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Acute Generalized Exanthematous Pustulosis Caused by Proton Pump Inhibitors: A Real-World Pharmacovigilance Study
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摘要:目的 探讨不同质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)与急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)的关联性及特点。方法 检索2004年1月至2020年6月美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(Food and Drug Administration's adverse events reporting system, FAERS)数据库中PPIs/AGEP相关报告，采用比例失衡测量法及贝叶斯法对不同PPIs导致的AGEP进行关联性分析，并比较其发病时间及预后。结果 共检索到此期间PPIs导致的AGEP病例报告162例。应用的PPIs药物主要为奥美拉唑(33.95%，55/162)，其次为埃索美拉唑(29.63%，48/162)、泮托拉唑(26.54%，43/162)。以泮托拉唑与AGEP的关联性最强，其次为奥美拉唑和兰索拉唑，埃索美拉唑与AGEP的关联性较弱。PPIs导致AGEP发病时间的中位数为6(2，12)d，60.00%~83.33%的患者于用药后10 d内发病(除雷贝拉唑外)。3例(1.86%)AGEP患者死亡，128例(79.50%)需住院治疗。以埃索美拉唑导致的AGEP患者住院比率最高(91.49%，43/47)，其次为泮托拉唑(88.37%，38/43)、兰索拉唑(85.71%，12/44)，奥美拉唑(61.82%，34/55)最低。结论 基于对FAERS数据库的药物警戒研究，揭示不同PPIs导致AGEP的风险及特点，可为临床合理用药提供依据。
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关键词:
- 质子泵抑制剂 /
- 急性泛发性发疹性脓疱病 /
- 不良反应 /
- 数据挖掘
Abstract:Objective To explore and compare the associations of different proton pump inhibitors (PPIs) with acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP).Methods Data were obtained from the database of Food and Drug Administration's adverse event reporting system (FAERS) from January 2004 to June 2020. Non-proportional analysis and Bayesian analysis were utilized to analyze the signs of AGEP caused by different PPIs. The onset time and prognosis of PPIs-related AGEP were also analyzed.Results A total of 162 cases of AGEP caused by PPIs were reported. The most frequently used PPI was omeprazole (33.95%, 55/162), followed by esomeprazole (29.63%, 48/162) and pantoprazole (26.54%, 43/162). Pantoprazole showed the strongest correlation with AGEP, followed by omeprazole and lansoprazole, while esomeprazole appeared to have a weaker association with AGEP than other PPIs. The median time to the onset of AGEP was 6 (2, 12) days after PPI treatment, and 60.00%-83.33% of patients developed symptoms within 10 days after the medication (except rabeprazole). PPI-associated AGEP generally led to a fatality of 1.86% (3 cases) and a hospitalization rate of 79.50% (128 cases). The hospitalization rate of AGEP patients caused by omeprazole was the highest (91.49%, 43/47), followed by that of pantoprazole (88.37%, 38/43), lansoprazole (85.71%, 12/44), and omeprazole (61.82%, 34/55).Conclusions Our pharmacovigilance study based on the FAERS database demonstrated in detail the risks and characteristics of AGEP caused by different PPIs, which could provide a theoretical basis for rational clinical drug use. -
良好的麻醉是顺利开展手术治疗的关键环节之一。近年来，随着麻醉药品不断更新、麻醉技术逐渐进步，麻醉安全性已有显著提高，但手术麻醉仍属于高风险操作，不良事件难以完全避免[1]。一方面由于麻醉药物可能具有一定副作用，另一方面麻醉过程较复杂、具有一定危险性。及时对手术麻醉不良事件的原因进行分析，有助于减少类似事件发生。目前，多个国家或机构致力于开发不良事件防范系统和基于不同专科的不良事件分析-反馈-学习系统，以提高相应领域安全质量管理水平[2]。本研究对我院麻醉科上报医务处的不良事件进行总结、分析，旨在提高临床麻醉安全性、保障患者安全。
1. 资料与方法
1.1 资料来源
本研究为回顾性分析。数据来源于2010年1月—2014年12月北京协和医院麻醉科上报的所有《不良事件和患者安全隐患报告》。不良事件是指可能因诊疗行为造成患者明显损伤后果的事件。患者安全隐患或称先兆事件，是指诊疗行为存在过失、差错，但未造成明显损伤的事件。科室规定不良事件上报时间应在不良事件发生/发现后24 h内，如发生重大不良事件应立即电话上报医务处，并在24 h内补报书面材料，并转发全科二线麻醉医生(图 1)。医务处对所有不良事件进行记录，麻醉科质控小组负责人和相关人员对不良事件进行分析，并定期将分析结果向全科人员传达、学习。
本研究已通过北京协和医院伦理委员会审批(审批号：S-K1675)。
1.2 研究方法
由2名经过培训的麻醉医生采用鱼骨图法对每例不良事件报告进行分类审核。审核内容主要包括：发生根本原因[人为因素、患者因素或系统因素(可多选)]、是否可避免、对患者造成何种伤害、发生时机、发生时间、是否急诊手术(表 1)。
表 1 不良事件鱼骨图法分析表项目(勾选，发生根本原因可多选) 1.发生根本原因 (1)人为因素 A.麻醉医师经验不足、不熟悉机器性能、操作不熟练 B.手术操作问题、手术医师对患者整体情况判断不足 C.人员交流不畅 D.过于匆忙 E.注意力分散 F.疲劳 G.缺乏责任心 H.人力不足 (2)患者因素 A.是 B.否 (3)系统因素 A.缺乏风险防范措施 B.机械故障，机器或计算机系统设计不合理 C.科室间协作有问题 2.是否可避免 A.是 B.否 3.对患者造成伤害 A.未造成伤害 B.暂时性轻微伤害 C.永久性伤害 D.导致患者术中/术后24 h内发生非麻醉相关死亡 4.发生时机 A.麻醉诱导前 B.麻醉诱导期间 C.手术开始时 D.术中 E.手术结束复苏时 F.术后恢复室 G.转运过程中 H.与ICU交接或在ICU内 I.手术结束后返回病房或术后若干天 J.不适用 5.发生时间 A.白天 B.夜间 C.未记录 6.是否急诊手术 A.是 B.否 1.3 观察指标
(1) 统计不良事件发生的根本原因、发生时机、是否可避免及对患者造成伤害的比率等; (2)比较可避免不良事件与不可避免不良事件发生根本原因、对患者造成损害类型的差异。
1.4 统计学处理
应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。不良事件发生根本原因类别、发生时机、是否可避免等计数资料以频数(百分数)表示; 可避免不良事件与不可避免不良事件发生根本原因、对患者造成损害类型的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 不良事件统计
共上报不良事件370例(包括根本原因520项)，平均每例不良事件包含1.4项根本原因。根本原因主要是人为因素(43.08%，224/520)，其次为系统因素(30.96%，161/520)，患者因素占比最低(25.96%，135/520)。44例(11.89%，44/370)为急诊手术，37例(10.00%，37/370)发生在夜间，243例(65.68%，243/370)可避免。
根据发生时机的不同，不良事件发生率前4位由高至低依次为术中(28.11%，104/370)、麻醉诱导前(17.30%，64/370)、麻醉诱导期间(13.78%，51/370)、手术结束复苏时(12.97%，48/370)。
80例(21.62%，80/370)不良事件未对患者造成伤害，262例(70.81%，262/370)造成暂时性轻微伤害，15例(4.05%，15/370)造成永久性伤害，包括术后环杓关节脱位(8例)、牙齿脱落(3例)、术中出血或过敏等导致的心肌梗死或脑梗死(4例)，13例(3.51%，13/370)导致患者术中/术后24 h内发生非麻醉相关死亡，主要原因为出血(12例)、感染(1例)。
2.2 可避免不良事件与不可避免不良事件发生根本原因及对患者造成的伤害类型比较
与可避免不良事件比较，不可避免不良事件发生根本原因中患者因素占比增高(60.26%比11.26%，P＜0.001)，系统因素和人为因素占比降低(39.74% 比88.74%，P＜0.001);不可避免不良事件中造成患者术中/术后24 h内发生非麻醉相关死亡的占比增高(8.66%比0.82%，P＜0.001)，未对患者造成伤害的占比降低(9.45%比27.98%，P＜0.001)，见表 2，3。
表 2 不良事件发生的根本原因比较[n(%)]指标 根本原因(n) 患者因素 系统因素 人为因素 可避免不良事件(n=243) 364 41(11.26) 147(40.38) 176(48.35) 不可避免不良事件(n=127) 156 94(60.26) 14(8.97) 48(30.77) P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 表 3 不良事件对患者造成损害的类型比较[n(%)]指标 无伤害 暂时性轻微伤害 永久性伤害 患者死亡 可避免不良事件(n=243) 68(27.98) 166(68.31) 7(2.88) 2(0.82) 不可避免不良事件(n=127) 12(9.45) 96(75.59) 8(6.30) 11(8.66) P值 ＜0.001 0.144 0.113 ＜0.001 3. 讨论
本研究对北京协和医院麻醉科2010—2014年上报医务处的全部《不良事件和患者安全隐患报告》进行了总结。结果显示共发生370例不良事件，其根本原因主要为人为因素(43.08%，224/520)和系统因素(30.96%，161/520)，243例(65.68%，243/370)不良事件可避免，290例(78.38%，290/370)对患者造成了伤害。与可避免不良事件比较，不可避免不良事件发生根本原因中患者因素占比(60.26%比11.26%，P＜0.001)、造成患者术中/术后24 h内发生非麻醉相关死亡的占比(8.66%比0.82%，P＜0.001)均增高。
Leape等[3]指出，成功的不良事件报告系统应具有7个特点：非处罚性、保密性、独立性、专业性、及时性、反馈性、针对系统而非个人。2009年初，北京协和医院麻醉科率先在国内实行不良事件学习型上报制度，并制定《不良事件和患者安全隐患报告管理规定》。该管理规定明确指出，对可能因诊疗行为造成患者损伤后果的不良事件采取无责任强制报告制度，未造成明显损伤的安全隐患则鼓励上报，早期发现、及时整改，以预防事故发生[4]。此制度实施后，通过每月一次的质控小组工作会议对不良事件进行根源分析，并针对不同麻醉亚专科不良事件分别进行总结。极大促进了相关科室手术团队进行有效沟通，提高了手术团队的安全和风险防范意识[5-8]。
本研究结果显示，不良事件发生的根本因素是人为因素(43.08%)和系统因素(30.96%)，患者因素所占的比率较低，与陈睿等[9]的报道相符，提示加强人为因素的管理(如加强麻醉医师的技能培训、促进人员交流)，以及优化系统管理等有助于减少麻醉不良事件的发生。本研究麻醉不良事件发生的时机主要为术中(28.11%)和麻醉诱导前(17.30%)，其次为麻醉诱导期间(13.78%)、手术结束复苏时(12.97%)，提示手术的各个阶段均可发生麻醉不良事件，麻醉医师和临床医师应保持高度警惕。
Zegers等[10]报道显示，手术及麻醉不良事件中，可预防的不良事件占41%。本研究可避免的不良事件占比(65.7%)高于既往报道，可能与纳入的手术类型不同或与根源因素分析中人为判断主观偏倚有关，后者通过培训学习可得到改善。本研究发现，78.38%的不良事件对患者造成伤害，提示避免或及时预防不良事件发生能显著减少对患者的伤害。对可避免与不可避免不良事件发生因素的比较中，可避免组人为因素和系统因素所占比率较高，如术前评估不完善以致手术临时取消、手术分台制度不合理致手术室资源浪费，宫腔镜或膀胱镜术中水中毒等。针对上述因素，医院制定了相应的整改措施，进一步规范手术评估制度、诊疗流程，加强手术操作安全性管理制度、择期术后随访制度等，以提高麻醉的安全性和患者满意度。不可避免不良事件组患者因素所占比率较高，可能与患者术前合并基础疾病或特殊体质有关(如发生围术期过敏反应)。可避免与不可避免不良事件对患者造成的伤害亦存在不同，前者对患者无伤害的比率升高，后者导致术中及术后24 h发生非麻醉相关死亡的占比增高。提示部分可避免的不良事件虽未对患者造成伤害，但亦应避免其发生; 同时应对不可避免不良事件发生的根本原因进一步深入分析和反馈学习，以改善患者预后。
本研究局限性：(1)在可避免不良事件与不可避免不良事件发生根本原因、对患者造成伤害类型的分析中，未进行多因素分析校正，可能存在混杂因素。(2)虽然本院不良事件上报系统实行无责任上报，不良事件具有较高的上报率，但仍存在其他因素影响不良事件的上报，如害怕遭到同行非议或报告人认为报告不良事件对提高临床麻醉安全性无明显作用等，以致实际发生的不良事件数目无法知晓，可能存在一定偏倚[11]。(3)尽管既往文献认为不良事件的根源分析具有诸多益处[12-13]，但其是否能提高临床诊疗水平，以及如何促进临床教学、培训与临床诊疗的转化亦不明确。近年来，全国麻醉专业质控中心颁布了包括结构、过程和结局质量指标在内的17项《麻醉专业医疗质量控制指标》，过程和结局质量指标涉及影响患者安全的严重不良事件报告。研究这些不良事件的发生率、发生趋势、发生因素，并进行总结、反馈，制定相应措施，继而建立循证学评价工具以识别不良事件发生的危险因素，将有助于全行业范围内医疗质量和患者安全的整体提高。
综上，2010—2014年北京协和医院手术麻醉不良事件发生的根本原因主要为人为因素和系统因素，多数可避免。通过对不良事件的反馈学习，加强人员培训、优化系统条件，对降低不良事件发生率有重要意义。
作者贡献：赵喆负责数据分析及论文撰写; 赵彬负责研究设计及数据挖掘; 王涛、唐彦负责数据资料整理; 陈晓光负责部分图表绘制。利益冲突：无 -
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图 1 FAERS数据库中PPIs导致AGEP病例筛选流程图
DEMO：人口统计信息; DRUG：药物信息; REAC：不良事件; FAERS：美国食品药品监督管理局不良反应报告系统; PPIs、AGEP：同表 1
表 1 PPIs与AGEP关联性评估的算法公式及信号检测标准
算法 公式 信号检测标准 ROR ROR=(a/b)/(c/d) 95% CI＞1，N≥2 95% CI=eln(ROR)±1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)^0.5 PRR PRR=[a/(a+c)]/[b/(b+d)] PRR≥2, χ2≥4, N≥3 χ2=Σ[(O-E)2/E]，[O=a，E=(a+b)(a+c)/(a+b+c+d)] BCPNN IC=log2a(a+b+c+d)/[(a+c)(a+b)] IC025＞0 IC025=eln(IC)-1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)^0.5 MGPS EBGM=a(a+b+c+d)/[(a+c)(a+b)] EBGM05＞2，N＞0 EBGM05=eln(EBGM)-1.64(1/a+1/b+1/c+1/d)^0.5 PPIs：质子泵抑制剂; AGEP：急性泛发性发疹性脓疱病; ROR：报告比值比; 95% CI：95%置信区间; PRR：比例报告比值比; BCPNN：贝叶斯置信传播神经网络法; IC：信息成分; IC025：信号组分的95%双侧置信区间下限; MGPS：多项伽玛泊松分布缩减法; EBGM：经验贝叶斯几何平均数; EBGM05：EBGM的90%单侧置信区间的下限; a：同时包含可疑药物和可疑药物不良反应的报告数量; b：包含与其他药物(目标药物除外)相关的可疑不良反应的报告数量; c：包含目标药物相关的其他药物不良反应的报告数量(目标不良事件除外); d：包含其他药物和其他药物不良反应的报告数量; N：同时出现的次数 
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表 2 PPIs导致的AGEP患者临床基本特征
指标 例数[n(%)] 报告地区 欧洲 104(64.20) 北美洲 28(17.28) 非洲 2(1.23) 亚洲 16(9.88) 未知 12(7.41) 报告者 医务人员 139(85.80) 患者 6(3.70) 未知 17(10.49) PPIs药物 奥美拉唑 55(33.95) 埃索美拉唑 48(29.63) 泮托拉唑 43(26.54) 兰索拉唑 14(8.64) 雷贝拉唑 2(1.23) PPIs用药指征 胃食管反流病 23(14.20) 预防用药 18(11.11) 腹痛 10(6.17) 反流性胃炎 9(5.56) 不明确 102(62.96) PPIs、AGEP：同表 1
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表 3 不同PPIs与AGEP的关联性
药物 例数(n) ROR(95%CI) PRR(χ2) IC(IC025) EBGM(EBGM05) 泮托拉唑 43 6.19(4.58~8.36)* 6.18(184.67)* 2.61(1.94)* 6.12(4.76)* 奥美拉唑 55 5.69(4.36~7.43)* 5.68(209.40)* 2.49(1.91)* 5.62(4.50)* 兰索拉唑 14 1.93(1.14~3.25)* 1.92(6.20) 0.94(0.56)* 1.92(1.24) 雷贝拉唑 2 3.50(0.87~14.02) 3.50(3.57) 1.81(0.45)* 3.50(1.10) 埃索美拉唑 48 1.17(0.88~1.56) 1.17(1.17) 0.22(0.17)* 1.17(0.92) PPIs、AGEP、ROR、PRR、IC、IC025、EBGM、EBGM05：同表 1;*阳性信号
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