卵圆孔是胎儿发育必需的生命通道，来自母体的脐静脉血不经过肺血管，而是经此通道进入胎儿的左心系统，然后分布至全身各个器官，以提供胎儿发育所需的氧气和营养物质。孩子出生时，随着右心压力降低，左心房压力高于右心房，卵圆孔发生功能性闭合，一年后达到解剖闭合。若幼儿＞3岁卵圆孔仍未闭合则称为卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)。PFO是目前成人中最为常见的先天性心脏病，发病率高达20%~25%。

近年来，随着对PFO研究的不断深入，人们逐渐认识到，原本“无关紧要”的PFO，也可引起各种各样的临床综合征，包括隐源性卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、偏头痛、斜卧呼吸-直立型低氧血症、睡眠呼吸暂停综合征、冠状动脉正常的心肌梗死及神经减压病等。尤其是隐源性卒中，不仅给患者造成巨大的身体痛苦和精神折磨，同时也给家庭和社会带来了沉重负担。本文回顾封堵PFO预防卒中的国内外研究和发展历程，以期为临床诊治提供借鉴。

1.   封堵卵圆孔未闭国外发展历程

1.1   理论基础

PFO相关综合征的提出源于对反常栓塞的认识和证实。反常栓塞概念最早于1877年由德国病理学家Cohnheim^[1]提出，随后不断被尸检证实。1985年，Nellessen等^[2]首次用超声证实了PFO处骑跨血栓。1994年，Brogno等^[3]不仅在PFO处发现骑跨血栓，且在左、右心房检测到血凝块，为反常栓塞提供了直接证据。因此，PFO有“脑的后门”之称，甚至有人提出了“洞在心，病在脑”的理论。

1.2   随机对照试验阴性结果

近20年来，国际多个临床观察性研究证实封堵PFO可降低脑血管事件发生率^[4-7]，但2012至2013年发布的系列随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)并未显示封堵PFO在预防隐源性卒中方面优于药物治疗^[8-10]。CLOSUREⅠ是首个采用单纯药物治疗与经导管PFO封堵预防缺血性卒中或TIA的前瞻性、多中心RCT^[8]，旨在评价在预防缺血性卒中或TIA复发方面，使用STARFlex封堵器行经导管PFO封堵是否优于单纯药物治疗。该研究共入选909例患者，随机分为接受经导管PFO封堵联合双联抗血小板治疗组和单纯药物治疗组，2年随访结束时两组卒中发生率(3.2%比3.5%，P=0.80)和TIA发生率(3.2%比4.6%，P=0.31)均无统计学差异。RESPECT试验是一项前瞻性、多中心RCT及事件驱动性试验^[9]，共纳入980例患者，比较采用Amplatzer PFO封堵器经导管PFO封堵是否优于药物治疗(抗血小板或华法林抗凝治疗)。中位随访2.1年结果显示，两组再发缺血性卒中或早期死亡的发生率分别为1.8%和3.3%(HR=0.49，95% CI：0.22~1.10，P=0.08)。PC研究是RESPECT的姊妹试验，比较采用Amplatzer PFO封堵器进行经导管PFO封堵和药物治疗PFO合并反常栓塞患者的疗效^[10]。该研究共纳入414例患者，按照是否合并房间隔瘤(atrial aeptal aneurysm，ASA)及之前栓塞事件的数目进行随机化，平均随访4.1年，两组主要终点事件(栓塞复发或死亡)发生率差异无统计学意义(3.5%比5.2%，P=0.34)。

由于这几项RCT研究与早前观察性研究结果大相径庭，PFO究竟是隐源性卒中发病机制中的“无辜旁观者”还是“参与者”一时间成为争论的焦点。当然，这几项RCT研究也遭到诸多批判，其之所以未显示出PFO封堵获益，可能与封堵器存在缺陷(STARFlex残余分流概率高)、研究时间过长(PC研究跨度超过10年)、纳入标准及终点事件设计不严谨(TIA患者过多)、两组失访率计算不同、随访时间短等不无关系。尽管进一步分析表明，预防卒中复发与器械有关，应用Amplatzer PFO封堵器预防卒中复发优于药物^[11-12]，然而反对者仍强调研究并未显示出手术获益，因此期待设计更多更为严谨的RCT及远期随访结果的发布。但无论如何，CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC研究还是给人们带来一定启示，即PFO合并大量右向左分流(right-to-left shunting，RLS)和/或ASA患者可能是最能从封堵治疗中获益的群体。

1.3   随机对照试验阳性结果

随着2015年RESPECT研究阳性长期随访结果的公布，2016年11月，美国食品药品监督管理局最终批准了Amplatzer PFO封堵器应用于临床，PFO介入治疗终于迎来了春天。2017年9月，N Engl J Med同期连续刊登了CLOSE、REDUCE和RESPECT研究的远期随访结果^[13-15]，均显示在降低卒中复发风险方面，经导管封堵PFO优于单纯药物治疗。CLOSE研究^[13]纳入663例PFO合并ASA或大量RLS的卒中患者，随访(5.3±2.0)年发现，封堵组卒中复发率明显低于单纯抗血小板组(0比4.9%，HR=0.03，95% CI：0~0.26，P＜0.001)。RESPECT研究^[14]的长期随访结果(中位随访时间5.9年)显示，与药物治疗组相比，经导管PFO封堵术后缺血性卒中复发率较低(HR=0.55，95% CI：0.30~1.00，P=0.046);进一步分析显示，PFO封堵在合并ASA和大量RLS者中具有显著优势。REDUCE研究^[15]共招募了664例患者，其中81%存在中至大量RLS，中位随访3.2年发现，PFO封堵组缺血性卒中发生率明显低于单纯抗血小板组(1.4%比5.4%，HR=0.23，95% CI：0.09~0.62，P=0.002)。2018年J Am Coll Cardiol发表了一项南韩学者关于亚洲高危PFO(PFO合并ASA、房间隔活动度大或PFO直径＞2 mm)的DEFENSE研究结果^[16]，120例患者按1∶1的比例随机分为封堵组和药物治疗组，2年随访结束时的主要终点事件(卒中、血管性死亡或大出血)仅发生于药物治疗组(0比12.9%，P=0.013)。此后，世界多国如加拿大、德国、法国和美国等的神经病学学会和/或心血管病学会相继更新了有关PFO治疗的专家共识或指南^[17-21]，将PFO封堵这一手术又提高至前沿地位，指出对于严格筛选的PFO合并隐源性卒中中青年患者，如果合并大量RLS或属于解剖学上的高危PFO，经导管PFO封堵将获益明显。

2.   封堵卵圆孔未闭中国发展现状

我国是人口大国，按25%的发病率计算，超一亿人存在PFO，正确认识PFO-反常栓塞的关系尤为重要。令人遗憾的是，我国PFO相关研究极少，部分临床医生的认识仍停留在数十年前的水平，认为PFO无临床意义; 而部分临床医生又矫枉过正，见PFO就“堵”，存在“PFO滥堵”的现象。

2001年，张玉顺教授团队率先在国内介绍了PFO与反常栓塞研究进展^[22]。自2010年起，中国人民解放军总医院和吉林大学第一医院共同开展了心脏超声和经颅多普勒超声学造影研究^[23-24]，规范了我国PFO-RLS的诊断标准。2012年10月，长安国际心血管病论坛介绍了RESPECT研究成果，引起我国学者的广泛关注与重视。此后，在西安连续召开了3届“心脏与卒中”论坛，心内科、神经内科、影像诊断科医生共同交流PFO-反常栓塞的进展、争议及防治经验，并于2015年形成了《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》^[25]，在参考国外RCT研究结果的基础上，建议合并大量RLS和高危解剖因素的PFO，根据临床症状，可行经导管PFO封堵术。随后，由张玉顺教授牵头，联合国内多位结构性心脏病介入治疗专家以及呼吸内科、心血管外科、神经内科及影像诊断学专家，编写了《卵圆孔未闭与心脑血管疾病》一书，此书为国际上第2部、国内首部关于PFO方面的专著。

自此，我国PFO介入治疗取得突飞猛进的发展。2017年，我国制定了首部《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》^[26]，对于：(1)隐源性卒中/TIA合并PFO，有1个或多个PFO解剖学高危因素; (2)隐源性卒中/TIA合并PFO，有中至大量RLS，合并1个或多个临床高危因素; (3)PFO相关脑梗死/TIA，有明确深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)或肺栓塞，不适宜抗凝治疗者; (4)PFO相关脑梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发; (5)隐源性卒中或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓; (6)年龄＞16岁的PFO(有明确反常栓塞证据者，年龄可适当放宽)，建议行经导管PFO封堵术。2020年，继美国神经病学学会确定PFO封堵在隐源性卒中二级预防中的作用(可将卒中5年复发风险降至3.4%)后^[21]，我国随即制定了《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》^[27]，有效指导了国内临床实践^[28]。该指南建议：(1)年龄16~60岁，血栓栓塞性脑梗死伴PFO患者，未发现其他卒中发病机制，PFO伴ASA或中至大量RLS或直径≥2 mm，建议行经导管封堵PFO术(Ⅰ类，A级); (2)传统血管风险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟等)少，全面评估(包括长程心电监测除外房颤)后未发现其他卒中机制，PFO伴ASA、中至大量RLS或直径≥2 mm，年龄＞60~65岁者(特殊情况年龄可以适当放宽)，建议行经导管PFO封堵术(Ⅱa类，C级); (3) 年轻、单一深部小梗死(直径＜1.5 cm)，PFO伴ASA、中至大量RLS或直径≥2 mm，无小血管疾病的危险因素如高血压、糖尿病或高脂血症等，建议行经导管PFO封堵术，且年龄可适当放宽(Ⅱa类，C级); (4)PFO相关卒中，合并明确DVT或肺栓塞，不具备长期抗凝条件，建议行经导管封堵PFO术(Ⅱa类，B级)。

3.   小结与展望

纵观历史长河，无论国外还是国内，经导管封堵PFO预防卒中都经历了一波三折的发展过程。直至近期国内外循证医学证据的不断推陈出新，尤其是《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》的推出，为我国PFO的规范化治疗提出了明确建议。当然，我们应该清楚地认识到，若PFO介入治疗适应证掌握不当，易发生严重术后并发症，尤其低龄儿童更应慎重。心内科医生应遵循相关指南及专家共识，严格掌握适应证的选择，并加强与神经内科、影像/超声医学科的相互协作，创建以患者为中心的团队研究和医疗服务模式，筛查出真正需要治疗的高危PFO患者，并为其选择最合理的治疗方案，以促进PFO介入封堵技术更加规范、持续、健康发展。