啡者(咖啡摄入＞2杯/d或咖啡因摄入＞200 mg/d)可能更易出现慢性疼痛，但此种相关性受多种混杂因素的干扰，如年龄45~＜60岁、女性、BMI≥30 kg/m2、吸烟、糖尿病可增加慢性疼痛风险。既往文献报道，中年、女性、吸烟、糖尿病是目前广为认可的慢性疼痛高危因素[35-38]，而肥胖与疼痛之间的关系较为复杂，且受多种因素的影响[39]。本研究尚未发现每日咖啡摄入与急性疼痛、亚急性疼痛具有显著相关性。咖啡摄入量对不同类型疼痛具有不同的影响，表明咖啡对疼痛调节的复杂性，需进一步进行机制挖掘以揭示咖啡摄入与各类型疼痛的相关性。
本研究是首个系统评估咖啡摄入和疼痛之间关系的横断面研究，研究数据来源于公开的具有代表性的NHANES数据库。该数据库从研究设计、抽样调查至数据收集、整理、分析均遵循严格方案，准确可靠的研究方案及数据分析增加了研究结果的可信度和可靠性。本研究亦存在一定局限性：(1)为横断面研究，仅提示咖啡摄入与慢性疼痛具有相关性，无法进行因果关系推论；(2) NHANES数据库中疼痛相关数据通过问卷获取，缺乏疼痛强度的信息，可能导致咖啡摄入与疼痛之间的关联强度被低估；(3)通过饮食回忆信息提取的咖啡摄入数据可能因主观因素的影响而存在误差；(4)研究对象以美国人群为主，在中国人群中咖啡摄入与慢性疼痛是否仍具有相关性尚需验证。
综上所述，疼痛作为常见的临床症状，研究其发生的相关因素具有重要临床意义，本研究基于NHANES数据库中的相关信息，探究了咖啡摄入与疼痛的相关性，结果提示日常大量摄入咖啡者可能存在更高的慢性疼痛风险，为慢性疼痛的干预及预防提供了新思路。鉴于本研究尚存在诸多不足，咖啡摄入与疼痛的确切关系仍需更加严谨的前瞻性临床研究予以揭示，并需开展基础研究以阐明相关作用机制。
志谢: 感谢王子君、史乾灵、张静怡、刘萧在初稿修改中提出建设性的专业意见。作者贡献：卢姝亚负责数据统计并撰写文章初稿；赵思雅、吴守媛、刘云兰、吕萌负责数据提取；罗旭飞、杨楠负责初稿修改；陈耀龙、王晓辉负责文章选题、结构设计、团队组建、数据核查及文章修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南证据质量分级描述类型
注：文字包括中文和英文；数字包括阿拉伯数字和罗马数字；混合指同时使用两种符号对证据质量进行分级；混杂分级表示使用一种符号同时对证据质量和推荐强度进行分级
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图 2 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南推荐强度分级描述类型
注：文字包括中文和英文；数字包括阿拉伯数字和罗马数字；混合指同时使用两种符号对推荐强度进行分级；混杂分级表示使用一种符号同时对证据质量和推荐强度进行分级
表 1 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南推荐意见分级系统及分级描述(n=106)
序号 分级系统 分级描述 指南数量[n(%)] 证据质量 推荐强度 1 GRADE A，B，C，D
高，中，低，极低1，2
强，弱27(25.5) 2 GRADE改编版 A，B，C
强，中，弱1，2
强，弱9(8.5) 3 OCEBM 1a，1b，1c，2a，2b，2c，3a，3b，4，5 A，B，C，D 2(1.9) 4 OCEBM和名义群体法a 1a，1b，2a，2b，3，4，5 A，B，C，D 1(0.9)
1(0.9)5 OCEBM和GRADEb Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ strong，weak 1(0.9) 6 OCEBM和GRADEc 1a，1b，1c，2a，2b，2c，3a，3b，4，5 无 1(0.9) 高质量，中等质量，低质量，极低质量 无 7 《中国临床肿瘤学会(CSCO)诊疗指南证据类别(2018)》标准 1A，1B，2A，2B，3 Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ 2(1.9) 8 2001年国际感染论坛(ISF)提出的Delphi法推荐级别分级系统 - A，B，C，D，E 1(0.9) 9 AHA/ACC分级系统 A，B，C 推荐，可以考虑，应当考虑，不推荐 1(0.9) A, B, C Ⅰ, Ⅱa, Ⅱb, Ⅲ 1(0.9) 10 2019 GINA A，B，C，D 无 1(0.9) 11 北美脊柱外科学会制订的疾病诊疗指南标准 无 A，B，C，Ⅰ 1(0.9) 12 国际通用方式d A，B，C Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ 1(0.9) 13 AAOS分级系统 Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ 1，2，3 1(0.9) 14 AHA/ASA分级系统 A，B，C Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ 1(0.9) 15 JBI文献证据等级评价工具 1，2，3 A，B 1(0.9) 16 《ZYYXH/T中华人民共和国中医药行业标准中医临床诊疗指南编制通则》(送审稿)提出的“中医文献依据分级系统” Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ A，B，C，D，E 1(0.9) 17 自定义e - - 24(22.6) 18 无明确分类f - - 28(26.4) GRADE：推荐意见分级评价、制订与评估；OCEBM：牛津循证医学中心；AHA/ACC：美国心脏协会/美国心脏病学会；GINA：哮喘全球倡议；AAOS：美国骨科医师学会；AHA/ASA：美国心脏协会/美国中风协会；JBI：乔安娜·布里格斯研究所；a证据质量采用OCEBM分级系统，推荐强度采用名义群体法；b证据质量采用OCEBM分级系统，推荐强度采用GRADE分级系统；c证据质量采用OCEBM和GRADE两种分级系统，未对推荐强度进行分级；d指南未描述具体分级方法，直接引用原文表述；e在方法部分规定了明确的分级系统，但未说明来源；f直接在推荐意见中给出分级描述而未对所使用的分级系统名称、规则解释说明；-：因分级系统符号不统一而无法统计 
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表 2 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南中“强推荐”和“弱推荐”表述方法及出现频率
表述方法 出现频率 中文 英文 强推荐 弱推荐 “可以” “would”“could”“can” 16 15 “应” “should be” 9 4 “推荐” “recommended” 8 6 “建议” “suggested” 4 5 “考虑” - 3 0 “需” - 2 0 “强烈推荐” “strongly recommended” 2 0 “不推荐” “not recommended” 1 5 “不建议” “not suggested” 0 5
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1. 李宗倍，王刚. 恶性梗阻性黄疸诊治现状. 肝胆胰外科杂志. 2025(01): 61-67 . 
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