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Analysis on Serological Parameters Related to Erythrocyte Metabolism of People in Areas at Different High-altitude in Tibet
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摘要:目的 探讨西藏不同海拔地区藏族人群红细胞代谢相关血清学指标特征，并建立各指标的参考区间。方法 2016年9月—2018年8月，采用整群抽样法随机抽取西藏阿里地区(海拔Ⅰ，海拔4298~4352 m)、拉萨市和日喀则市(海拔Ⅱ，海拔3670~3835 m)、林芝市(海拔Ⅲ，海拔约2900 m)常住人群为研究对象。采集其血液测定全血细胞计数、血清铁(serum iron，SI)、未饱和铁结合力(unsaturated iron binding capacity，UIBC)、转铁蛋白(transferrin，TRF)、铁蛋白(ferritin，FER)、叶酸(folic acid，FA)、维生素B12(vitamin B12，Vit B12)，计算转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)。采用多元线性回归和方差成分分析比较不同性别/年龄/海拔藏族人群各指标差异，采用转换参数法建立各指标的参考区间。结果 共纳入藏族人群1128例，其中937例用于参考区间建立。男性SI、TSAT、FER水平显著高于女性，TRF、FA、UIBC显著低于女性(P均 < 0.001)；TRF和UIBC随人群年龄增长而逐渐降低，FER随人群年龄增长而逐渐升高，Vit B12以30~39岁年龄组最高；SI、TSAT、FER和Vit B12随海拔升高而逐渐升高(P均 < 0.001)；TRF、UIBC在海拔Ⅱ人群中最高，海拔Ⅲ人群中最低。各指标参考区间如下：SI在女性中为4.5~35.6 μmol/L，男性为10.6~41.1 μmol/L；UIBC在女性中为19.9~79.5 μmol/L，男性为16.4~63.9 μmol/L；TRF为1.90~3.64 g/L；TSAT在女性中为5.3%~58.2%，男性为16.4%~68.8%；FER在海拔Ⅰ、Ⅱ女性中为4.81~953.15 μg/L，海拔Ⅲ女性为4.85~459.53 μg/L，海拔Ⅰ、Ⅱ男性为50.55~1677.28 μg/L，海拔Ⅲ男性为48.68~1239.30 μg/L；FA为1.96~9.76 μg/L；Vit B12为176.3~1162.3 ng/L。结论 西藏不同海拔地区人群红细胞代谢相关指标存在性别/年龄/海拔差异，与平原地区居民存在不同，应针对西藏地区建立其人群特异参考区间。Abstract:Objective To explore the characteristics of serological parameters related to erythrocyte metabolism in Tibetans living at different altitudes in Tibet, and to establish the reference intervals of each parameter.Methods The cluster-sampling method was used to randomly select residents from Ngari (altitude Ⅰ, 4298-4352 m), Lhasa and Xigaze (altitudeⅡ, 3670-3835 m), and Nyingchi (altitude Ⅲ, about 2900 m) in Tibet from September 2016 to August 2018. Blood samples were collected for the determination of the whole blood-cell count, serum iron (SI), unsaturated ironbinding capacity (UIBC), transferrin (TRF), ferritin (FER), folic acid (FA), and vitamin B12(Vit B12). Transferrin saturation (TSAT) was calculated. Multiple linear regression and variance component analysis were used to compare the differences in gender, age, and altitude for various laboratory parameters among Tibetan population. The reference intervals of the laboratory parameters were established by the transformed parameter method.Results A total of 1128 Tibetans were included in this study, of which 937 subjects were used to establish the reference intervals. The levels of SI, TSAT and FER in males were significantly higher than those in females (all P < 0.001). TRF, FA and UIBC in males were significantly lower than those in females (all P < 0.001). TRF and UIBC decreased with age; FER increased with age; the highest Vit B12 was in the 30-39 age group; SI, TSAT, FER and Vit B12 increased with altitude (all P < 0.001); the highest TRF and UIBC were at the altitude Ⅱ and the lowest at the altitude Ⅲ. The reference intervals of each index is shown as follows: 4.5-35.6 μmol/L in females and 10.6-41.1 μmol/L in males for SI; 19.9-79.5 μmol/L in females and 16.4-63.9 μmol/L in males for UIBC; 1.90-3.64 g/L for TRF; 5.3%-58.2% in females and 16.4%-68.8% in males for TSAT; 4.81-953.15 μg/L in females at the altitude Ⅰ and Ⅱ, 4.85-459.53 μg/L in females at the altitude Ⅲ, 50.55-1677.28 μg/L in males at altitude Ⅰ and Ⅱ, and 48.68-1239.30 μg/L in males at altitude Ⅲ for FER; 1.96-9.76 μg/L for FA; 176.3-1162.3 ng/L for Vit B12.Conclusions There are gender/age/altitude differences in serological parameters related to erythrocyte metabolism among residents in areas at the high altitude. The distribution is also different from that in plain areas. Therefore, it is necessary to establish specific reference intervals for the population in Tibet.
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Keywords:
- high altitude /
- iron metabolism /
- folic acid /
- vitamin B12 /
- reference interval
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神经病理性疼痛患者常伴随记忆障碍[1]，工作记忆作为一种通过信息加工处理任务信息的系统，对日常生活意义重大, 但临床上约60%的慢性疼痛患者常出现明显的注意力缺陷或工作记忆障碍[2-3]。动物实验亦表明，小鼠神经损伤后会出现明显的工作记忆障碍[4]，然而目前神经病理性疼痛相关的记忆障碍治疗手段有限。氯胺酮是一种常用麻醉药，主要包括消旋氯胺酮、左旋氯胺酮、艾司氯胺酮(又名右旋氯胺酮)[5]。2019年3月，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准艾司氯胺酮鼻喷雾剂用于治疗成人难治性抑郁症[6]，然而艾司氯胺酮对神经病理性疼痛所致工作记忆障碍的作用及可能机制目前尚不清楚。本研究拟通过建立小鼠动物模型，探索这一作用及其可能机制。
1. 材料与方法
1.1 实验动物及分组
体质量21~25 g的2月龄雄性C57BL/6J小鼠50只[生产许可证号：SCXK(浙)2021-0006]，小鼠自由饮食，饲养环境23~25 ℃，相对湿度40%~60%，12 h的光照/黑暗周期(07∶00~19∶00之间给予光照)。采用随机数字表法将小鼠分为假手术+生理盐水组(SN组)、慢性坐骨神经压迫(chronic constriction injury，CCI)+生理盐水组(CN组)、CCI+ 艾司氯胺酮组(CE组)、CCI+ANA-12(TrkB拮抗剂)组(CA组)、CCI+ANA-12+艾司氯胺酮组(CAE组)5组，每组10只。本研究已通过东部战区总医院实验动物伦理审查委员会审批(审批号：2023JLHGZRDWLS-00054)。
1.2 方法
1.2.1 主要试剂及药物
主要试剂：兔源性脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)一抗(ab108319，Abcam公司，美国)，小鼠源性Doublecortin一抗(sc-271390，Santa Cruz公司，美国)，兔源性溴脱氧尿嘧啶核苷(Bromo-2-deoxyUridine，BrdU)一抗(ab152095，Abcam公司，美国)，兔源性β-actin一抗(CTX124212，GenTex公司，美国)，抗兔红外染料偶联二抗IRdye 800(926-32211，LI-COR Biosciences公司，美国)，山羊抗小鼠二抗(115-005-003，Jackson ImmunoResearch公司，美国)，山羊抗兔二抗(111-005-003，Jackson ImmunoResearch公司，美国)，4′, 6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染料(D9542，Sigma-Aldrich公司，美国)，蔗糖(57-50-1，上海生工生物工程有限公司，中国)，冰冻切片包埋剂(4583，SAKURA公司，美国)。
主要药物：艾司氯胺酮(210511BL，江苏恒瑞医药有限公司，中国)，用生理盐水稀释至1 g/L。ANA-12(219766-25-3，MCE公司，美国)，一种选择性TrkB受体拮抗剂，被广泛用作TrkB受体的拮抗剂，ANA-12通过与TrkB受体结合抑制其活性，从而阻断BDNF信号通路；根据药品说明书配制储备液，然后依次加入5% DMSO，40% PEG 300，5% Tween-80，50%生理盐水配制为澄清溶液。BrdU[B5002，西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，美国]，一种类似于DNA前体胸苷激酶的物质，在S期可替代胸腺嘧啶核苷选择性结合至细胞DNA中，从而判断细胞的增殖能力；用1×PBS溶解适量的BrdU配制成10 g/L储存液。
1.2.2 CCI模型建立及药物干预
CCI模型建立：三溴乙醇(0.2 mL/10 g)腹腔注射麻醉小鼠，将小鼠左后肢剪毛后碘伏消毒，于股骨下方切开皮肤，钝性分离股二头肌，暴露出坐骨神经，用玻璃分针将坐骨神经与周围软组织分开，5-0羊肠线结扎坐骨神经4道，每道间隔约1 mm。注意结扎松紧度，以打结时腿部肌肉轻微抽动为准。最后逐层缝合肌肉和皮肤。手术过程中使用保温垫维持体温，术毕将小鼠放回原鼠笼，于温暖安静的环境中恢复至清醒状态。SN组小鼠仅暴露坐骨神经，不进行结扎处理。
药物干预：于造模后第16天，CE组、CAE组给予艾司氯胺酮(10 mg/kg)腹腔注射，CAE组于艾司氯胺酮注射前半小时给予ANA-12(0.5 mg/kg)，CA组仅给予ANA-12腹腔注射，SN组、CN组仅给予等量生理盐水腹腔注射，连续给药5 d。于造模后第21~23天腹腔注射BrdU。
1.2.3 机械痛阈测定
造模后第21天将小鼠放置于有网格的金属筛网上，用有机玻璃箱将小鼠隔开，适应30 min后，应用一系列von Frey细丝(力度0.008~2.0 g) 垂直刺激小鼠足底皮肤，力度从0.008 g开始，观察小鼠缩足反应。如果细丝刺激小鼠无缩足反应则给予大一级力度的细丝刺激，直至小鼠出现缩足反应，记为“X”并记录此次细丝的力度，然后改用小一级力度的细丝再刺激，如果小鼠有缩足反应，则记为“X”并减小细丝力度，若无缩足反应则记为“O”，改用大一级力度的细丝再刺激，按照上诉原则连续测量4次，得到一串以“X”和“O”组合的序列，将该序列和第一次出现缩足反应的细丝力度输入软件，计算小鼠机械缩足反射阈值(paw withdrawal threshold，PWT)。为避免频繁或长时间的刺激造成小鼠耐受或痛敏，前后两次不同刺激间隔至少1 min。
1.2.4 热痛阈测定
造模后第21天将小鼠置于3 mm厚的玻璃板上，用有机玻璃箱将小鼠隔开，适应环境30 min，将热测痛仪预热在(55.0±0.3)℃范围，自动切断时间设定为20 s，光源由玻璃板下方对准小鼠足底中部皮肤，出现抬足、舔足、逃避等反应时，记录刺激仪上的数值，连续测量5次，每次间隔5 min，去除最大值和最小值后取3次平均值为热缩足潜伏期(paw withdrawal latency，PWL)。
1.2.5 旷场实验
造模后第21天，采用旷场实验检测小鼠运动能力。测试前，将实验小鼠放入测试房间提前适应2 h，随后将小鼠放置于旷场实验箱(40 cm×40 cm×40 cm)中央，通过图像自动监视系统连续记录小鼠5 min自发活动轨迹。2次实验之间用75%酒精搽拭实验设备底部，以免上一只小鼠残留的信息影响下一只小鼠实验结果。
1.2.6 Y迷宫实验
造模后第22天，采用Y迷宫检测小鼠工作记忆。测试前将实验小鼠放入测试房间提前适应2 h，然后将小鼠置于一个共A、B、C 3个臂(臂长35 cm，臂宽8 cm，臂高15 cm)，各个臂夹角120°的Y型迷宫的中央区域，记录8 min内小鼠进入各个臂的顺序。正确的自发性交替被定义为连续进入不同的三个臂，如ABC、BCA、CAB，然后计算自发性交替正确率=正确的自发性交替次数/(进臂总次数-2)×100%。
1.2.7 蛋白免疫印迹试验
造模后第24天，检测小鼠的BDNF表达水平，观察药物对小鼠海马神经再生功能的影响。具体操作：5组小鼠均随机选取5只麻醉后断头，剥离出完整大脑，分离出小鼠海马组织，放入EP管内，依次加入1×RIPA裂解液、蛋白酶抑制剂及磷酸酶抑制剂，然后使用匀浆器于冰上研磨组织，研磨完全后静置30 min。4 ℃离心机12 396×g离心15 min，取上清于-80 ℃保存。用BCA蛋白试剂盒测定蛋白浓度后计算40 μg总蛋白的溶液体积加入EP管中，后依次加入SDS-PAGE蛋白上样缓冲液，双蒸水共配成10 μL上样量，100 ℃煮沸5 min放置于冰上。通过SDS-PAGE蛋白电泳分离蛋白，电泳完毕后，恒压100 mV，90 min，将蛋白转移至硝酸纤维素膜上，随后用5%脱脂牛奶封闭1 h，TBST洗膜3次，每次10 min，加入兔BDNF一抗(1∶1000)于4 ℃冰箱中孵育过夜，并与抗兔红外染料偶联的二抗(IRdye800)反应。采用Odyssey红外成像系统对膜进行扫描成像。
1.2.8 免疫荧光试验
造模后第24天，检测小鼠BrdU及双皮质素(doublecortin，DCX)共染阳性(BrdU+/DCX+)细胞数量，观察药物对海马齿状回神经再生障碍的影响。具体操作：5组小鼠剩下各5只麻醉后经右心室灌注4 ℃的1×PBS缓冲液, 灌注完毕后，剪下头颅并剥离颅骨，暴露出完整大脑并取出放入4%多聚甲醛固定过夜。固定后放入30%蔗糖溶液脱水至沉底，彻底脱水后用冰冻切片包埋剂包埋后进行冰冻切片。室温下脑片干燥后放入1×PBS缓冲液漂洗3次，每次5 min，后放入盐酸37℃孵育变性，硼酸缓冲液中和后再用1×PBS漂洗3次，每次5 min；加入5%牛血清室温封闭1 h，然后加入小鼠源性Doublecortin一抗(1∶200)4 ℃孵育过夜，1×PBS缓冲液于摇床上洗3次，每次5 min，室温避光加入山羊抗小鼠二抗孵育60 min，1×PBS缓冲液于摇床上洗3次，每次5 min，于室温下封闭1 h后加入兔源性BrdU一抗(1∶500)4 ℃孵育过夜，1×PBS缓冲液漂洗3次，每次5 min，室温避光加入山羊抗兔二抗孵育60 min，于1×PBS缓冲液漂洗3次，每次5 min，最后用50%的甘油溶液封片，荧光显微镜下拍照。
1.3 统计学处理
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 CCI及药物处理对小鼠机械痛阈及热痛阈的影响
与SN组比较，CN组、CE组、CA组、CAE组小鼠术后21 d的PWT均明显降低(P均＜0.05)，PWL明显缩短(P均＜0.05), 见表 1。
表 1 5组小鼠PWT和PWL比较(x±s)Table 1. Comparison of PWT and PWL among 5 groups (x±s)组别 PWT(g) PWL(s) SN组(n=10) 0.804±0.226 11.25±2.91 CN组(n=10) 0.086±0.094* 4.80±1.42* CE组(n=10) 0.181±0.189* 5.99±1.51* CA组(n=10) 0.064±0.036* 4.47±1.18* CAE组(n=10) 0.069±0.076* 4.35±0.86* PWT(paw withdrawal threshold)：机械缩足反射阈值；PWL(paw withdrawal latency)：热缩足潜伏期；与SN组比较，*P＜0.001 2.2 CCI及药物处理对小鼠旷场实验中运动总距离的影响
在旷场实验中，5组小鼠进入中心区域次数(P=0.092)及运动总距离(P=0.142)无统计学差异，说明造模及不同药物对小鼠的活动能力未产生影响，见表 2。
表 2 5组小鼠旷场实验结果比较(x±s)Table 2. Comparison of open field test results among 5 groups (x±s)组别 进入中央区次数(次) 运动总距离(mm) SN组(n=10) 14.10±6.49 14892.10±3843.94 CN组(n=10) 13.55±7.20 12292.35±4317.10 CE组(n=10) 18.18±5.91 14518.19±3969.52 CA组(n=10) 14.73±5.26 12801.53±3969.52 CAE组(n=10) 19.00±4.85 16371.60±2664.84 F值 2.129 1.811 P值 0.092 0.142 2.3 CCI及药物处理对小鼠工作记忆的影响
在Y迷宫实验中，与SN组相比，CN组自发性交替正确率明显降低(P＜0.001)，说明慢性疼痛会导致小鼠的工作记忆受损；与CN组相比，CE组自发性交替正确率明显升高(P＜0.001)，说明艾司氯胺酮改善了因疼痛导致的工作记忆损伤；与CE组相比，CAE组Y迷宫自发性交替正确率明显降低(P=0.004)，说明ANA-12阻断了艾司氯胺酮的治疗作用，见表 3。
表 3 5组小鼠进臂总次数及自发性交替正确率比较(x±s)Table 3. The total number of arm entries and spontaneous alternations among 5 groups (x±s)组别 进臂总次数(次) 自发性交替正确率(%) SN组(n=10) 23.70±3.06 72.41±7.43 CN组(n=10) 22.90±2.85 54.21±7.27* CE组(n=10) 23.10±2.13 70.70±4.83# CA组(n=10) 23.00±4.37 57.75±6.28 CAE组(n=10) 22.90±2.51 59.59±10.65† F值 0.118 11.26 P值 0.975 0.001 CN组与SN组比较，*P＜0.001；CN组与CE组比较，#P＜0.001；CAE组与CE组比较，†P=0.004 2.4 CCI及药物处理对小鼠海马BDNF表达的影响
与SN组相比，CN组海马BDNF表达明显降低(P=0.021)，与CN组相比，给予艾司氯胺酮治疗后的CE组海马BDNF表达上调(P=0.030)，与CE组相比，当给予ANA-12拮抗TrkB受体后，CAE组海马BDNF表达下降(P=0.043)，见图 1。
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图 1 5组小鼠海马BDNF相对表达水平(n=5)A. BDNF及β-actin蛋白免疫印迹；B. BDNF相对表达量Figure 1. Expression of hippocampal BDNF in 5 groups (n=5)A. Western blot; B. Relative expression levels of hippocampal BDNF2.5 CCI及药物处理对小鼠海马齿状回新生神经元发生的影响
与SN组相比，CN组海马齿状回BrdU+/DCX+细胞数明显降低(P=0.025)，与CN组相比，CE组海马齿状回BrdU+/DCX+细胞数明显升高(P=0.003), 与CE组相比，CAE组海马齿状回BrdU+/DCX+细胞数明显降低(P=0.014)，见图 2。
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图 2 5组小鼠BrdU+/DCX+在海马齿状回的表达水平(n=5)A. 免疫荧光检测(20×)；B. BrdU+/DCX+细胞数目Figure 2. Expression of BrdU+/DCX+in the dentate gyrus (n=5)A. Immunofluorescence(20×); B. The number of BrdU+/DCX+cells in the dentate gyrus3. 讨论
本研究结果表明，艾司氯胺酮可明显改善神经病理性疼痛所致的小鼠工作记忆障碍、海马BDNF表达水平以及海马齿状回神经再生障碍，而给予TrkB拮抗剂ANA-12可明显阻断艾司氯胺酮上述作用，提示艾氯胺酮可能通过海马BDNF-TrkB通路改善神经损伤导致的小鼠海马齿状回神经再生障碍和工作记忆障碍。
艾司氯胺酮在国内目前主要用于临床麻醉[7]。既往有研究报道显示，消旋氯胺酮除具有抗抑郁作用外，对抑郁症患者的认知也有明显改善作用[8-9]。本研究发现，艾司氯胺酮可明显改善小鼠神经病理性疼痛所致的工作记忆障碍。Xia等[10]报道，连续5次给予小剂量消旋氯胺酮腹腔注射可明显改善慢性疼痛所致的记忆形成且与海马内BDNF的增加及神经再生密切相关，与本研究结果一致。
海马神经再生对记忆的形成、巩固、提取均至关重要[11]。既往研究发现，神经病理性疼痛会引起小鼠海马神经再生出现明显障碍，通过丰富环境促进神经再生可明显缓解神经病理性疼痛小鼠记忆障碍[12]。而BDNF-TrkB通路激活可促进海马齿状回神经再生[13]，提示艾司氯胺酮可能通过BDNF-TrkB通路增加海马神经再生，从而改善神经病理性疼痛所致的工作记忆障碍。本研究发现，艾司氯胺酮可明显改善神经病理性疼痛小鼠海马神经再生功能，可能与艾司氯胺酮改善神经病理性疼痛小鼠工作记忆障碍密切相关。
BDNF-TrkB通路在神经系统中参与了多种生理和病理过程。抑制内源性BDNF-TrkB通路可能对动物行为产生广泛影响，比如学习和记忆[14-15]、情绪调节[16]、神经发育[17]、疼痛感知[18]和运动协调[19]等行为。
既往研究中，消旋氯胺酮和艾司氯胺酮均可通过BDNF-TrkB通路产生抗抑郁作用[20-21]。本研究发现，艾司氯胺酮可逆转神经病理性疼痛小鼠海马BDNF水平的降低，给予TrkB拮抗剂能够明显阻断艾司氯胺酮改善神经病理性疼痛所致的工作记忆障碍。ANA-12是一种已知的TrkB受体拮抗剂[22]，调控TrkB受体的活性或表达可对BDNF的表达产生影响。TrkB受体激活后，其信号途径可能涉及多种信号分子和通路，如MAPK、PI3K/AKT等，这些通路可能与BDNF的合成、分泌或稳定性有关[23]。此外，抑制TrkB受体活性可能介导一系列转录因子、核因子或调控因子的变化，直接或间接影响BDNF基因转录，导致BDNF mRNA水平变化[24]。总体而言，ANA-12作为TrkB受体拮抗剂，其对BDNF表达变化的机制可能涉及直接影响信号途径、基因转录、突触可塑性等多个方面，但具体机制仍需进一步的研究和实验加以验证。
综上所述，艾司氯胺酮可能通过海马BDNF-TrkB神经通路促进海马齿状回神经再生，进而改善小鼠神经病理性疼痛所致的工作记忆障碍。
作者贡献：刘治娟、邹雨桐主要负责文章撰写；马超超主要负责统计分析；刘小星、泽吉普赤、田丽萍、李洪雷、侯立安、王丹晨、庞金荣和羊红燕主要负责志愿者招募与样本检测；邱玲主要负责研究设计并指导修改。利益冲突：无 -
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图 2 不同性别、年龄、海拔藏族人群红细胞代谢相关血清学指标分布
Altitude 1：阿里地区；Altitude 2：拉萨市和日喀则市; Altitude 3：林芝市；Gender 0：女性；Gender 1：男性；Age 1：19~29岁；Age 2：30~39岁；Age 3：40~49岁；Age 4：≥50岁；SI: 血清铁；UIBC: 未饱和铁结合力；TRF: 转铁蛋白；TSAT: 转铁蛋白饱和度；FER: 铁蛋白；FA: 叶酸；Vit B12: 维生素B12
表 1 1128例藏族人群一般资料比较
指标 海拔Ⅰ 海拔Ⅱ 海拔Ⅲ 男性(n=186) 女性(n=198) 男性(n=192) 女性(n=228) 男性(n=117) 女性(n=207) 年龄($\overline x $±s, 岁) 37±10 36±10 41±13 43±13 42±11 42±13 BMI($\overline x $±s, kg/m2) 23.5±3.4 22.7±4.0 24.8±3.9 24.2±3.9 25.9±3.6 24.5±4.1 收缩压($\overline x $±s, mm Hg) 114±15 107±19 122±17 117±17 124±16 122±21 Alb($\overline x $±s, g/L) 49.1±3.2 47.1±3.1 50.0±3.4 47.8±3.1 46.9±2.6 46.1±2.6 ALT[M(P25, P75),
U/L]35(25, 55) 21(15, 30) 32(21, 50) 19(13, 28) 33(23, 48) 20(15, 30) TG[M(P25, P75),
mmol/L]0.99(0.71, 1.59) 0.69(0.53, 1.00) 1.13(0.85, 1.50) 0.90(0.61, 1.24) 1.23(0.93, 1.71) 0.87(0.64, 1.22) TC($\overline x $±s, mmol/L) 4.73±1.01 4.33±0.76 4.95±0.96 4.78±0.91 4.77±0.82 4.68±0.95 GLU($\overline x $±s, mmol/L) 5.00±0.81 4.71±0.49 4.54±1.13 4.38±0.96 4.84±0.95 4.67±0.87 RBC($\overline x $±s, ×1012/L) 5.9±0.5 5.3±0.5 5.9±0.5 5.2±0.4 5.6±0.5 4.9±0.4 HBG($\overline x $±s, g/L) 185.3±16.8 159.3±15.1 183.3±15.3 154.3±15.0 170.9±13.0 145.6±11.7 校正的HBG($\overline x $±s,
g/L)150.3±16.8 124.3±15.1 156.3±15.3 127.2±15.0 157.9±13.0 132.6±11.7 HCT($\overline x $±s, %) 52.7±5.0 46.4±4.2 53.2±4.9 45.9±3.9 49.9±3.8 43.5±3.1 MCV($\overline x $±s, fl) 89.3±3.7 87.4±5.0 90.6±3.8 89.3±4.9 89.3±3.5 88.7±4.8 海拔Ⅰ：阿里地区；海拔Ⅱ：拉萨市和日喀则市；海拔Ⅲ：林芝市；BMI：体质量指数，Alb：白蛋白；ALT：谷丙转氨酶；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；GLU：葡萄糖；RBC：红细胞；HBG：血红蛋白；HCT：红细胞比容；MCV：平均红细胞体积 
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表 2 多元线性回归与方差成分分析
项目 男性 年龄(岁) 地区 30~39 40~49 ≥50 海拔Ⅰ 海拔Ⅱ β值 P值 SDR β值 P值 β值 P值 β值 P值 SDR β值 P值 β值 P值 SDR SI 0.337 < 0.001 0.52 0.007 0.840 0.000 0.991 0.034 0.337 0.00 0.138 < 0.001 0.068 0.043 0.14 UIBC -0.338 < 0.001 0.53 -0.094 0.006 -0.148 < 0.001 -0.237 < 0.001 0.26 -0.264 < 0.001 -0.008 0.796 0.27 TRF -0.296 < 0.001 0.43 -0.086 0.012 -0.162 < 0.001 -0.320 < 0.001 0.28 -0.102 0.003 0.120 < 0.001 0.28 TSAT 0.386 < 0.001 0.60 0.043 0.205 0.071 0.038 0.108 0.002 0.09 0.150 < 0.001 0.006 0.850 0.15 FER 0.518 < 0.001 1.03 0.121 < 0.001 0.269 < 0.001 0.367 < 0.001 0.39 0.274 < 0.001 0.141 < 0.001 0.52 FA -0.168 < 0.001 0.24 0.053 0.174 0.063 0.107 0.019 0.624 0.00 -0.077 0.038 -0.068 0.062 0.09 Vit B12 -0.044 0.096 0.02 0.082 0.014 0.059 0.074 0.068 0.044 0.06 0.636 < 0.001 0.357 < 0.001 0.78 海拔Ⅰ、海拔Ⅱ：同表 1；SDR：标准差比值；SI、UIBC、TRF、TSAT、FER、FA、Vit B12：同图 2
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表 3 西藏不同海拔地区人群红细胞代谢相关血清学指标特异参考区间
指标 分组 参考区间下限(90%置信区间) 参考区间上限(90%置信区间) SI(μmol/L) 总体 5.7(5.15~6.24) 38.7(37.77~39.71) 女性 4.5(3.95~5.13) 35.6(34.33~36.88) 男性 10.6(9.83~11.42) 41.1(39.68~42.58) UIBC(μmol/L) 总体 17.7(16.95~18.54) 76.0(73.97~78.13) 女性 19.9(18.73~21.19) 79.5(77.04~81.96) 男性 16.4(15.38~17.37) 63.9(61.23~66.64) TRF(g/L) 总体 1.90(1.878~1.928) 3.64(3.570~3.705) TSAT(%) 总体 7.1(6.21~7.97) 64.6(62.85~66.32) 女性 5.3(4.40~6.19) 58.2(55.90~60.43) 男性 16.4(15.08~17.76) 68.8(66.33~71.35) FER(μg/L) 总体 5.07(4.108~6.220) 1569.60(1425.616~1725.987) 女性 4.97(4.218~5.851) 776.22(667.905~901.757) 海拔Ⅲ 4.85(3.665~6.397) 459.53(376.104~559.831) 海拔Ⅰ+海拔Ⅱ 4.81(3.873~5.977) 953.15(783.875~1158.090) 男性 48.63(37.952~61.211) 1598.65(1473.894~1730.485) 海拔Ⅲ 48.68(34.858~66.467) 1239.30(1052.390~1451.325) 海拔Ⅰ+海拔Ⅱ 50.55(35.505~69.022) 1677.28(1534.660~1827.834) FA(μg/L) 总体 1.96(1.893~2.030) 9.76(9.362~10.181) Vit B12(ng/L) 总体 176.3(168.72~184.14) 1162.3(1110.13~1216.91) SI、UIBC、TRF、TSAT、FER、FA、Vit B12：同图 2
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