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冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是一种血栓性疾病, 在冠状动脉粥样硬化的基础上, 斑块破裂促使血栓形成, 即会发生急性心肌梗死, 导致心室重塑、心力衰竭, 剥夺了无数人的生命。冠心病使患者的生活质量和寿命受到了严重影响。据估计有超过400个基因可能调控冠心病的发生和发展过程, 如脂质代谢、炎症、内皮功能及凝血纤溶系统等[1], 但多数基因对表现型的影响可能很小。一些研究报道与凝血过程相关的蛋白(如纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、vWF、PAI-1、tPA、血小板膜表面糖蛋白等)水平升高与心血管事件的风险及发生相关, 而这类蛋白的血浆水平往往与其编码的基因多态性有关。本文着重综述目前冠心病与血栓相关基因多态性的研究进展, 以助于进一步认识和探讨冠心病与凝血和纤溶系统之间的关系。
凝血系统基因多态性
纤维蛋白原
编码纤维蛋白原(fibrinogen, Fbg) 3条多肽链(α、β和γ)的FBG基因簇位于4号染色体长臂, 每个基因均含TATA、CAAT盒式结构的启动子区, 及包括肝脏核因子(hepatic nuclear factor 1)和白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)反应元件在内的序列元件。
虽然存在Fbg水平与动脉疾病相关的证据[2], 但是FBG多态性与疾病之间的关系尚不明了。4β链的等位基因多态性(BclI、C448、-455G/A和-1420)与Fbg水平相关, 且等位基因在冠心病更严重的受试者中更为常见, 但未发现此等位基因与心肌梗死(myocardial infarction, MI)的关联性[3]。一项纳入187例2型糖尿病患者的小型研究发现, 在冠心病患者中-455G/A多态性的G等位基因频率更高[4]。亦有报道认为-455G/A多态性与动脉粥样硬化进展相关, 但发现主要与A等位基因相关[5]。在GISSI-2(Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell' Infarto Miocardico)队列研究中, BclI多态性与MI相关, 但此研究规模较小(102例患者, 173名健康对照), 而且病例选择可能存在问题[6]。
有的研究亦得出阴性结果。哥本哈根市心脏研究(Copenhagen City Heart Study)发现Fbg水平与冠心病相关, 并且Fbg水平上升1个标准差则会使疾病的比值比(oddsratio, OR)增加约20%;虽然- 455A等位基因的频率与Fbg水平相关, 但与冠心病无关[7]。在Wang等[8]研究中, 虽然Fbg水平与冠心病的发生及严重程度相关, 但基因多态性与疾病无关。另外, 一项荟萃分析指出, -455A等位基因的纯合子与MI风险降低相关[9]。
凝血因子Ⅶ
凝血因子Ⅶ是一个在肝脏合成的非活化维生素K依赖性酶原, 以单链糖蛋白的形式分泌, 是参与外源性激活途径的关键凝血因子。编码凝血因子Ⅶ的基因存在5个可能与循环凝血因子Ⅶ水平相关的多态性位点, 其中第8外显子的Arg353Gln对血浆凝血因子Ⅶ水平有明显影响。
一项纳入453例MI患者及476名健康对照的队列研究发现, Arg353Gln多态性与患者和健康对照组的凝血因子Ⅶ水平密切相关, 但两组的基因型频率无差别[10]。一项纳入560例患者和644名健康对照的大样本病例对照研究(Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation, SMILE研究)发现, 健康对照组的凝血因子Ⅶ水平与Arg353Gln相关, 而Arg353与MI风险减少相关(OR 0.80, CI 0.60 ~ 1.06), 表明凝血因子Ⅶ水平升高与MI风险无关, 其本身并非致病决定因素[11]。另一项病例对照研究(444例冠心病患者, 其中175例有陈旧性心肌梗死史, 311名健康对照)发现, 凝血因子Ⅶ启动子区的A1/A2多态性、催化区域的R353Q多态性均与凝血因子Ⅶ水平相关, 并且在无陈旧性心肌梗死史的冠心病患者中A2、Q等位基因频率比有陈旧性心肌梗死史的患者高, 因此A2、Q等位基因可能对MI有保护作用[12]。
与以上阴性结果试验相反, 一项纳入165例有MI家族史的冠心病患者和225名健康对照的研究显示, Arg363Gln常见等位基因与更高的MI风险相关[13]。这可能是因为患者均存在冠心病家族史, 很可能存在其他遗传因素的影响。
其他候选基因
凝血因子Ⅴ/凝血酶原:许多关于凝血因子ⅤG1691A和凝血酶原G20210A与动脉疾病间相关性的研究结果均为阴性, 仅一些研究报道了阳性结果。一项纳入88例MI年轻女性患者及388名健康对照的研究发现, 凝血因子VG1691A对MI的OR为2.4 (95% CI 1.0 ~ 5.9), 非吸烟者几乎无此风险, 而吸烟者风险大增(OR=3.6, 95% CI 0.9 ~ 4.4) [14]。另外, 一项关于中年MI女性的病例对照研究(SMILE研究)发现, 凝血因子V G1691A和凝血酶原G20210A多态性使MI风险轻度增加, 在吸烟者和存在代谢性危险因素者中风险更大[11]。
血栓调节蛋白:有关血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)基因表达改变与动脉粥样硬化之间联系的研究不多。TM是一种相对分子质量约100 000的内皮细胞膜插入蛋白, 其与凝血酶结合后, 使凝血酶失去促凝活性并增强激活蛋白C的活性。一项大样本的关于冠心病和动脉粥样硬化的前瞻性病例对照研究(Atherosclerosis Risk In Communities Study, ARIC研究, n=14 170)发现, 血浆TM水平与冠心病风险呈负相关[15], 提示低TM水平可能与冠心病风险增加相关。至今已发现2种TM基因的多态性, C/T Ala 455Val突变和G/AAla25 Val突变; 已有研究报道Ala455Val突变与MI相关[16], SMILE研究提示Ala25 Val与MI风险增加相关, 特别是在它与吸烟或其他代谢性危险因素叠加作用时[11]。
纤溶系统基因多态性
组织纤溶酶原激活物
组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, tPA)是主要来源于内皮细胞的纤溶系统激活物。ECAT研究(European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study)发现, tPA水平升高的个体未来罹患MI的风险增加[17], 其解释是, tPA升高可能反映已经存在的疾病状态或者是由于纤溶酶原激活物抑制物-1升高引起, tPA与后者形成了无活性复合物。在tPA基因座已发现很多核苷酸序列变异, 而与冠心病相关性研究最多的是第8、9外显子间内含子Alu的插入/删除突变[18], 尚未发现此多态性与冠心病之间的相关性。另有8种与Alu多态性连锁不平衡的基因多态性, 其中3种与内皮释放的tPA量相关:上游增强子的-7 351C/T、外显子6的20 099 T/C和内含子10的27 445T/A。一项前瞻性病例对照研究发现, -7531T等位基因与MI风险升高>2.5倍相关[19]。
纤溶酶原激活物抑制剂
纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitors, PAI) -1是丝氨酸蛋白酶抑制物家族中的一员, 其主要功能是对tPA的速效抑制。动脉粥样硬化斑块中的PAI-1浓度升高, 在糖尿病患者中更加突出[20]。PAI-1基因存在多处多态性位点, 包括3' HindIII位点、第3内含子CA (n)双核苷酸重复、启动子-675bp的4G/5G插入/删除突变等。一项研究显示4G等位基因与MI风险增加相关[21], 但ECTIM研究(Etude Cas-Temoin de l'Infarctus du Myocarde Study)和SMILE研究均未发现该基因型与MI之间的相关性[10-11]。
血小板膜糖蛋白基因多态性
血小板在动脉粥样硬化、血栓形成及急性冠脉综合征中起关键作用。血小板的正常功能依赖于血小板膜糖蛋白的存在, 其在血小板黏附和聚集过程中起重要作用。Gp IIb/IIIa(亦称为整合素αIIb/β3)和Gp Ib-IX-V在不同的剪切力条件下结合多种配体: Gp IIb/IIIa结合vWF并导致血小板聚集及血栓形成; Gp Ib-IX-V主要结合vWF分子, vWF与暴露的内皮下胶原结合促进血小板黏附, 激活血小板并改变Gp IIb/IIIa构型。
Gp IIb/IIIa
在正常人群中发现了许多Gp IIb/IIIa的多态性, 编码GPIIb/IIIa基因突变可能导致血小板功能异常, 引发血栓形成。在GPIIIa基因中一个常见的点突变是33位的Pro替换为Leu, 野生型Leu(PLA1)出现在约85%白人人群中, 而Pro33替换(PLA2)出现在15%白人人群和5% ~ 8%黑人人群中。Weiss等[22]首次报道了GPIIIaPLA2等位基因与MI风险的关联性; 但随后的研究大多为阴性结果, ECTIM研究未显示PLA2与MI相关[23]。
Gp Ib-IX-V
Gp Ib-IX-V由4个亚单位构成, 即Gp Ibα、Gp Ibβ、Gp IX、Gp V。有关研究主要集中于两种多态性:在Gp Ibα糖基化区域的39 bp可变数目顺向重复(variable number of tandem repeats)及3550 C/T (Thr145Met替换)。一项纳入101例冠心病患者、104例脑血病患者、95例静脉血栓患者及其健康对照的研究报道, 以上基因型与动脉粥样硬化相关[24]。
总结
与罕见的临床症状严重的单基因病相反, 冠心病基因多态性的发生频率很高, 一个人很可能携带一些增加冠心病易感性的等位基因, 凝血调控相关基因/基因簇便是其中之一。调控凝血的完整网络在内源性促凝和抗凝作用之间存在精妙的平衡, 以保证血液的流动性。凝血过程相关蛋白水平升高与心血管事件风险及预后相关, 而这类蛋白的血浆水平往往与其编码基因的多态性相关。虽然新的疾病相关基因被不断发现, 但是没有一个基因可以单独预测冠心病的发生、发展和预后。目前正在进行的大规模高通量基因筛选研究, 将为解读冠心病等复杂疾病的遗传模式提供更丰富的素材和启示[25-26]。
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百度学术
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