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The Application and Research Progress of Artificial Intelligence in Corneal Related Diseases
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摘要: 人工智能(artificial intelligence，AI)是计算机领域的前沿科学，近年来在众多领域发展迅猛，其在眼科的研究和应用也日益增多。AI在角膜相关疾病领域的研究主要包括圆锥角膜的早期诊断及分级、角膜屈光手术相关评估、感染性角膜炎的分类及程度判断、角膜移植术后再干预的评估等，主要采用的算法包括神经网络、支持向量机及决策树，模型的灵敏度和特异度均达90%以上。AI可为医生提供客观的临床决策、为患者提供精准的治疗奠定基础。本文将对近年来AI在角膜相关疾病领域的应用研究进行综述。Abstract: Artificial intelligence(AI)is the frontier of computer science. In recent years, AI has developed rapidly in many fields, and its research in ophthalmology is also increasing. The research of AI in corneal related diseases mainly includes the early diagnosis and grading of keratoconus, preoperative evaluation of corneal refractive surgery, prediction of surgical parameters, judgment of the classification and degree of infectious keratitis, evaluation of reintervention after corneal transplantation, auxiliary detection of corneal nerve endings in diabetic peripheral neuropathy, and screening of pterygium. Through the neural network, the support vector machine, and the decision tree, the sensitivity and specificity of the model can reach more than 90%. AI can provide objective clinical decision-making for clinicians and precise clinical treatments for patients. This article reviews the research of AI in corneal diseases in recent years.
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Keywords:
- artificial intelligence /
- corneal diseases /
- keratoconus /
- refractive surgery
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人工智能(artificial intelligence，AI)是计算机领域的前沿科学，其目的是赋予计算机像人类一样的智力以解决实际问题[1]。1956年，“人工智能”这一概念由McCarthy等[2]在美国达特默斯的一次学术会议上首次被提出，会议探讨了机器模拟智能的相关理论和原理，但进一步研究发现实际操作中遇到的困难远超出预想，此后因受限于技术条件和水平，AI一直在跌宕起伏中发展。近年来，随着大数据科学的发展、计算机性能的显著提升及相关研究工具的成功开发，AI的研究走上了前所未有的快车道，在医学领域的应用也日益广泛，并引起普遍关注[3]。AI与眼科的深度融合基于眼科一些疾病的诊断主要依赖于各种影像学检查，目前AI不仅在糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、白内障及青光眼等眼科常见致盲性眼病的研究中较为广泛[4-7]，且在角膜相关疾病领域也展现出巨大潜力，已有多项研究将AI应用于圆锥角膜、角膜屈光手术、感染性角膜炎、角膜移植及翼状胬肉等方面，本文将对AI在角膜相关疾病领域的应用研究进行综述，以期为临床工作提供指导。
1. AI模型的构建
AI模型的构建主要包括数据准备、数据分组、模型优化及评价[8]。良好的数据准备对于提高模型性能和满足算法条件至关重要，传统的机器学习(machine learning，ML)需将图像转换为结构化数据，通过统计分析选择相关特征，以避免模型过拟合，提高准确度。深度学习(deep learning，DL)主要选择预处理图像中感兴趣的区域进行分割或定位，其中图像预处理内容包括去除镜面反射、消除不均匀照明及将不同来源的照片转化为相同大小及格式[9]。
对于所有数据类型和算法而言，数据分组是相同的，通常将其随机分为2个独立的数据集：一组为测试数据集，另一组为训练数据集和验证数据集。训练数据集用于构建模型，验证数据集用于调整超参数进行模型优化，而测试数据集用于评估模型性能。常用的数据划分方法包括留出法、交叉验证法及自举法，其中十折交叉验证法被广泛应用，可避免因样本量过小出现过拟合或欠拟合现象[10-12]。
模型评价指标包括灵敏度、特异度、准确度、精准率、召回率、受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线及曲线下面积(area under the curve，AUC)。ROC曲线根据不同的二分类方式(分界值或决定阈)，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标、假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制的曲线，不仅可判断任意分界值对性能的识别能力，同时可对两种及以上不同模型的性能进行比较，由于AUC不受分类阈值及正例比例的影响，因此是衡量ML模型分类性能最常用的指标，其取值范围在0.5~1之间，AUC越接近1表示模型的预测性能越好[6]。
2. AI的算法
ML的算法包括传统的ML算法和DL算法。传统的ML算法将临床专家选择的变量作为输入，主要包括线性回归、逻辑回归、支持向量机(support vector machine，SVM)、决策树及随机森林等算法，通常不涉及大型神经网络。DL算法主要采用多媒体数据集(如图像、视频和声音)，通常涉及大规模神经网络的应用，主要包括人工神经网络(artificial neural network，ANN)、卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)和递归神经网络(recurrent neural network，RNN)。虽然传统的ML算法仍在使用，但深度神经网络是目前AI研究的焦点[6]。
3. AI在角膜相关疾病领域的应用研究
3.1 圆锥角膜早期诊断及鉴别
圆锥角膜是以角膜中央或旁中央扩张变薄并向前呈锥形突出为特征的一种眼病，可造成高度不规则散光和高度近视，最终导致视力严重下降，其患病率约为1/2000~1/500，多于青春期发病[13]。早期发现圆锥角膜并及时进行干预，可避免病情进展，维持较好的视力。然而圆锥角膜的早期诊断较为困难，评估过程中需全面分析角膜地形图和角膜生物力学特征，基于角膜地形图仪(EyeSys System 2000、Tomey、Orbscan、Pentacam)和眼前节光学相干断层成像的AI模型可为圆锥角膜的早期诊断助力[14-15]。目前，已有文献报道应用SVM、决策树、CNN、多层感知器神经网络(multi-layer perception neutral network，MLPNN)及前馈神经网络(feed forward neural network，FNN) 等算法建立AI模型，可对圆锥角膜进行早期诊断(表 1)[16-29]。
表 1 圆锥角膜相关AI研究年份(年) 研究者 图像采集仪器 样本量(n) 分组情况 输入参数 AI算法 评价指标 AUC 灵敏度 特异度 2020 Kuo[16] TMS-4 326 圆锥角膜组，正常对照组 / VGG16 0.931 0.917 0.944 Inception 0.931 0.917 0.944 V3 0.958 0.944 0.972 2019 Kamiya[17] CASIA 304 Ⅰ~Ⅳ级圆锥角膜组，正常对照组 / ResNet152 / 1.000 0.984 2019 Lavric[18] Pentacam 1350 圆锥角膜组，正常对照组 / CNN 0.993 / / 2019 Issarti[19] Pentacam 838 中重度圆锥角膜组，可疑圆锥角膜组，正常对照组 / FNN 0.966 0.956 0.978 2018 Yousefi[20] CASIA 3156 Ⅰ~Ⅳ级圆锥角膜组，正常对照组 420个 非监督ML / 0.977 0.941 2017 Hidalgo[21] Pentacam 135 圆锥角膜组，角膜屈光术后组，正常对照组 22个 CNN 0.989 0.991 0.985 2016 Hidalgo[22] Pentacam 860 圆锥角膜组，顿挫型圆锥角膜组，正常对照组 25个 SVM 0.989 0.991 / 2016 Kovács[23] Pentacam 135 双侧圆锥角膜组，单侧圆锥角膜组，正常对照组 15个 MLPNN 0.99 0.901.00 0.900.95 2013 Smadja[24] Gailei 372 圆锥角膜组，顿挫型圆锥角膜组，正常对照组 55个 决策树 / 0.995 1.00 2012 Arbelaez[25] Sirius 3502 圆锥角膜组，顿挫型圆锥角膜组，角膜屈光术后组，正常对照组 7个 SVM 0.982 0.95 0.993 2010 Souza[26] OrbscanⅡ 318 圆锥角膜组，角膜屈光术后组，正常对照组 / SVM 0.99 1.00 1.00 MLPNN 0.99 1.00 1.00 RBFNN 0.99 0.98 0.98 2005 Twa[27] Keratron 244 圆锥角膜组，正常对照组 / 决策树 0.93 0.93 0.92 2002 Accardo[28] EyeSys 396 圆锥角膜组，正常对照组 9个 CNN 0.967 0.976 0.941 1997 Smolek[29] TMS-1 300 圆锥角膜组，可疑圆锥角膜组 10个 CNN 1.00 1.00 1.00 AI：人工智能；AUC：曲线下面积；CNN：卷积神经网络；FNN：前馈神经网络；ML：机器学习；SVM：支持向量机；MLPNN：多层感知器神经网络；RBFNN：径向基函数神经网络 早期圆锥角膜的AI研究主要应用角膜地形图数据进行神经网络训练，旨在鉴别圆锥角膜与其他角膜的异常，如角膜散光、屈光术后和角膜移植等。1997年，Smolek等[29]应用神经网络法建立模型对圆锥角膜进行筛查和分类，该研究将300例受试者的TMS-1角膜地形图仪检查数据平均分为训练数据集和验证数据集，将角膜地形图仪的10个参数输入模型，应用神经网络训练的AI模型进行圆锥角膜诊断，输出为圆锥角膜、可疑圆锥角膜及其他，结果显示AI模型的准确度、灵敏度和特异度均达100%，该研究证实了神经网络通过角膜地形图识别圆锥角膜的价值。近年来，随着诊断工具及新算法的不断开发与改进，多种机器学习分类器(machine learning classification，MLC)纷纷涌现。Hidalgo等[22]基于Pentacam角膜地形图仪的22个参数，使用SVM建立模型以识别圆锥角膜、顿挫型圆锥角膜、角膜散光、角膜屈光术后及正常角膜，通过十折交叉验证法得出模型的准确度为88.8%，加权平均灵敏度为89.0%，特异度为95.2%，然而对于顿挫型圆锥角膜的识别率较低，灵敏度仅为37.3%，分析主要原因为顿挫型圆锥角膜与正常角膜间的角膜地形图参数相似性较高有关。Kovács等[23]应用神经网络法构建MLC，通过分析30例双侧圆锥角膜、15例单侧圆锥角膜与30例正常对照组数据，基于双侧数据间的差异参数，以区分存在细微角膜变化的顿挫型圆锥角膜与正常角膜，其灵敏度和特异度均为90%，AUC为0.96。Souza等[26]应用Obscan Ⅱ前节分析系统数据对不同类型的MLC，包括SVM、MLPNN及径向基函数神经网络(radial basis function neutral network，RBFNN)进行测试，其AUC分别为0.99、0.99、0.98，提示3种类型的MLC均具有较好的分类性能。
然而在上述机器学习研究中，输入模型的数据均需临床医生进行选择并完成标注，不仅工作量繁重且存在主观诊断偏移。Kuo等[16]基于角膜地形图图像，利用VGG 16、InceptionV3及ResNet 152算法构建模型，以区分圆锥角膜与其他角膜状态，结果发现3种算法构建的模型准确度、灵敏度及特异度均在90%以上，其中ResNet 152构建的模型性能最佳，AUC为0.955，准确度为95.8%，灵敏度为94.4%，特异度为97.2%，说明DL通过角膜地形图仪进行圆锥角膜的筛查具有较好的准确度。Kamiya等[17]利用DL算法自动识别和评估CASIA系列扫频眼前段光学相干断层扫描仪(anterior segment-optical coherence tomography，AS-OCT)获得的前后表面曲率图、前后表面高度图、角膜厚度图及总屈光度彩色图像，根据Ameler-Krumeich系统对圆锥角膜进行分级，研究共纳入304只圆锥角膜患眼(Ⅰ级108只眼、Ⅱ级75只眼、Ⅲ级42只眼、Ⅳ级79只眼)，该模型区分圆锥角膜与正常角膜的准确度为99.1%，对圆锥角膜分级的准确度为87.4%，但该模型区分晚期圆锥角膜(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级)的灵敏度较低，分析可能与AS-OCT彩色图像在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级圆锥角膜间缺乏典型表现有关。
3.2 角膜屈光术前筛查及术后效果评估
角膜屈光手术作为视觉矫正的方法之一，已被越来越多的屈光不正患者所接受。我国近视眼的发病率较高，角膜屈光手术患者数量庞大，为筛选适合角膜屈光手术的患者，避免术后并发症的发生，术前眼部科学评估尤为重要[30]。完整的角膜屈光手术术前检查较多，需结合患者的个体化特征进行综合分析(如年龄与术前及术后屈光状态的关系)，然而眼科医生难以同时考虑所有变量间的非线性关系，因此建立快速、客观、可靠的术前筛查及术后效果评估方法是重要的研究方向[31]。
目前已有术前筛查角膜屈光状态、术后评估继发角膜扩张高风险人群的AI研究。Saad等[32]基于术前Obscan角膜地形图仪的参数，应用线性判别模型筛查角膜屈光术后继发角膜扩张的患者，其灵敏度为92%，特异度为93%，但将该模型应用于不同种族人群时其特异度为98.1%，灵敏度降低为70.8%，分析其灵敏度下降的原因，主要与研究人群的过度拟合相关。Lopes等[33]基于术前患者的Pentacam角膜地形图仪参数，应用随机森林算法构建模型，纳入屈光术后角膜稳定组2980只眼、角膜扩张组71只眼及圆锥角膜组182只眼，该研究将检测角膜扩张组和圆锥角膜组灵敏度均为100%的模型定义为Pentacam随机森林指数模型，模型的AUC、灵敏度、特异度分别为0.992、94.2%、98.8%，优于Pentacam系统中的Belin/Ambrosio角膜扩张筛查模块。然而，前2种机器学习模型的构建均基于角膜地形图仪的参数，忽略了个体化特征。Yoo等[34]采用5种机器学习算法组合为一种集成分类器，对拟行角膜屈光手术的患者进行术前评估，输入的数据集指标包括年龄、性别、等效球镜、矫正远视力、眼压、中央角膜厚度和非侵入性泪膜破裂时间，以达到模拟临床医生术前评估的情境，结果显示集成分类器较单一算法性能更佳，其AUC、准确度、灵敏度、特异度分别为0.983、94.3%、94.5%、92.5%。
此外，角膜屈光术后欠矫及回退是影响手术效果和稳定性的重要原因，角膜屈光术前治疗参数(Nomogram)的设定具有重要意义。天津市眼科医院王雁教授团队[35]利用MLPNN算法，输入数据指标包括年龄、眼别、裸眼视力、等效球镜、球镜、柱镜、散光轴位等相关参数，训练Nomogram预测模型，将ML模型与临床专家进行比较，结果显示临床专家组与ML组在安全性方面无显著差异，但在有效性和预测性方面ML组优于临床专家组，ML组与临床专家组术后的等效球镜度数分别为-0.09±0.024和-0.23±0.021，可见Nomogram预测模型具有较好的性能，然而对于高度近视及散光患者的预测仍有待进一步验证。
3.3 其他角膜相关疾病应用研究
感染性角膜炎引起的角膜混浊是我国致盲的主要原因，其主要病原体包括细菌、真菌和病毒。病原学涂片和培养为诊断的金标准，然而病原学培养的阳性率却不尽相同，约为33%~80%[36]。Saini等[37]利用ANN算法，输入眼部诱发因素、全身诱发因素及溃疡特点等参数指标以训练模型，结果发现神经网络分类的准确度为90.7%，明显优于临床医生预测的准确度62.8%，但该研究的训练数据集和测试数据集中数据量较少，仍需扩大数据量进行模型的训练和验证以提高其性能。此外，AI可结合SVM与直线段检测算法(line segment detector，LSD)或AlexNet与VGGNet构建模型，识别共聚焦显微镜图像中的菌丝及其密度，以辅助诊断真菌性角膜炎及其病变程度。2018年，Wu等[38]提出将自适应鲁棒二进制模式(adaptive robust binary pattern，ARBP)与SVM结合以区分正常角膜的神经纤维与真菌感染角膜的菌丝，ARBP用于提取图片中的重要特征，SVM用于分类筛选异常图片，研究采用LSD检测异常菌丝、测量相应密度、评估真菌性角膜炎的严重程度，其准确度为99.7%。该研究的训练数据集纳入图片仅400张，2019年扩大样本量至1213张，并利用AlexNet和VGGNet构建模型，其灵敏度和特异度分别为100%和99.8%[39]。
角膜后弹力层内皮移植术(Descemet's membrane endothelial keratoplasty，DMEK)是目前治疗角膜内皮病变的理想术式，其植片包括后弹力层和内皮细胞层，术后眼球解剖结构可达到正常生理状态，视力恢复较快，手术效果良好，术后排斥反应发生率较低，但植片脱位为术后常见并发症，因此术后早期是否行前房空气再注射以保证手术成功率是临床医生面临的一项挑战[40]。Treder等[41]基于观察DMEK术后AS-OCT的表现，利用DL算法训练模型自动检测植片脱离患眼，经测试模型的准确度、灵敏度、特异度分别为96%、98%、94%。同年，Hayashi等[42]基于前房空气再注射指征(即植片脱离范围距瞳孔中心4 mm范围内)，利用VGG19进行模型训练，经测试其AUC、灵敏度、特异度分别为0.964、96.7%、91.5%，该模型对于辅助临床决策具有一定意义。
此外，基于共聚焦显微镜检查，利用AI自动识别角膜神经纤维，可用于糖尿病周围神经病变的早期诊断[43-44]。Li等[45]指出，AI在识别角膜神经纤维长度、密度及其分支密度方面与人工识别结果具有较好的一致性。同时，基于前节照片，有研究指出利用SVM、ANN及CNN算法建立模型，可自动识别翼状胬肉与正常人群，为社区人群疾病筛查提供有利的工具[46-48]。
4. 前景与挑战
AI与临床的日益融合将为疾病普查带来便捷，有助于疾病的一级预防。一方面可缓解医疗机构压力，解决临床资源分配不足的问题；另一方面可降低医疗成本，为更多患者带来希望；此外，还可提高疾病检测的灵敏度和特异度，增加临床决策的科学性。AI在角膜相关疾病的多个方面均有涉及，其通过影像数据的综合分析，协助角膜疾病的诊断和治疗，有助于诊疗程序的简洁化、精准化和个性化，为精准化角膜疾病的诊疗奠定数据基础。
然而，目前AI在角膜相关疾病领域的应用仍面临诸多挑战。首先，由于缺乏公共数据集合衡量算法的优劣，很难将目前的研究结果进行横向比较；其次，由于技术原因，临床医生难以理解从获取临床数据至得出预测结果的过程，仅从模型的统计结果而非认知过程判断其可靠性，因此目前结果仅可用于疾病的辅助诊断，最终还需临床医生结合实际情况进一步确认；最后，AI模型的训练过程依赖高质量和大量的训练数据，由于角膜相关检查较多，检测结果及参数缺乏统一性，可能影响AI模型的性能。
5. 小结
综上，AI作为一种寻求模拟人类智能处理问题方法的计算机科学，现阶段在众多领域发展迅猛，其在眼科的研究日益增多。AI在角膜相关疾病领域的研究主要包括圆锥角膜的早期诊断及分级、角膜屈光手术术前筛查及术后效果评估、感染性角膜炎的分类及程度判断、角膜移植术后再干预的评估，以及辅助糖尿病周围神经病变角膜神经末梢的检测和翼状胬肉的筛查，主要采用的算法包括SVM、决策树法、CNN等，模型的灵敏度和特异度均达90%以上。虽然AI在模型构建方面仍面临一定挑战，但其可为医生提供客观的临床决策、为患者提供精准的治疗奠定基础。因此，AI在眼科领域具有广阔的发展前景，在角膜相关疾病领域具有较大的发展潜力。
作者贡献：狄宇负责查阅文献、撰写论文；李莹负责指导论文写作方向、审阅及修订论文。利益冲突：无 -
表 1 圆锥角膜相关AI研究
年份(年) 研究者 图像采集仪器 样本量(n) 分组情况 输入参数 AI算法 评价指标 AUC 灵敏度 特异度 2020 Kuo[16] TMS-4 326 圆锥角膜组，正常对照组 / VGG16 0.931 0.917 0.944 Inception 0.931 0.917 0.944 V3 0.958 0.944 0.972 2019 Kamiya[17] CASIA 304 Ⅰ~Ⅳ级圆锥角膜组，正常对照组 / ResNet152 / 1.000 0.984 2019 Lavric[18] Pentacam 1350 圆锥角膜组，正常对照组 / CNN 0.993 / / 2019 Issarti[19] Pentacam 838 中重度圆锥角膜组，可疑圆锥角膜组，正常对照组 / FNN 0.966 0.956 0.978 2018 Yousefi[20] CASIA 3156 Ⅰ~Ⅳ级圆锥角膜组，正常对照组 420个 非监督ML / 0.977 0.941 2017 Hidalgo[21] Pentacam 135 圆锥角膜组，角膜屈光术后组，正常对照组 22个 CNN 0.989 0.991 0.985 2016 Hidalgo[22] Pentacam 860 圆锥角膜组，顿挫型圆锥角膜组，正常对照组 25个 SVM 0.989 0.991 / 2016 Kovács[23] Pentacam 135 双侧圆锥角膜组，单侧圆锥角膜组，正常对照组 15个 MLPNN 0.99 0.901.00 0.900.95 2013 Smadja[24] Gailei 372 圆锥角膜组，顿挫型圆锥角膜组，正常对照组 55个 决策树 / 0.995 1.00 2012 Arbelaez[25] Sirius 3502 圆锥角膜组，顿挫型圆锥角膜组，角膜屈光术后组，正常对照组 7个 SVM 0.982 0.95 0.993 2010 Souza[26] OrbscanⅡ 318 圆锥角膜组，角膜屈光术后组，正常对照组 / SVM 0.99 1.00 1.00 MLPNN 0.99 1.00 1.00 RBFNN 0.99 0.98 0.98 2005 Twa[27] Keratron 244 圆锥角膜组，正常对照组 / 决策树 0.93 0.93 0.92 2002 Accardo[28] EyeSys 396 圆锥角膜组，正常对照组 9个 CNN 0.967 0.976 0.941 1997 Smolek[29] TMS-1 300 圆锥角膜组，可疑圆锥角膜组 10个 CNN 1.00 1.00 1.00 AI：人工智能；AUC：曲线下面积；CNN：卷积神经网络；FNN：前馈神经网络；ML：机器学习；SVM：支持向量机；MLPNN：多层感知器神经网络；RBFNN：径向基函数神经网络 
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