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Analysis and Summary: Reconstructive Methods of Lateral Skull Base Defects after Radical Tumor Resection in 62 Cases
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摘要:目的 对侧颅底肿瘤根治术后不同修复重建方法进行分析、总结。方法 本研究为回顾性分析。研究对象为2012年1月1日至2019年12月31日北京协和医院口腔科和耳鼻咽喉科行侧颅底肿瘤根治术及修复重建的患者。依据缺损情况(不伴皮肤缺损、伴皮肤缺损、伴下颌骨体部及升支缺损)进行不同方法的修复重建，并观察患者出院时伤口愈合情况及重建效果。结果 共62例患者(63次缺损修复术)纳入本研究。其中不伴皮肤缺损34例、伴皮肤缺损23例、伴下颌骨体部及升支缺损5例，组织瓣成活率为98.41%(62/63)，伤口一期愈合率为90.48%(57/63)。不伴皮肤缺损患者中，采取游离脂肪填充修复6例、颞肌瓣联合游离脂肪填充修复14例、胸锁乳突肌瓣或联合颞肌瓣修复13例、颞肌瓣联合颌下腺瓣修复1例；其中2例术后出现脑脊液漏，换药后延期愈合；34例患者术后均未发生感染与脂肪液化，组织瓣成活率为100%，伤口一期愈合率为94.12%(32/34)。伴皮肤缺损患者中，缺损直径≤3 cm者5例，均采用颈面部推进皮瓣联合颞肌瓣和/或胸锁乳突肌瓣修复，皮瓣成活率为100%，伤口一期愈合率为100%；缺损直径＞3 cm者18例(19次缺损修复术)，其中行股前外侧肌皮瓣修复8例、胸大肌等带蒂皮瓣修复6例、前臂皮瓣联合带蒂皮瓣或局部组织瓣修复2例、胸大肌皮瓣或联合颈面部推进皮瓣及颌下腺瓣修复2例、腹直肌皮瓣修复1例，1例曾行大剂量放疗患者采用股前外侧肌皮瓣修复后3 d出现静脉栓塞，后改用胸大肌皮瓣救援修复后一期愈合；1例采用股前外侧肌皮瓣移植患者术后第2天出现血肿，清除血肿后伤口一期愈合；1例腹直肌皮瓣修复患者术后出现脑脊液漏，换药后皮损延期愈合；2例采用胸大肌等带蒂皮瓣修复后出现远端小面积坏死，经换药后伤口延期愈合；余患者的伤口均一期愈合，一期愈合率为84.21%(16/19)，皮瓣成活率为94.74%(18/19)。伴下颌骨体部及升支缺损患者中，采用腓骨肌皮瓣、游离肋骨移植联合颞肌瓣、股前外侧-股骨肌皮瓣移植修复分别2例、2例、1例，皮瓣均完全成活、伤口一期愈合。10例患者累及硬脑膜造成颅内外沟通，其中7例无术后并发症患者一期愈合，3例脑脊液漏患者经换药后延期愈合。行一期面神经重建患者24例，其中采用耳大神经移植重建12例，舌下神经8例，咬肌神经(+/-)耳大神经3例，股外侧皮神经1例；13例获得随访，面神经功能均获得不同程度的恢复。结论 侧颅底肿瘤根治性切除术后应根据缺损范围选用不同的重建方式。对于不伴皮肤缺损者，可采用颞肌瓣联合游离脂肪填充或局部组织瓣修复；伴皮肤缺损直径≤3 cm者，可采用颈面部推进皮瓣联合局部组织瓣修复；伴皮肤缺损直径＞3 cm者，股前外侧肌皮瓣是较佳的修复方法。多次手术和术前放疗血管状态不佳或无法进行显微外科手术的患者，可选用胸大肌等带蒂皮瓣；若缺损累及颧弓以上，则可联合颈面部推进皮瓣及局部组织瓣修复；较大范围骨缺损，应酌情修复骨缺损。如条件许可，应争取一期重建面神经缺损。Abstract:Objective To explore the methods for the reconstruction of lateral skull base defects after radical tumor resection.Methods Patients who underwent lateral skull base radical tumor resection and reconstruction from January 1, 2012 to December 31, 2019 in the Department of Stomatology and Otorhinolaryngology in Peking Union Medical College Hospital, were enrolled in this retrospective study. These patients were divided into three subgroups depending on the type of defects. Group I, patients without skin defects; Group Ⅱ, patients with skin defects; Group Ⅲ, patients with larger jaw defects. Different reconstructive methods were applied for the three groups.Results Sixty-two patients (63 procedures of defect repair) were enrolled in this study. The survival rate of tissue flap was 98.41%(62/63), and the primary wound healing rate was 90.48% (57/63). There were 34 patients in Group I. Among them, 6 cases received free fat transplantation; 14 cases were repaired with fat transplantation combined with local flaps; 13 cases were repaired with sternocleidomastoid muscle flap or combined temporal muscle flap; 1 case was repaired with temporal muscle flap combined with submandibular gland flap. Among them, two patients had postoperative cerebrospinal fluid leakage and delayed healing after dressing change. All patients had no postoperative infection and fat liquefaction, and the wounds healed by primary intention. The survival rate of tissue flap was 100%, and 94.12% (32/34) of the wounds healed by primary intention. There were 23 patients in Group Ⅱ. Five patients whose skin defects were less than 3 cm were reconstructed with local tissue flaps combined with advancement flaps; all flaps survived completely and the wounds healed by primary intention. The survival rate of tissue flap was 100%, and the primary wound healing rate was 100%. For those skin defects greater than 3 cm, free anterolateral thigh flaps were applied in 8 patients, pedicle flaps such as pectoralis flaps in 6 patients, 2 cases used forearm flap combined with pedicle skin flap or local tissue flap, 2 cases had pectoralis major myocutaneous flap or combined cervical and facial propulsion skin flap and submandibular gland flap, 1 case had rectus abdominis skin flap. One of the patients who had undergone high-dose radiotherapy developed venous embolism 3 days after repair with the anterolateral thigh myocutaneous flap, which was later repaired with pectoralis major myocutaneous flap rescue, and the remaining flaps survived completely; 1 patient with anterolateral thigh flap transplantation developed recipient hematoma on the second postoperative day, and the wound recovered after hematoma evacuation. One patient with rectus abdominis muscle repair developed cerebrospinal fluid leakage after surgery, and the skin lesions had delayed healing after dressing change. Two cases were repaired with pectoralis major myocutaneous flap and other pedicle skin flaps, and there was a small area of necrosis at the distal end. The wounds had delayed healing after dressing change. The wounds of the remaining patients healed at first stage; the first-stage wound-healing rate was 84.21% (16/19), and the flap survival rate was 94.74%(18/19). There were 5 patients in Group Ⅲ; 2 cases were reconstructed with fibular flap; 2 cases were reconstructed with free rib graft combined with temporal flap; 1 patient underwent femur-anterolateral thigh osteomyocutaneous free flap reconstruction. There were 10 patients whose tumors invaded the bones of the skull base and caused intracranial and external communication after surgery. Seven of them had no postoperative complications, and the remaining three had post-operative cerebrospinal fluid leakage, which delayed healing after dressing changes. There were 24 patients received simultaneous facial nerve reconstruction, including 12 cases reconstructed with greater auricular nerve transplantation, 8 cases with hypoglossal nerve, 3 cases with masseter nerve (+/-) greater auricular nerve, and 1 case with lateral femoral cutaneous nerve. Thirteen patients were followed up, and all had varying degrees of recovery of facial nerve function.Conclusions Different reconstruction regimens should be taken according to different types of defects after radical tumor resection. The patients without skin defects can be reconstructed with the temporal muscle flap combined with autologous fat grafting or local tissue flaps. The patients with skin defects smaller than 3 cm can be reconstructed with the cervicofacial advancement flap combined with local tissue flaps. The most reliable free flap for lateral skull base reconstruction is the anterolateral thigh flap for the patients with skin defects larger than 3 cm. For those patients who were not suitable for microsurgical reconstructive operation, the pectoralis major muscle flap repair should be selected. If the defect is above the zygomatic arch, it is better to choose the pectoralis major muscle flap combined with cervicofacial advancement flap or local tissue flaps. The bone defect should be reconstructed appropriately if the patients presented with a large jaw defect. If conditions permit, the facial nerve defect reconstruction should be applied simultaneously.
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Keywords:
- lateral skull base tumors /
- defects /
- reconstruction /
- local tissue flaps /
- pedicled flap /
- free flap
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1. 病历简介
患者男性，51岁，主诉“血压升高20年”。
1.1 现病史
2000年，患者于外院体检时发现血压升高[150/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，否认心悸、体位性低血压、大汗，当地医院予口服缬沙坦80 mg，每天1次。此后自述血压波动于(120~150)/(80~95)mm Hg，情绪激动时出现头晕、血压升高(最高为180/100 mm Hg)，无头痛、意识丧失、天旋地转感，安静休息后可缓解。2019年6月，患者无明显诱因出现左颈部针刺感，低头或吞咽时加重，于当地医院就诊，查颈动脉计算机体层血管成像(computed tomography angiography，CTA)提示左颈总动脉分叉处占位，边界欠清，大小约2.3 cm×2.1 cm(图 1)，诊断为“颈部副神经节瘤”。2020年1月3日，患者于外院行左颈部副神经节瘤切除手术。术后病理：副神经节瘤，中分化，大小约2.7 cm×2.1 cm×1.6 cm；神经侵犯(+)；可疑脉管瘤栓；未见颈部淋巴结转移(0/2)；Ki-67指数为10%；免疫组化：嗜铬粒蛋白(chromogranin，CgA)(+)、突触小泡蛋白(synaptophysin，Syn)(+)、CD56(+)。自述手术期间血压平稳。
2020年2月4日，患者复查PET/CT示心包区(升主动脉与主肺动脉之间)可见高代谢占位，大小约3.0 cm×2.8 cm，最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)为14.6；腹膜后可见高代谢结节，直径约1.1 cm，SUVmax为8.9；右肾上腺可见高代谢结节，直径约1.8 cm，SUVmax为20.0。2020年2月7日，查血肾上腺素(epinephrine，E)47.73 ng/L，去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)1002.09 ng/L(正常值：0~600.00 ng/L)，多巴胺(dopamine，DA)92.20 ng/L，外院诊断为“嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发转移(心包、右肾上腺、腹膜后)”。患者于2020年2月10日、3月7日分别行第1、2疗程TP方案化疗，具体方法：第1天静脉输注紫杉醇240 mg、奈达铂60 mg；第2天静脉输注奈达铂60 mg。其后5个月，因新型冠状病毒肺炎疫情患者未规律随诊及监测血压。
2020年8月5日，患者随诊于青岛市中心医院，复查腹部增强CT提示右肾上腺占位，大小约1.5 cm ×1.8 cm，边界尚清，考虑副神经节瘤可能性大；腹膜后T11下缘及L3上缘水平可见高代谢结节，大小约1.1 cm，SUVmax为8.9，外院考虑化疗效果欠佳，建议上级医院就诊。
2020年8月20日，患者就诊于北京协和医院内分泌科门诊。查血3-甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine，NMN)2.95 nmo1/L，3-甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)0.12 nmo1/L；24 h尿儿茶酚胺(尿量1200 mL)：NE 5.16 μg，E 0.67 μg，DA 25.78 μg。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)评估：肾素活性1.20 μg/ (L·h)，血管紧张素Ⅱ 62.9 ng/L，醛固酮(立位)127.2 ng/L；促肾上腺皮质激素33.6 ng/L，血总皮质醇180.0 μg/L；24 h尿游离皮质醇(尿量1400 mL)67.8 μg。甲状腺功能检查：促甲状腺激素1.44 mU/L，游离四碘甲状腺原氨酸13.2 ng/L，游离三碘甲状腺原氨酸3.37 ng/L。2020年8月28日，生长抑素受体显像示升主动脉近段前方可见放射性摄取异常增高的软组织团块，大小约3.1 cm×2.1 cm，符合副神经节瘤；右肾上腺可见稍低密度结节，大小约1.8 cm×1.5 cm，放射性摄取稍增高，不除外嗜铬细胞瘤可能，建议肾上腺髓质显像；余生长抑素受体显像未见异常。2020年9月3日，131I-间碘苄胍显像示升主动脉近段前方肿块生长抑素受体高表达，符合副神经节瘤；右肾上腺结节轻度表达，不除外嗜铬细胞瘤可能。心肌酶谱正常；超声心动图示心包内占位，位于主动脉根部与右心室流出道及主肺动脉间，大小约3.6 cm×2.2 cm，心脏收缩及舒张功能正常。患者否认头痛、心悸、大汗、头晕、面色苍白、胸闷、胸痛、肢端发凉、震颤等。为进一步诊治心脏占位，遂于2020年9月17日收住我院心外科。
自发病以来，患者精神、食欲、睡眠可，大小便正常，出汗较多，体质量未见明显变化。
1.2 既往史
患者健康状况一般，高血压病史20年。2005年，于跌倒后出现背痛，外院诊断为“胸12椎体压缩性骨折”(未见病历资料)，未行进一步治疗。否认冠心病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。
1.3 个人史、婚育史及家族史
个人史：生于原籍，无外地久居史；否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史；否认吸烟史；饮酒20年，每天2~3两白酒，已戒酒2个月。婚育史：适龄婚育，配偶及1子均体健。家族史：父母有高血压患病史，具体不详；父亲因直肠癌去世。
1.4 入院查体
体温：35.8 ℃，呼吸频率：18次/min，血压(右上肢)：卧位136/72 mm Hg，立位108/45 mm Hg，心率：卧位72次/min，立位95次/min，体质量指数24.8 kg/m2。颈静脉无怒张，右侧血管可闻及血管杂音，左颈部可见手术疤痕。胸廓正常，双肺呼吸运动对称，双侧语颤对称，无胸膜摩擦感，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音，心前区无隆起及凹陷，心界正常，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征(-)。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音3次/min，肝脾肋下、剑突下未触及，麦氏点、双侧输尿管走行区无压痛，Murphy征(-)。
1.5 诊疗经过
患者入院后完善相关检查，复查血NMN 4.07 nmo1/L↑，MN 0.13 nmo1/L；24 h尿儿茶酚胺(尿量2100 mL)：NE 161.18 μg↑，E 2.91 μg，DA 260.37 μg；神经元特异性烯醇化酶：15.9 μg/L；糖化血红蛋白5.2%；冠状动脉CTA示主动脉、主肺动脉间至右心耳、右心室流出道间可见片状软组织密度影，大小约3.2 cm×2.7 cm，增强扫描可见明显强化，强化欠均匀，病变与右冠状动脉近段关系密切，周围多发迂曲增粗血管影，以前降支、右冠状动脉来源为主，副神经节瘤可能性大(图 2)。颈动脉、椎动脉超声示：右颈总动脉中段管壁见中等回声，最厚处约0.24 cm；右颈总动脉分叉处上方颈内外动脉起始段见低回声，大小约0.8 cm×0.7 cm×0.5 cm，边界清；彩色多普勒血流显像：可见穿入血流信号。超声诊断示：左颈部副神经节瘤术后，未见左颈外动脉，右颈总动脉分叉处上方可见实性结节，需除外颈部副神经节瘤。
2. 第一次多学科讨论
为进一步明确诊断和治疗方案，于2020年9月22日开展第一次多学科讨论。
2.1 心内科
患者中年男性，拟行心脏副神经节瘤切除术。患者目前心功能2级，无绝对手术禁忌证；围术期应监测血压、心率、容量状态等；请重症医学科、内分泌科会诊，协助患者术后管理。
2.2 内分泌科
2.2.1 2020年9月22日第一次会诊
患者高血压20年，规律服用降压药，血压控制平稳。2020年9月17日开始酚苄明治疗，每次5 mg，每天3次，同时联合缬沙坦80 ng，每天1次。目前血压(140~150)/90 mm Hg，心率70次/min，无明显体位性低血压，近1周体质量增加2 kg。
建议：(1)继续酚苄明治疗，增加剂量至10 mg，每天2次，3~5天后加量至10 mg，每天3次。根据血压停用缬沙坦，监测卧/立位血压、心率，注意体位性低血压。术前准备时间为3~4周。(2)嘱患者高钠饮食，多饮水，每周测体质量，复查血常规。(3)建议行68Ga-DATATATE-PET/CT检查，以进一步排除转移。(4)该患者存在多发病灶，需考虑遗传性嗜铬细胞瘤的可能，应行基因检测。(5)请泌尿外科会诊。
2.2.2 2020年10月10日第二次会诊
患者于2020年9月17日开始加用酚苄明治疗(每次5 mg，每天3次)，9月22日加量至10 mg (每天2次)，9月26日加量至10 mg(每天3次)，并停用缬沙坦，9月30日加量至20 mg(每天2次)，10月4日加量至20 mg(每天3次)至今。监测卧位血压(150~152)/(74~77)mm Hg，心率70~72次/min，立位血压(127~146)/(60~65)mm Hg，心率92次/min。患者体质量增加约2.5 kg，体位变化后偶尔出现头晕，无发作性头痛、心悸、大汗等。
建议：(1)增加入量，每日入量大于3000 mL；高钠高蛋白饮食；密切监测出入量、体质量、大便情况，每日至少监测2次卧/立位血压和心率，每周检测1次红细胞比容；避免用力排便、按压腹部、咳嗽等使胸、腹腔压力增高的动作；避免使用吗丁啉、胃复安等药物。(2)目前患者术前准备基本充分，可继续酚苄明治疗(每次20 mg，每天3次)，剂量不再增加，继续监测卧/立位血压和心率。(3)患者腹膜后、右肾上腺、心脏多发占位，手术风险高，建议多学科会诊(泌尿外科、内分泌科、麻醉科、重症医学科等)进行术前讨论并评估手术风险。
2.2.3 2020年10月14日第三次会诊
目前患者继续酚苄明治疗(每次20 mg，每天3次)，卧位血压和心率分别为147/75 mm Hg、67次/min，立位血压和心率分别为127/65 mm Hg、97次/min。建议：(1)患者术前准备基本充分，可考虑手术治疗，继续酚苄明治疗。(2)因患者心脏、肾上腺、腹膜后多发占位，肾上腺、腹膜后肿瘤为功能性副神经节瘤可能性大，切除心脏副神经节瘤后围术期嗜铬细胞瘤危象风险较高，建议围术期密切监测血压、心率、出入量、电解质的变化，警惕嗜铬细胞瘤危象，内分泌科随诊。
2.3 泌尿外科
目前诊断考虑心脏副神经节瘤、左颈部副神经节瘤、右肾上腺嗜铬细胞瘤；患者高血压20年，左颈部副神经节瘤术后8个月，发现心脏及腹膜后占位7个月，外院曾行化疗但效果不佳。建议：(1)目前患者临床不适症状主要由心脏副神经节瘤引起，且心脏手术风险高，术中需体外循环支持，故先行心脏手术。(2)围术期需充分交待恶性高血压、心脑血管疾病等相关风险，严格按照内分泌科意见调整围术期用药，待患者术后恢复满意后，尽快至泌尿外科门诊就诊，择期手术治疗右肾上腺嗜铬细胞瘤。
2.4 麻醉科
患者副神经节瘤诊断明确，目前酚苄明治疗，卧位血压(140~150)/(70~75)mm Hg，立位血压(105~127)/(65~66)mm Hg，鼻塞，指端温暖。术前准备基本充分。建议：(1)切除心脏副神经节瘤后高血压症状可能不能缓解，同时围术期嗜铬细胞瘤危象风险仍存在，需充分与患者及家属沟通，交待手术风险。(2)手术当日停用酚苄明。(3)存在术后自主循环崩溃风险，需备体外膜肺氧合器、主动脉内球囊反搏设备，视情况使用。
2.5 重症医学科
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(phaeochromocytoma and paraganglioma，PPGL)切除术后的主要注意事项为血流动力学不稳定。由于肾上腺素能α受体的下调、长效降压药的残留效应或低血容量，患者术后可出现暂时性低血压。该患者多发副神经节瘤诊断明确，此次处理心脏病灶，术后可返重症医学科进一步监护治疗。
2.6 心外科
患者自青年起血压升高，PET/CT示右肾上腺嗜铬细胞瘤及多发副神经节瘤(左颈、心脏、腹膜后)，左颈部副神经节瘤切除后血压仍较高，光学相干断层成像示心脏占位高摄取。考虑心脏功能性副神经节瘤诊断基本明确，积极完善术前准备，与麻醉科手术室、重症医学科协同准备术中、术后早期血压波动的相关预案，择期行心脏副神经节瘤切除术。患者多发副神经节瘤，以心脏副神经节瘤功能为主可能性较大，存在肿瘤切除后血压升高的风险，需向患者及家属详细交代预后及风险，在律师见证下签署知情同意文件。
3. 第一次多学科讨论后处理
继续酚苄明治疗(每次20 mg，每天3次)控制血压，总疗程为28 d，剂量及血压、心率变化详见表 1。
表 1 患者心脏副神经节瘤切除术前酚苄明用量及血压、心率控制情况(2020年)日期 酚苄明剂量及频次 血压 心率 9月17日—9月19日 5 mg，每天1次 144/98 mm Hg(卧位) - 9月20日—9月22日 5 mg，每天3次 140/90 mm Hg(卧位) - 9月23日—9月25日 10 mg，每天2次 136/72 mm Hg(卧位)，108/45 mm Hg(立位) 72次/min(卧位)，95次/min(立位) 9月26日—9月29日 10 mg，每天3次 136/70 mm Hg(卧位)，105/65 mm Hg(立位) 72次/min(卧位)，93次/min(立位) 9月30日—10月3日 20 mg，每天2次 152/77 mm Hg(卧位)，127/60 mm Hg(立位) 72次/min(卧位)，92次/min(立位) 10月4日—10月15日 20 mg，每天3次 147/75 mm Hg(卧位)，127/65 mm Hg(立位) 67次/min(卧位)，97次/min(立位) -：未测量 2020年10月16日，患者在低温体外循环全麻下行心脏副神经节瘤切除术，术中探查肿瘤具有完整包膜，大小约3 cm×4 cm，其上界达主动脉根部，右界达房室沟旁，左界达肺动脉根部，基底宽，符合术前影像学所见。术后留置左侧胸腔引流管、心包纵膈引流管各1根，回重症医学科继续治疗。积极监测循环和脏器改变，呼吸机支持治疗，术后患者循环未出现剧烈波动，于术后第1天顺利拔除气管插管，各项指标逐渐好转，2020年10月19日转入心外科普通病房。术后停用酚苄明，平均动脉压维持在90~107 mm Hg，心率波动为77~92次/min，血压无明显波动，曾出现一过性肌钙蛋白Ⅰ升高(1.444 μg/L→2.202 μg/L)，根据心内科及心外科会诊意见，予扩张冠状动脉等对症处理后，肌钙蛋白Ⅰ降至0.310 μg/L。
2020年10月21日，复查血NMN 0.89 nmo1/L，MN 0.10 nmo1/L；24 h尿儿茶酚胺：NE 77.57 μg，E 3.15 μg，DA 231.56 μg；超声心动图示：心包内副神经节瘤剔除术后，少量心包积液，未见心包压塞及心包缩窄征象。患者于2020年10月21日出院。术后病理示：病变符合副神经节瘤，可见包膜侵犯。免疫组化结果：Melan-A(-)，AE1/AE3(-)，CgA(+)，Ki-67指数为2%，S-100(+)，α-inhibin(-)，Syn(+)，SDHB(+)，GATA3(弱+)。
4. 第二次住院
患者出院后，继续缬沙坦治疗(80 mg，每天1次)，自述血压波动在(120~140)/(80~90)mm Hg，偶测血压升高(最高为150/90 mm Hg)，无大汗、心悸、头痛。为进一步诊治肾上腺占位，于2020年12月14日收住我院内分泌科。
入院后完善相关检查：查血NMN 0.69 nmo1/L，MN 0.11 nmo1/L；24 h尿儿茶酚胺：NE 32.74 μg，E 4.30 μg，DA 295.47 μg。颈动脉、椎动脉超声示双侧颈动脉多发斑块形成，右颈总动脉分叉处上方实性结节，大小约0.8 cm×0.5 cm。2020年12月17日，复查肾上腺增强CT示右肾上腺内侧支不均匀明显强化结节，符合副神经节瘤表现；约L3椎体前缘腹主动脉旁类圆形高强化小结节；腹主动脉及其分支粥样硬化性改变；腹腔干起始处重度狭窄；右侧3支肾动脉，较小分支分别进入右肾上、下极(图 3)。头颈部CTA示头颈部动脉粥样硬化样改变；右颈总动脉分叉处上方富血供实性结节，直径约4.8 mm，未见与颈总动脉管腔相通，副神经节瘤可能性大。
2020年12月16日，予患者口服酚苄明10 mg(每天2次)+缬沙坦80 mg(每天1次)降压治疗，监测空腹血压最低为94/62 mm Hg，立位血压最低为74/56 mm Hg。12月23日，调整酚苄明为5 mg(每天3次)，停用缬沙坦，嘱患者多饮水，每日入量大于3000 mL。12月28日，将酚苄明加量至10 mg-10 mg-5 mg(每天3次)口服至今，监测卧位血压为(120~130)/(70~80)mm Hg，立位血压为(110~120)/(65~75)mm Hg(表 1)，患者可耐受，无明显体位性低血压。监测红细胞比容波动于38%~40%，肢端温暖，无头晕、头痛、心悸、大汗等不适。
5. 第二次多学科讨论
5.1 眼科
患者双眼视力、非接触式眼压、前节均未见异常；双视盘边界清，颜色可，未见出血、渗出，动静脉之比为(1∶2)~(2∶3)。考虑患者目前诊断为双眼高血压视网膜病变(Ⅱ级)，暂无我科干预指征；建议继续积极治疗原发病，控制血压。
5.2 血管外科
患者随访期间右颈部肿物无明显增长，生长抑素受体显像、I131-间碘苄胍显像均提示右颈部肿物无明显放射性摄取异常，可定期复查头部CTA、颈动脉超声以评估右颈部肿物变化情况。腹腔干狭窄方面目前考虑为动脉粥样硬化所致狭窄，CTA提示肠系膜上动脉形态可，侧支循环形成，暂无干预指征。
5.3 心外科
患者多发PPGL诊断明确，2020年10月16日于我院行心脏副神经节瘤切除术，术中及术后循环稳定，此次入院为行肾上腺嗜铬细胞瘤手术。入院复查心脏超声无明显异常，心肌酶正常。考虑患者目前心功能稳定，无绝对手术禁忌证，可请泌尿外科会诊协助评估肾上腺病灶的手术指征及治疗方案。
5.4 泌尿外科
结合患者病史及辅助检查，目前考虑右肾上腺肿物为嗜铬细胞瘤可能性大，手术指征明确，血管外科及心外科已排除专科手术绝对禁忌证，可转入我科进一步手术治疗。患者腹膜后肿物体积较小，且I131-间碘苄胍、奥曲肽显像均提示无明显放射性摄取异常，可继续当前药物准备，维持围术期血压稳定，择期手术治疗。
5.5 麻醉科
患者多发PPGL，拟行右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，结合病史、查体及辅助检查考虑患者为ASA(American Society of Anesthesiologists)Ⅲ级(病情严重，体力活动受限，但尚能应付日常活动)，可择期手术。按嗜铬细胞瘤手术常规准备麻醉物品，术中加强生命体征监测，维持心肌氧供及氧耗平衡，保证重要脏器灌注。充分交代围术期心脑血管意外、大出血等风险，注意血糖波动，维持水电解质平衡，充分备血。
5.6 重症医学科
患者中老年男性，拟行右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，术中及术后血流动力学存在不稳定可能，出血风险较高，建议术后返我科进一步监护治疗，待病情平稳后转入普通病房。
5.7 内分泌科
目前患者PPGL定性、定位诊断明确，建议后续治疗随访计划：(1) 右肾上腺占位考虑嗜铬细胞瘤可能性大，可转入泌尿外科进一步行手术治疗；腹主动脉旁占位较小，可暂不处理，密切随诊。患者此次复查血、尿儿茶酚胺均不高，血压、心率、体质量稳定，酚苄明目标剂量为20~30 mg/d，建议术前准备时间2~3周，注意监测血压、体质量、红细胞比容的变化。(2)心脏病变可见包膜侵犯，左颈动脉病变神经侵犯(+)，可疑脉管瘤栓，Ki-67指数为10%，肿瘤原位复发、转移风险较高，应密切随诊，嘱患者定期复查。(3)头颈部副神经节瘤多源于副交感神经链，一般无功能，较少引起高血压。此次就诊发现右颈动脉副神经节瘤体积较小，建议随诊观察。
6. 第二次多学科讨论后处理
2021年1月10日，患者转入泌尿外科完善术前准备，1月20日于全麻下行腹腔镜右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，术中切除右肾上腺，可见大小约2 cm×1.5 cm棕黄色肿物，包膜完整，局部中度粘连。手术时间约1.5 h，患者术中少量出血，尿量500 mL，输入晶体液2600 mL、胶体液500 mL，术后保留气管插管，保留尿管、右肾周引流管各1根，回重症医学科继续治疗。术后患者血流动力学未出现剧烈波动，各项指标逐渐好转，顺利拔除气管插管，术后第2天转入泌尿外科普通病房，停用酚苄明，血压无明显波动，术后第4天拔除右肾周引流管，第6天痊愈出院。术后病理示右肾上腺嗜铬细胞瘤。免疫组化：Melan-A(-)，Calretimin(-)，CgA(+)，Ki-67指数为1%，Syn(+)，Vimentin(+)，α-inhibin(局灶+)。
7. 最终诊断
右肾上腺嗜铬细胞瘤；心脏副神经节瘤；左颈部副神经节瘤。
8. 讨论
该患者高血压病史20年，以左颈部疼痛起病，依次行左颈部副神经节瘤、心脏副神经节瘤及右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，瘤体分泌NE，术前控制激素过度分泌产生的影响，术前和术中扩张容量，准备手术用药，术中加强血流动力学的管理及合并症的评估与处理，整个治疗过程疑难复杂，矛盾重重，最终经多学科协作，患者转危为安。
《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版)》[1]指出，嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质，副神经节瘤起源于肾上腺外的交感神经链，均为具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤，主要合成、分泌和释放大量儿茶酚胺(如NE、E和DA等)，可引起血压升高、代谢改变等一系列临床症候群，造成患者心、脑、肾、血管等重要器官损害，甚至成为死亡的主要原因。嗜铬细胞瘤位于肾上腺，副神经节瘤位于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链，二者合称为PPGL[1]。PPGL的年发病率约为8/100万[2]，然而尸检研究显示其患病率高于预期，提示许多此类肿瘤终身未被诊断[3-4]。心脏副神经节瘤占所有副神经节瘤的比率不足2%[5]，占所有心脏肿瘤的比率不足1%，大多数副神经节瘤患者在20~50岁时被诊断[6]。一项纳入236例良性副神经节瘤患者的研究发现，患者确诊时的平均年龄为47岁[7]。与腹部副神经节瘤患者相比，头颈部副神经节瘤患者就诊时年龄略大(43岁比36岁)[8]。
PPGL的良/恶性以是否存在远处转移进行界定，而非肿瘤的组织学特征。根据组织学表现难以预测PPGL的良/恶性，副神经节瘤好发于无法评估是否存在基膜穿透的部位，转移率较低，潜伏期较长(可达20年)，软组织浸润并非良好的转移预测指标[9]。有研究尝试设计组织学评分系统，以辅助诊断恶性PPGL[10]。肾上腺嗜铬细胞瘤量表评分(pheochromocytoma of the adrenal gland scales score，PASS)是常用的评分系统，评分＜4分可预测良性病变，＞6分则常见于恶性肿瘤[11-13]；也有研究指出其对恶性肿瘤的预测缺乏可重复性或可靠性[14]。因此，目前仍不确定PASS评分系统是否可预测PPGL发生转移。该患者高血压病史20年，病灶定位于左颈动脉、心脏及右肾上腺，腹主动脉旁及右颈动脉可疑，符合多发PPGL定义，且均发生在嗜铬组织中，故未考虑转移性PPGL。
有研究建议对PPGL患者进行种系基因突变检测，包括RET、VHL、NF-1、SDHD、SDHC、SDHB、SDHA、SDHAF2和MAX[15]。基因检测有助于评估异时性肿瘤或恶性肿瘤的复发率，并帮助确定相关综合征表现的正确随访流程。一项纳入417例颅底和颈部嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的病例研究显示，患者均无遗传综合征特征，12%的患者携带SDHD或SDHB基因突变[16]。在种系基因突变检测前后进行遗传咨询, 有助于患者及家属了解基因检测的意义、对诊断和治疗的影响及家族遗传风险。
在该患者的诊治过程中，多发PPGL诊断明确，指南明确指出PPGL是涉及多学科的复杂疑难内分泌疾病，由内分泌科或高血压门诊进行初始诊治，组建多学科团队(multidisciplinary team，MDT)分工协作，进行分阶段协同诊治，诊断明确后应尽早手术切除肿瘤[1]。对于肾上腺嗜铬细胞瘤手术方式的选择，多选用腹腔镜手术。一项纳入102例肾上腺嗜铬细胞瘤行手术切除的回顾性研究中，90%以上的患者行腹腔镜手术，其中4例患者转为腹腔镜手术或开放手术[17]。
手术可改善患者症状，减少激素分泌，预防重要解剖部位相关并发症，并改善后续治疗效果，还可提高患者生存率[18]。但手术过程中挤压肿瘤可导致儿茶酚胺的大量释放，可能引起高血压危象、心律失常、脑卒中等，术后由于儿茶酚胺的急剧减少，可能引起外周血管扩张，导致持续性低血压，甚至死亡[19-20]。该患者诊治过程中，内分泌科负责术前指导，血管外科、眼科负责额外病灶及并发症的评估，心内科、麻醉科负责术前评估，重症医学科负责维持术后血流动力学的稳定，多学科协作为心外科和泌尿外科创造了手术机会，在确保安全的前提下将患者利益最大化。
患者第一次出院后，恢复满意，并于内分泌科门诊就诊拟进一步处理右肾上腺病灶。术前筛查过程中，排除转移性PPGL，同时发现患者合并高血压视网膜病变、腹腔干狭窄、全身动脉粥样硬化。因此，第二次多学科讨论时确立了以心外科和血管外科排除绝对手术禁忌症、内分泌科和麻醉科积极术前准备、泌尿外科为主进行腹腔镜肾上腺嗜铬细胞瘤切除术、重症医学科作为有力后盾的治疗策略。术后患者血流动力学稳定，未服药情况下血压维持在正常范围内，痊愈后出院。
9. 专家点评
泌尿外科 李汉忠教授
患者先后在我院进行了心脏副神经节瘤、右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，由于此类肿瘤的特殊性，术中挤压肿瘤可导致儿茶酚胺大量释放、肿瘤摘除后儿茶酚胺急剧减少，造成血流动力学极不稳定，甚至危及生命。因此，术前药物准备、术中容量和循环管理、术后监护极为重要。术前进行MDT讨论，充分发挥MDT优势，解决患者诊疗决策中的难题，根据患者情况制订个体化诊疗策略，体现了MDT在疑难重症病例诊治中的必要性和有效性。
MDT体现了北京协和医院一流的医疗水平和全心全意为患者服务的办院宗旨，可为患者制订个体化、精准化的诊疗策略，符合循证医学规范，就诊流程更为便捷，缩短了患者的就诊时间，增加了患者的依从性；通过创建跨科室交流平台，为广大年轻医师提供了生动、丰富的学习资源，有助于提升整体医疗水平。
作者贡献：朱智慧、侯樱子负责研究设计、数据分析、论文撰写；赵瑞琪、吴立萌、雷争辉负责标本留取及临床资料收集；冯国栋、高志强负责临床手术实施；张韬负责临床手术实施，指导研究设计、数据分析及修改论文。利益冲突：无 -
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图 2 病例1重建术前与术后图像
A.术前图像；B.术前MRI示右侧颞骨乳突部广泛骨组织破坏伴软组织密度团块影，上鼓室扩大，听小骨破坏；C.右侧颞骨、部分颧弓、腮腺及面神经、颞颌关节及下颌骨髁突切除术后缺损；D.制备10 cm×20 cm股前外侧肌皮瓣；E.股前外侧肌皮瓣修复术区；F.术后皮瓣像
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图 3 病例2重建术前与术后图像
A.右侧外耳道鳞状细胞癌伴绿脓杆菌感染；B.术前增强MRI示右侧外耳道及周围不规则软组织占位；C. 术中缺损图像；D.术中修复完成；E.术后出院时重建效果，示术区愈合良好；F.术后闭眼功能良好
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图 4 病例3重建术前与术后图像
A. 术前MRI示右侧髁突前方见一不规则形软组织信号，与右侧咬肌与翼外肌、髁突前缘分界不清(箭头)；B. 术前切口线；C.右腮腺、颌下、头皮联合入路右髁突肿瘤切除术+右颧弓裂开+颞肌瓣转位+肋骨移植+钛板钛钉植入术；D、E.患者术后18个月正、侧面平视图
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图 5 病例4重建术前与术后图像
A.术前口内咬合关系紊乱；B.术前MRI示左侧髁状突恶性肿瘤可能(箭头)；C.左侧髁突肿物、颞下颌关节、下颌骨升支及部分颧弓切除术后缺损；D.制备腓骨肌皮瓣；E.钛板固定腓骨与下颌骨体；F.术后曲面X线片示颌面部对称性较术前改善
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图 6 病例5重建术前与术后图像
A.术前增强CT示左侧腮腺区上部软组织肿块影，考虑恶性肿瘤复发可能；B.术前切口线；C.术中左腮腺、左颞骨、左侧髁状突切除后致缺损；D.制备15 cm×7 cm股前外侧肌皮瓣携带4 cm×1 cm股骨块的复合组织瓣；E.股骨块修复下颌骨髁状突；F.术后2年正面视图；G、H.术后2年口内咬合关系及曲面X线片
表 1 62例侧颅底肿瘤根治术患者(63次手术)缺损类型及修复方法
缺损类型 修复方法 手术例次(n) 愈合情况 不伴皮肤缺损 游离脂肪填充 6 均一期愈合 颞肌瓣联合游离脂肪填充 14 2例出现脑脊液漏，延期愈合；12例一期愈合 胸锁乳突肌瓣或联合颞肌瓣 13 均一期愈合 颞肌瓣联合颌下腺瓣 1 一期愈合 伴皮肤缺损 直径≤3 cm 颈面部推进皮瓣联合颞肌瓣和/或胸锁乳突肌瓣 5 均一期愈合 直径＞3 cm 股前外侧肌皮瓣 8* 1例出现静脉栓塞，改用胸大肌皮瓣后一期愈合；余均一期愈合 胸大肌等带蒂皮瓣 6 2例出现远端小面积坏死，延期愈合；4例一期愈合 前臂皮瓣联合带蒂皮瓣或局部组织瓣 2 均一期愈合 胸大肌皮瓣或联合颈面部推进皮瓣及颌下腺瓣 2 均一期愈合 腹直肌皮瓣 1 出现脑脊液漏，延期愈合 伴下颌骨体部及升支缺损 腓骨肌皮瓣 2 均一期愈合 游离肋骨移植联合颞肌瓣 2 均一期愈合 股前外侧-股骨肌皮瓣 1 一期愈合 *1例股前外侧肌皮瓣修复后出现静脉栓塞，二次手术改用胸大肌皮瓣修复且一期愈合 
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表 2 一期面神经功能重建患者临床资料(n=24)
神经选择 患者例数
(n)随访例数
(n)末次随访时House-Brackmann分级(n) Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 耳大神经 12 7 5 1 1 0 舌下神经 8 4 0 0 2 2 咬肌神经(+/-)耳大神经 3 1 0 0 1 0 股外侧皮神经 1 1 0 0 0 1
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[1] Kumar FA, Valvassori G, Mafee M, et al. Skull base lesions: a classification and surgical approaches[J]. Laryngoscope, 2010, 96: 252-263. http://www.onacademic.com/detail/journal_1000035200139010_91b7.html
[2] Moncrieff MD, Hamilton SA, Lamberty GH, et al. Reconstructive options after temporal bone resection for squamous cell carcinoma[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2007, 60: 607-614. DOI: 10.1016/j.bjps.2006.11.005
[3] Iseli TA, Harris G, Dean NR, et al. Outcomes of static and dynamic facial nerve repair in head and neck cancer[J]. Laryngoscope, 2010, 120: 478-483. DOI: 10.1002/lary.20789
[4] 邱尉六. 口腔颌面外科理论与实践[M]. 北京: 人民卫生出版社, 1998: 1031-1051. [5] House JW, Brackmann DE. Facial nerve grading system[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 1985, 93: 146-147. DOI: 10.1177/019459988509300202
[6] Tamplen M, Knott PD, Fritz MA, et al. Controversies in parotid defect reconstruction[J]. Facial Plast Surg Clin North Am, 2016, 24: 235-243. DOI: 10.1016/j.fsc.2016.03.002
[7] Dean NR, White HN, Carter DS, et al. Outcomes following temporal bone resection[J]. Laryngoscope, 2010, 120: 1516-1522. DOI: 10.1002/lary.20999
[8] 陈立, 吴皓, 黄琦, 等. 侧颅底肿瘤切除术后缺损的修复重建[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2009, 23: 433-435. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCEH200910003.htm Chen L, Wu H, Huang Q, et al. Defect reconstruction after removal of tumor in lateral skull base[J]. Linchuang Erbi Yanhou Toujing Waike Zazhi, 2009, 23: 433-435. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCEH200910003.htm
[9] Richmon JD, Yarlagadda BB, Wax MK, et al. Locoregional and free flap reconstruction of the lateral skull base[J]. Head Neck, 2015, 37: 1387-1391. DOI: 10.1002/hed.23725
[10] Caitlin B, Changxing L, Niels K. Reconstruction of parotidectomy and lateral skull base defects[J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2017, 25: 431-438. DOI: 10.1097/MOO.0000000000000391
[11] Patel R, Buchmann LO, Hunt J. The use of the temporoparietal fascial flap in preventing CSF leak after lateral skull base surgery[J]. J Neurol Surg B Skull Base, 2013, 74: 311-316. DOI: 10.1055/s-0033-1349059
[12] Irvine LE, Larian B, Azizzadeh B. Locoregional parotid reconstruction[J]. Otolaryngol Clin North Am, 2016, 49: 435-446. DOI: 10.1016/j.otc.2015.10.012
[13] 刘全, 孙希才, 王欢, 等. 颞肌瓣鼻颅底区转位的解剖[J]. 解剖学报, 2020, 51: 659-663. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JPXB202005006.htm Liu Q, Sun XC, Wang H, et al. Anatomy of transposition of the temporalis muscle flap for skull base reconstruction[J]. Jiepou Xuebao, 2020, 51: 659-663. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JPXB202005006.htm
[14] Liu H, Li Y, Dai X. Modified face-lift approach combined with a superficially anterior and superior-based sternocleidomastoid muscle flap in total parotidectomy[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2012, 113: 593-599. DOI: 10.1016/j.tripleo.2011.04.042
[15] Liu FY, Xu ZF, Li P, et al. The versatile application of cervicofacial and cervicothoracic rotation flaps in head and neck surgery[J]. World J Surg Oncol, 2011, 9: 135. DOI: 10.1186/1477-7819-9-135
[16] Thompson NJ, Roche JP, Schularick NM, et al. Reconstruction outcomes following lateral skull base resection[J]. Otol Neurotol, 2016, 38: 264-271. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27832006
[17] Arnaoutakis D, Kadakia S, Abraham M, et al. Locoregional and Microvascular Free Tissue Reconstruction of the Lateral Skull Base[J]. Semin Plast Surg, 2017, 31: 197-202. DOI: 10.1055/s-0037-1606556
[18] O'Connell DA, Teng MS, Mendez E, et al. Microvascular free tissue transfer in the reconstruction of scalp and lateral temporal bone defects[J]. J Craniofac Surg, 2011, 22: 801-804. DOI: 10.1097/SCS.0b013e31820f3730
[19] Malata CM, Tehrani H, Kumiponjera D, et al. Use of Anterolateral Thigh and Lateral Arm Fasciocutaneous Free Flaps in Lateral Skull Base Reconstruction[J]. Ann Plast Surg, 2006, 57: 169-175. DOI: 10.1097/01.sap.0000218490.16921.c2
[20] Trojanowski P, Szymański M, Trojanowska A, et al. Anterolateral thigh free fap in reconstruction of lateral skull base defects after oncological resection[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2019, 276: 3487-3494. DOI: 10.1007/s00405-019-05627-x
[21] Camporro D, Fueyo A, Martín C, et al. Use of lateral circumflex femoral artery system free flaps in skull base reconstruction[J]. J Craniofac Surg, 2011, 22: 888-893. DOI: 10.1097/SCS.0b013e3182139cae
[22] Homer JJ, Lesser T, Moffat D, et al. Management of lateral skull base cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines[J]. J Laryngol Otol, 2016, 130: S119-S124. http://www.onacademic.com/detail/journal_1000038876220110_d399.html
[23] Trojanowski P, Szymański M, Trojanowska A, et al. Anterolateral thigh free flap in reconstruction of lateral skull base defects after oncological resection[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2019, 276: 3487-3494. DOI: 10.1007/s00405-019-05627-x
[24] Trainotti S, Hoffmann TK, Rotter N, et al. Pectoralis Major Muscle Free Flap: Anatomical Studies on Pedicle Length and Vessel Diameter[J]. Ear Nose Throat J, 2019, 98: 431-434. DOI: 10.1177/0145561319840821
[25] Moore BA, Wine T, Netterville JL. Cervicofacial and cervicothoracic rotation flaps in head and neck reconstruction[J]. Head Neck, 2005, 27: 1092-1101. DOI: 10.1002/hed.20252
[26] Rosenthal EL, King T, McGrew BM, et al. Evolution of a paradigm for free tissue transfer reconstruction of lateral temporal bone defects[J]. Head Neck, 2008, 30: 589-594. DOI: 10.1002/hed.20744
[27] Zhang XH, Meng FH, Zhu ZH. Anatomic study of the femur-vastus intermedius muscle-anterolateral thigh osteomyocutaneous free flap[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2021, 74: 1508-1514. DOI: 10.1016/j.bjps.2020.12.001
[28] Yla-Kotola T, Goldstein DP, Hofer SO, et al. Facial nerve reconstruction and facial disfigurement after radical parotidectomy[J]. J Reconstr Microsurg, 2015, 31: 313-318. DOI: 10.1055/s-0035-1544227
-
期刊类型引用(3)
1. 许义贞，张争，高莹，张俊清. 嗜铬细胞瘤合并副神经节瘤的研究进展. 国际内分泌代谢杂志. 2024(02): 93-97 . 
百度学术
2. 徐柳汀，吴悠悠，苗鹏程. 嗜铬细胞瘤患者经腹腔镜肾上腺切除术后血流动力学不稳定的影响因素分析. 实用肿瘤杂志. 2024(03): 266-270 . 百度学术
3. 白冰，王乐君子，夏迪，于春华，申乐. 心脏副神经节瘤切除术麻醉处理1例. 中华麻醉学杂志. 2024(10): 1262-1264 . 百度学术
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