应用机器学习建立北京协和医院急性肾损伤预测模型: 单中心研究计划

郑华, 张萌, 赵泽, 林剑峰, 国秀芝, 夏鹏, 任菲, 邱玲, 周炯, 陈丽萌

郑华, 张萌, 赵泽, 林剑峰, 国秀芝, 夏鹏, 任菲, 邱玲, 周炯, 陈丽萌. 应用机器学习建立北京协和医院急性肾损伤预测模型: 单中心研究计划[J]. 协和医学杂志, 2021, 12(6): 913-921. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0519
引用本文: 郑华, 张萌, 赵泽, 林剑峰, 国秀芝, 夏鹏, 任菲, 邱玲, 周炯, 陈丽萌. 应用机器学习建立北京协和医院急性肾损伤预测模型: 单中心研究计划[J]. 协和医学杂志, 2021, 12(6): 913-921. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0519
ZHENG Hua, ZHANG Meng, ZHAO Ze, LIN Jianfeng, GUO Xiuzhi, XIA Peng, REN Fei, QIU Ling, ZHOU Jiong, CHEN Limeng. Establishing AKI Warning System in Peking Union Medical College Hospital from a Machine Learning Approach: A Single-center Research Protocol[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2021, 12(6): 913-921. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0519
Citation: ZHENG Hua, ZHANG Meng, ZHAO Ze, LIN Jianfeng, GUO Xiuzhi, XIA Peng, REN Fei, QIU Ling, ZHOU Jiong, CHEN Limeng. Establishing AKI Warning System in Peking Union Medical College Hospital from a Machine Learning Approach: A Single-center Research Protocol[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2021, 12(6): 913-921. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0519

应用机器学习建立北京协和医院急性肾损伤预测模型: 单中心研究计划

基金项目: 

国家自然科学基金 81970607

国家自然科学基金 81470937

国家自然科学基金 82000663

首都卫生发展科研专项 2020-1-4014

首都卫生发展科研专项 2020-2-4018

北京市自然科学基金-海淀原始创新联合基金资助项目 L202035

北京市示范性研究型病房建设项目 BCRW202001

北京协和医学院2020年度校级本科教育教学改革立项项目 2020zlgc0101

北京市科技重大专项首都临床特色应用研究与成果推广 Z171100001017196

中央高校基本科研业务费项目 3332019029

中央高校基本科研业务费项目 3332021004

中国医学科学院医学与健康科技创新工程 2020-I2M-C & T-A-001

中国医学科学院医学与健康科技创新工程 2021-I2M-C & T-B-011

详细信息
    通讯作者:

    邱玲  电话:010-69159712,E-mail: lingqiubj@163.com

    周炯  电话:010-69151891,E-mail: pumchzhoujiong@sina.com

    陈丽萌  电话:010-69154056,E-mail: chenlpumch@163.com

    郑华、张萌对本文同等贡献

  • 中图分类号: R445

Establishing AKI Warning System in Peking Union Medical College Hospital from a Machine Learning Approach: A Single-center Research Protocol

Funds: 

National Natural Scientific Foundation of China 81970607

National Natural Scientific Foundation of China 81470937

National Natural Scientific Foundation of China 82000663

Capital's Funds for Health Improvement and Research 2020-1-4014

Capital's Funds for Health Improvement and Research 2020-2-4018

Beijing Natural Science Foundation L202035

Beijing Construction Fund for Model Research Ward BCRW202001

Peking Union Medical College Undergraduate Education Renovation Fund 2020zlgc0101

the Capital Specialized Clinical Application Project Z171100001017196

Central University Fundamental Research Funding Project 3332019029

Central University Fundamental Research Funding Project 3332021004

CAMS Innovation Fund for Medical Sciences 2020-I2M-C & T-A-001

CAMS Innovation Fund for Medical Sciences 2021-I2M-C & T-B-011

More Information
  • 摘要:
      研究背景及目的  院内急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是住院患者住院时间延长和预后不良的独立危险因素。利用住院电子病历系统(electronic medical record, EMR)早期预警模型对AKI进行识别并及时干预,对降低AKI发生率、减轻AKI严重程度并改善患者预后具有重要意义。目前基于EMR的AKI相关研究主要针对单学科病房住院患者,采用传统统计学方法进行回顾性分析,尚缺乏基于人工智能技术的大规模多学科病房含时效信息的AKI风险预警模型并以此进行前瞻性干预的研究。本研究计划基于全病程全病历系统收集住院患者的完整临床信息,通过大样本数据及机器学习算法,旨在建立多学科病房的AKI预测模型。
      方法  本研究计划分为回顾性研究和前瞻性研究两部分。回顾性研究中,纳入2016年1月1日至2020年12月31日北京协和医院所有成年住院患者。通过全病程全病历系统,收集其一般资料、临床诊断、生命体征、实验室检查结果和住院病历等相关信息,采用Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林、支持向量机、梯度提升决策树、循环神经网络的机器学习算法,构建可预测AKI发生风险的预警模型,并对模型的准确性进行验证。前瞻性研究纳入北京协和医院连续12个月的所有成年住院患者。其中AKI预警系统启动前6个月的所有成年住院患者为对照组,AKI预警系统启动后6个月的所有成年住院患者为干预组。干预组中,将AKI预警系统嵌入EMR,对所有住院24 h以上的患者每6小时进行1次实时未来48 h内AKI风险评估,并对高危患者进行早期干预。对照组无AKI风险评估及报警提示,无相应干预措施。比较两组患者AKI与AKI 3级发生率、AKI缓解率、终末期肾病进展率、住院期间死亡率及住院时间、住院费用等指标差异。
      预期结果  回顾性研究中,共纳入约127 000例住院患者,其中院内AKI患者14 605例。构建的多学科病房AKI预测模型可提前24~48 h预测住院患者发生AKI的风险,其中提前24 h预测AKI的受试者工作特征曲线下面积>0.80。前瞻性研究中,纳入34 748例住院患者,其中干预组和对照组均为17 374例。干预组肾脏替代治疗的时间、住院时间较对照组缩短(P<0.05),肾脏替代治疗的比例、AKI与AKI 3级发生率、终末期肾病进展率、住院期间死亡率、住院费用均低于对照组(P<0.05),AKI缓解率高于对照组(P<0.05)。
      预期结论  基于EMR构建的多学科病房AKI预测模型可提前24~48 h预测住院患者发生AKI的风险,降低AKI发生率及其严重程度,改善患者预后。
    Abstract:
      Background and Objective  In-hospital acute kidney injury (AKI) has a significant negative impact on patients' outcome and the length of hospital stay. It is significantly important to use the early warning of electronic medical records (EMR) to identify and intervene AKI in a timely manner so as to reduce the severity of AKI and to improve the prognosis of patients. At present, AKI-related research based on the EMR system mainly uses traditional statistical methods for retrospective analysis, mainly for inpatients in single-disciplinary wards, and there is still a lack of early warning models of AKI risk based on artificial intelligence technology in large-scale multi-disciplinary wards with time-sensitive information and further prospective research. This study aims to develop a multiple-ward AKI prediction model tailored for general hospitals in China based on machine-learning algorithms and big data acquired by the EMR system.
      Methods  This single-center study consists of both a retrospective observational study and a prospective study. All hospitalized adult patients admitted in Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) between 2016 and 2020 were included in the retrospective study. Logistic regression, naive Bayes, random forest, support vector machine, gradient boosting and recurrent neural network will be used for modeling based on demographics, clinical feature, vital signs, imaging, lab results and hospitalized medical records, which aims to predict AKI 24-48 h in advance and will be internally validated. The prospective study intends to include all adult inpatients in PUMCH for 12 consecutive months. Among them, all adult hospitalized patients within 6 months before the AKI early warning system is launched will be of the control group, and all adult hospitalized patients within 6 months after the AKI early warning system is launched will be of the intervention group. In the intervention group, the AKI early warning system will be embedded in the EMR, and all patients hospitalized for more than 24 hours will be assessed for AKI risk in the next 48 hours in real time every 6 hours. Early intervention will be carried out for high-risk patients. The control group does not have above-mentioned high-risk and alarm prompts of AKI, and no corresponding intervention measures. The incidence of AKI and AKI grade 3, AKI remission rate, end-stage renal disease progression rate, mortality during hospitalization, length of stay, hospitalization expenses and other indicators will be compared between the two groups.
      Expected Results  An estimated number of 127 000 in-hospital patients will be included in the retrospective study, among which 14 605 patients suffer from AKI. The prediction model is expected to predict AKI 24-48 h in advance and the aim for area under receiver operating characteristics curve should be > 0.80. In the prospective study, 34 748 inpatients will be enrolled, including 17 374 in both the intervention group and the control group. The duration time of renal replacement therapy and length of hospital stay in the intervention group should be shorter than those in the control group (P < 0.05); the proportion of renal replacement therapy, the incidence of AKI and AKI 3, the rate of progression of end-stage renal disease, the mortality rate during hospitalization, and the hospitalization cost should be lower than those in the control group (P < 0.05), and the AKI remission rate should be higher than that in the control group (P < 0.05).
      Expected conclusion  EMR-based multi-ward AKI prediction model will predict AKI risk 24-48 h in advance, which will lower AKI incidence and severity, and improve clinical outcomes.
  • 肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)最早见于1989年的病例报道[1],后由Travis等[2]于1991年首次行病例总结,随着认识的不断深入,目前将其列为不同于典型类癌、不典型类癌以及小细胞神经内分泌癌的一类新型肺部神经内分泌癌[3]。目前认为,LCNEC为一种罕见的、侵袭性强、预后相对较差的肺部神经内分泌癌[4-5]。由于该病认识时间尚短,且为罕见疾病,目前还缺乏诊治经验及指南。本文回顾性分析北京协和医院近15年经手术病理证实的35例LCNEC病例资料,旨在总结以手术为主的综合治疗疗效,并分析潜在的预后因素。

    收集2000年1月至2014年1月在北京协和医院诊治、术前评估为可切除病灶并经手术病理证实为LCNEC的患者资料。对所有患者临床症状、影像学检查、手术与综合治疗方式及结局进行分析。

    对患者采取以手术为主的综合治疗。手术方法根据肿瘤的部位、大小、位置等具体情况不同而采用开胸或胸腔镜下肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫。肿瘤分期参考肺癌TNM分期[6-7]

    应用SPSS 19.0软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,非正态分布资料采用中位数表示。应用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank单因素检验分析生存时间及预后相关因素。生存期计算为自手术日期到患者死亡或末次随诊日期的时间。选择年龄(中位年龄为界)、性别、病变部位、TNM分期(Ⅰ、Ⅱ期为一组,Ⅲ、Ⅳ期为一组)以及是否接受辅助治疗等变量因素,应用Log-rank检验进行单因素分析其对生存期是否存在影响,并将单因素分析中P<0.5的变量带入Cox回归模型行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

    2000年1月至2014年1月经北京协和医院术后病理证实为LCNEC的患者共35例,其中男性29例,女性6例(男:女=4.8: 1),中位年龄63岁,就诊时中位病程2个月。35例患者中28例(80%)有吸烟史,其中男性吸烟率高达96.6%(28/29),而6例女性患者均不吸烟(表 1)。

    表  1  35例肺大细胞神经内分泌癌患者临床资料
    项目 数值
    年龄(M,岁) 63(47~77)
    性别(男/女,例) 29/6
    病程(M,月) 2(1~14)
    吸烟(是/否,例) 28/7
    症状[例(%)]
        咳嗽、咳痰 21(60.0)
        胸背痛 3(8.6)
        发热 2(5.7)
        无症状查体发现 9(25.7)
    病变类型(周围型/中心型,例) 21/14
    手术方式[例(%)]
        肺叶切除+淋巴结清扫 24(68.6)
        复合肺叶切除+淋巴结清扫 5(14.2)
        袖式肺叶切除+淋巴结清扫 3(8.6)
        亚肺叶切除+淋巴结清扫 3(8.6)
    肿瘤最大径(M,cm) 4(1.2~12.0)
    TNM分期[例(%)]
        Ⅰ 12(34.3)
        Ⅱ 7(20.0)
        Ⅲ 13(37.1)
        Ⅳ* 3(8.6)
    辅助治疗[例(%)]
        无 12(28.6)
        化疗 20(62.8)
        化疗+放疗 3(8.6)
    复合肺叶切除:肺叶+肺叶或肺叶+段切除;亚肺叶切除:肺楔形切除或解剖性肺段切除;*3例Ⅳ期患者为肿瘤胸膜腔播散
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    患者主要临床表现有咳嗽、咳痰、胸背痛、胸闷、发热等,无症状查体发现者9例(25.7%)。CT检查考虑周围型病变21例(图 1),中心型病变14例(表 1)。中心型病变中11例行支气管镜检查均可见新生物,活检病理:小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)1例,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)1例,低分化癌3例,中分化鳞癌1例,低分化腺癌1例,腺鳞癌1例,可见癌细胞1例,坏死2例。周围型病变3例行支气管镜检查未见异常,1例经CT引导下穿刺病理考虑分化差的癌。

    图  1  肺大细胞神经内分泌癌周围型病变CT示分叶状结节或肿块,边界尚清,存在短毛刺及胸膜牵拉征

    4例患者行术前辅助治疗:1例为术前活检病理考虑SCLC,术前2程化疗(卡铂+VP16方案),病变缩小后行手术治疗;1例术前活检病理可见癌细胞未分型,患者因临床评估Ⅲ期,术前化疗4程(长春瑞滨+顺铂)并联合放疗,病变缩小后手术;1例术前活检病理考虑NSCLC,术前2程化疗(紫杉醇+顺铂),病变变化不明显后手术;还有1例术前活检病理为低分化腺癌,术前化疗2程(替加氟+卡铂),病变变化不明显后手术。

    患者手术方式为:肺叶切除及淋巴结清扫24例,复合肺叶切除及淋巴结清扫5例,袖式肺叶切除及淋巴结清扫3例,亚肺叶切除(肺楔形切除或肺段切除)及淋巴结清扫3例(其中楔形切除2例,解剖性肺段切除1例)(表 1)。胸腔镜手术4例,开胸手术31例。围术期死亡1例(2.8%),因呼吸功能衰竭于术后37 d死亡;围术期并发症2例(5.7%),均为术后脑梗死,经治疗后好转。

    肿瘤的中位最大径为4.0 cm(1.2~12.0 cm)。手术中送冰冻病理检查8例,6例报告肺癌未分型,1例低分化神经内分泌癌,1例可能为神经内分泌癌。最终35例均由石蜡病理及免疫组织化学确认为LCNEC。TNM分期为Ⅰ期12例(Ⅰa期5例,Ⅰb期7例),Ⅱ期7例(Ⅱa期2例,Ⅱb期5例),Ⅲ期13例(Ⅲa期10例,Ⅲb期3例),Ⅳ期3例(表 1)。

    35例患者中1例于围术期死亡,34例术后中位随访时间16.5个月(5~135个月)。12例患者术后未进行辅助治疗,其中除1例于围术期死亡外,6例死于术后肿瘤进展,1例肿瘤复发带瘤生存,4例无瘤生存。23例患者行辅助治疗,辅助治疗中化疗均是以铂类为基础的化疗方案,其中5例无瘤生存,18例死于肿瘤进展。肿瘤进展多为转移性复发,复发部位主要为骨、脑、淋巴结(锁骨上及纵隔为主)。采用Kaplan-Meier法计算生存期,中位生存期仅17个月(95% CI:11.4~22.6),1年、3年、5年生存率分别为60.0%、29.0%、24.8%(图 2)。

    图  2  肺大细胞神经内分泌癌患者Kaplan-Meier生存曲线

    应用Log-Rank单因素分析方法对性别、年龄、病变部位、肿瘤分期及是否行辅助治疗这些可能对生存期产生影响的因素进行分析,结果提示病变部位(周围型比中心型,P=0.030)及肿瘤分期(Ⅰ、Ⅱ期比Ⅲ、Ⅳ期,P=0.000)可能是影响预后的因素;而性别(男比女,P=0.875)、年龄(>中位年龄比≤中位年龄,P=0.588)、是否行辅助治疗(P=0.363)未发现对生存期有明显影响。进一步将P<0.5的变量,包括病变部位、肿瘤分期及是否行辅助治疗带入Cox多因素模型分析,发现仅肿瘤分期对预后存在显著影响(P=0.000)(表 2)。

    表  2  肺大细胞神经内分泌癌患者预后因素的Cox多因素分析结果
    因素 P HR值(95 CI)
    病变部位(周围型与中央型) 0.242 0.602(0.257~1.410)
    是否行辅助治疗 0.569 1.324(0.504~3.476)
    肿瘤分期* 0.000 2.608(1.572~4.327)
    HR:相对危险度;*肿瘤分期按照连续变量带入Cox多因素分析模型,P=0.000提示差异存在统计学意义,HR为2.608提示分期每提高一期其死亡风险较前一期增加约1.6倍
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    2004年,新的WHO病理分型将肺部神经内分泌癌分为分化好的神经内分泌癌即典型类癌与不典型类癌,以及分化差的神经内分泌癌即小细胞神经内分泌癌以及大细胞神经内分泌癌[3]。随着组织学诊断技术尤其是免疫组织化学神经内分泌标志物的发展,越来越多的肺部神经内分泌肿瘤得到诊断并分型,也是近年来肺部神经内分泌肿瘤发病率不断增高的原因之一[8-9]。目前已经认识到典型类癌与不典型类癌预后相对较好,SCLC通常预后极差,而对于LCNEC则认识不足[10]。多数文献报道LCNEC较同期别NSCLC侵袭性更强、预后更差,5年生存率15%~60%[4, 11-13],已有学者将其列为与SCLC一样预后极差的肺部恶性肿瘤。

    本组患者男性占82.8%,吸烟率高达80%,中位年龄63岁,与文献报道的男性患者80%~90%的比例,吸烟率大于85%,中位年龄62~68岁相近[14-18]。另外,与类癌、不典型类癌以及SCLC不同,LCNEC病变部位以周围型病变为主,本组占60%,与文献报道的2/3符合。由于LCNEC临床症状相对少见且缺乏特异性,因此影像学检查尤其胸部CT是发现病变的重要检查手段[12-13]。文献报道LCNEC周围型病变的CT表现为分叶状结节或肿块,边界尚清,与扩张性生长的周围型SCLC、低分化腺癌、鳞癌等类似[19-20]图 1示本组1例周围型病变CT图像,表现为分叶生长的实性结节,可见毛刺及明显的胸膜牵拉征。

    术前诊断LCNEC存在较大困难,有文献报道肿瘤标志物中癌胚抗原及胃泌素释放前肽有一定提示意义,但敏感性及特异性都不高[14];另外,即使应用免疫组织化学分子标记,术前活检获取小标本对LCNEC的诊断率也极低[4, 11, 21]。本组中12例活检无一确诊,术中冰冻病理也很难判断。由于免疫组织化学标记、细胞形态学、核分裂象等是神经内分泌肿瘤定性及分型的重要指标,因此LCNEC的诊断基本上均需在术后病理切片仔细判读的基础上才能明确。而在较小的穿刺标本上,神经内分泌肿瘤形态判别及免疫组织化学判读均存在很大困难[11, 22]。正因如此,对于怀疑LCNEC的患者手术指征应适当放宽,甚至在怀疑存在转移的情况下,有时也需考虑应用手术方式来获取足量的病变组织以明确诊断,术后才能更有针对性地进行辅助治疗。

    对于可切除的LCNEC,文献报道其预后差异较大,5年生存率为15%~60%,即使为Ⅰ期患者,5年生存率差异也很大(18%~88%),可能原因是LCNEC为罕见病,多数文献都是小规模病例报告,而且以往对LCNEC认识有限、免疫组织化学手段缺乏,存在诊断不准确的可能性[4, 11]。本组患者中位生存期17个月(95% CI:11.4~22.6),5年生存率仅24.8%,其中Ⅰ期患者5年生存率为71.3%,Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率可达49.9%,提示对于早期LCNEC患者,手术为主的综合治疗可以达到较好的治疗效果。既往对LCNEC预后相关因素的研究显示,年龄、性别、进展期、手术方式等都不是相关的预后因素[16-17]。本研究尝试对性别、年龄、病变部位、肿瘤分期、是否行辅助治疗等因素进行分析,最终经多因素分析显示肿瘤分期是该病独立的预后因素,Cox回归模型HR=2.6,提示分期每提高一期其死亡风险较前一期增加1.6倍。另外还有研究对核分裂象、Ki-67指数、免疫组织化学指标等因素作预后分析[4, 23-24],但尚未得出明确结论。

    目前有很多研究都提出LCNEC与SCLC临床特征十分相近,如均以男性患者为主、多数患者吸烟、组织病理学表现较为近似、恶性程度均很高且预后均很差等。Asamura等[14]于2006年报道一项大宗肺神经内分泌癌回顾性研究,共纳入141例患者,LCNEC与SCLC 5年生存率十分接近,分别为40%及36%;而另有多个研究也报道,LCNEC的5年生存率与SCLC相近甚至更差[25-28]。因此,有研究者认为SCLC的化疗方案可能也适用于LCNEC。已有较多研究表明采用SCLC的化疗方案即顺铂联合依托泊苷对于LCNEC的治疗效果优于采用NSCLC的化疗方案,顺铂联合依托泊苷已越来越多地用于治疗LCNEC,且鉴于LCNEC较高的恶性程度以及较高的复发率,建议早期患者也采用术后辅助治疗[11, 29-30]。由于以往对LCNEC的认识均来自单中心、小样本回顾性研究,缺乏相应的指南,本组患者中行化疗者其方案并不统一,多数是以铂类药物为基础联合另一药物治疗,包括依托泊苷、长春瑞滨、多西他赛等,因此本研究中辅助治疗对预后影响的判定可能存在偏倚,需要将来积累更多数据以得出准确结论。

    综上,LCNEC为一种罕见的侵袭性强、预后差的恶性肿瘤,活检小标本诊断存在困难,诊断依赖术后病理。分期是影响预后的独立危险因素,对于早期病变尤其是Ⅰ、Ⅱ期病变采用手术为主的综合治疗可获得较好的治疗效果。辅助化疗方案可借鉴SCLC的方案即顺铂联合依托泊苷。由于疾病的罕见性,目前还缺乏基于临床试验的诊治指南,需要积累更多病例及多中心研究以进一步探讨。

    作者贡献:郑华负责实验方案具体设计及文章撰写;张萌负责病案信息提取、清理、统计;赵泽、任菲负责机器学习相关方案设计;林剑峰负责统计方法设计及部分文章撰写;国秀芝负责检验科具体数据提取、清理及统计;夏鹏负责相关临床特征变量选取及临床干预方案设计;邱玲负责检验科相关方案设计、工作协调与合作;周炯负责病案科相关方案设计、工作协调与合作;陈丽萌成立该项目,负责整体框架设计并协调合作。
    利益冲突:
  • 图  1   整体研究设计路线图

    PUMCH:北京协和医院; SCr: 血肌酐;EMR:电子病历系统;AKI:急性肾损伤

    图  2   预测模型的时间结构及预测的AKI发生风险与SCr变化

    A.以1例经门诊就诊并入院治疗的患者为例,该患者电子病历所有数据信息被均分为4个6 h为1个单位的时间段,图中以正方形表示。所有无具体时间的数据信息均归为该天的第5个时间段。现对患者入院后第1天(D1)第3个时段的数据进行分析。除该时间段数据外,同时将其近48 h及更早期的既往数据一起纳入模型。患者在住院第3天(D3)的第3个时间段发生了AKI事件。B.基于D1第3个时间段的数据,预测模型认为未来(以48 h内为例)发生AKI的概率达报警阈值,与第3天(D3)第3时间段内真实AKI事件对应,预测结果准确。C. 患者住院期间SCr变化趋势,同时利用机器学习进行SCr预测,结合SCr预测值,辅助AKI判断
    AKI、SCr:同图 1

    图  3   前瞻性研究中干预组干预措施示意图

    AKI:同图 1

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出版历程
  • 收稿日期:  2021-07-06
  • 录用日期:  2021-08-04
  • 网络出版日期:  2021-10-29
  • 刊出日期:  2021-11-29

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