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Differential Diagnosis between Coronavirus Disease 2019 and Interstitial Pneumonia
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摘要: 2019年12月以来，我国陆续出现新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)病例，主要表现为发热、干咳、呼吸困难、外周血白细胞不高、淋巴细胞降低以及肺内阴影。国家卫生健康委在短期内连续7次修订诊疗方案，足以说明该病诊疗难度之大。部分COVID-19患者影像学表现为双肺弥漫性间质改变，与临床中所见的某些间质性肺炎相似。在当前全球COVID-19疫情形势仍极为严峻的情况下，需与某些急性或急进性间质性肺炎进行鉴别诊断，既要防止漏诊，又要防止因误诊而贻误原发病的治疗。本文将COVID-19与北京协和医院历年收治的多种间质性肺炎进行比较，提出了鉴别诊断思路。Abstract: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) emerged in China in late 2019, which was manifested as fever, cough, dyspnea, normal level of white blood cells, decreased blood lymphocytes, and pulmonary opacities on CT scans. National Health Commission of the People's Republic of China has revised the recommendations on COVID-19 seven times, but there are still many challenges in the diagnosis and management of COVID-19. The radiological findings in a proportion of patients revealed diffuse interstitial opacities, mimicking interstitial pneumonia. Thus it is essential to differentiate the COVID-19 from the acute and progressive diffuse interstitial lung diseases in order to avoid misdiagnosis or overdiagnosis. Therefore, our study compared COVID-19 with interstitial pneumonia and tried to explore the differential diagnostic algorithm.
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自2019年12月以来，我国陆续出现由新型冠状病毒(2019-novel coronavirus, 2019-nCoV)感染引起的肺部疾病，即新型冠状病毒肺炎(下文简称“新冠肺炎”)[1-6]。国家卫生健康委员会在短期内连续7次修订了诊疗方案[7]，足以说明该病的诊治难度之大。新冠肺炎的诊断需要结合患者的流行病学史、临床表现、胸部CT和病毒核酸检测结果，进行综合诊断[8]。新冠肺炎的胸部CT表现及其在诊断中的价值已有一些文献报道[9-12]。值得注意的是，部分新冠肺炎患者临床表现为进行性加重的呼吸困难、伴中低程度发热，影像学表现为双肺弥漫性间质改变[1-3, 9, 11]，其临床和影像表现与某些间质性肺炎相似。在当前全球新冠肺炎疫情仍极为严峻的情况下，需将其与某些急性或急进性间质性肺炎进行鉴别诊断，工作中既要防止漏诊，又要防止因误诊而贻误原发病的治疗。
1. 新冠肺炎的临床和影像学特点
1.1 临床特征
主要表现为发热、干咳、乏力，少数患者伴有上呼吸道症状、肌痛和腹泻，重症患者多在1周后出现呼吸困难和低氧血症，严重者出现急性呼吸窘迫综合征或多脏器功能衰竭。外周血白细胞正常或降低、淋巴细胞降低，血炎症指标增高，少数患者有肝酶和肌酶增高[7-8]。
1.2 CT影像学特点
中华医学会放射学分会关于新冠肺炎放射诊断标准推荐意见第一版对其CT表现作了较为详细的描述，并建议分为3个阶段，即早期、进展期和重症期，但文中并未展示同一患者不同时期的影像变化过程[12]。本文选择4例患者，展示其肺内病变随时间变化呈现的CT动态变化，对比治疗前后的CT影像特点，并结合文献，总结如下：(1)病变性质：以磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)最常见(图 1A、1D、1F)，其次为实变影(图 1B、1E、1G、1H)，其他包括结节影、网格(图 1F)、索条影(图 1C、1E、1G、1I)等，少见表现有“铺路石征” (图 1F)“反晕征”“马赛克灌注征”[9-12]。(2)病变数量及分布特点：少数轻症患者为单发病灶，多数为双肺多发病灶或弥漫病变。病变不按叶段分布，不符合经典的社区获得性肺炎或细菌性肺炎表现。部分新冠肺炎为双肺弥漫病变，左右对称，沿胸膜下分布或支气管血管束分布(图 1)[9-12]。(3)时相特征：肺部病变性质随时间而改变。早期可为多发片状GGO或结节(图 1A、1D)，随病程进展，GGO病变范围扩大伴有实变影(图 1B、1E、1G)，部分患者发生索条影和网格影。治疗后，肺内病变吸收，表现为索条影、胸膜下线(图 1C、1E、1G、1I)。部分危重症患者则表现为双肺弥漫实变影和GGO，即“白肺”。
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图 1 新冠肺炎患者胸部CT表现A.病例1，35岁女性，起病第5天，胸部CT显示双肺散在片状磨玻璃影；B.病例1起病第10天，胸部CT显示病变范围增大、密度增高，以胸膜下分布为主的磨玻璃影和实变影；C.病例1起病第14天(治疗后)，胸部CT显示肺内阴影吸收，遗留胸膜下为主的磨玻璃影、索条影和胸膜下线；D.病例2，52岁男性，起病第2天胸部CT显示以胸膜下为主，部分沿支气管血管束分布的广泛磨玻璃影；E.病例2起病第13天(治疗后)，胸部CT显示实变影和索条影；F.病例3，56岁男性，起病第10天胸部CT显示双肺胸膜下为主的磨玻璃影及网格影(铺路石征)；G.病例3起病第14天(治疗后)，胸部CT显示病变吸收，遗留磨玻璃影和索条影；H.病例4，34岁男性，起病第10天胸部CT显示双肺弥漫性磨玻璃影和实变影，病变沿支气管血管束和胸膜下分布；I.病例4起病第14天(治疗后)肺内阴影显著吸收1.3 影像-病理相关性
新冠肺炎患者的肺部病理研究显示，早期肺组织病理表现为肺泡腔内蛋白和纤维素渗出，单核炎症细胞和多核巨噬细胞浸润，肺泡壁弥漫增厚、局部可见少量机化和间质成纤维细胞增生，肺泡上皮细胞内可疑病毒包涵体[13]。重症患者肺部病理可见弥漫性肺损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，急性渗出期可见肺泡腔透明膜形成，肺水肿、肺泡上皮细胞脱落，肺间质可见以淋巴细胞为主的单个核细胞浸润；肺泡上皮细胞体积增大，多核合体状，细胞核大，胞浆颗粒状双嗜性，核仁明显，似病毒感染细胞改变；但未见明确病毒包涵体[14]。重症、肺移植新冠肺炎患者的全肺活检病理结果显示，肺组织弥漫充血和出血，显著肺间质纤维化，肺出血梗死，小血管管壁增厚、管腔狭窄及微血栓形成，肺间质局部单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，细支气管炎，肺泡炎，肺泡上皮细胞脱落及鳞状化生，肺泡腔纤维素渗出，可见少量多核巨细胞和胞浆内病毒包涵体[15]。新冠肺炎肺部病理主要表现为DAD，如无病毒包涵体，与其他肺部疾病引起的DAD无法区分。严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的病理也可见类似DAD改变[16-17]。
新冠肺炎的肺部病理表现与其影像特征相符合。早期肺泡间隔炎症水肿和肺泡腔不全充填可解释影像上的GGO表现。病情进展肺泡腔完全充填可形成影像所见的实变影，肺泡间隔增宽可形成网格影，晚期的肺间质纤维化改变则可在CT上表现为网格影或索条影。危重症患者病理表现为DAD，相对应的CT表现为“白肺”。临床不同时期病情恶化与好转，与其对应的病理表现及影像学变化相吻合。
2. 新冠肺炎与间质性肺炎的影像比较
2.1 特发性间质性肺炎
特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumoia，COP)、呼吸性细支气管炎伴肺间质病、脱屑性间质性肺炎和急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)[18]。其中，COP、NSIP、AIP与此次新冠肺炎影像特征有很多相似之处、且临床上也可急性起病。NSIP的常见影像表现为双肺弥漫GGO、网格影，伴或不伴牵张性支气管扩张，病变支气管血管束分布或肺外周分布(图 2A、2B)。COP典型影像表现为沿支气管血管束分布或胸膜下分布的实变影，可伴有GGO。AIP通常起病迅速，常快速进展为呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征，其病理基础是DAD，影像表现为双肺弥漫的实变和GGO。
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图 2 多种间质性肺炎胸部CT表现A、B.46岁女性，起病第2周和第5周的胸部CT，外科肺活检后诊断为非特异性间质性肺炎；C、D.44岁女性，因气短3周入院，肺穿刺活检病理提示为机化性肺炎，最终诊断皮肌炎相关间质性肺炎；E.65岁女性，发热、呼吸困难1个月，诊断为皮肌炎相关急性间质性肺炎；F.65岁男性，肺鳞癌PD-1抑制剂治疗后，发热、气短、咳嗽10 d，诊断为药物相关间质性肺炎2.2 继发性间质性肺炎
NSIP、机化性肺炎或AIP也可继发于结缔组织病(connective tissue disease，CTD)、过敏性肺炎或药物性肺损伤[19-21]。此外，机化性肺炎和AIP还可继发于感染，尤其是病毒感染[22]。CTD和药物继发的间质性肺炎影像和病理均可与新冠肺炎有相似表现(图 2C、2D、2E、2F)。
多种病因包括感染、结缔组织病或药物肺损伤等，均可导致急性肺损伤，病理表现为肺间质炎症、纤维化或DAD改变。相同的病理基础决定了相似的影像表现，各种原因造成急性肺损伤后均可表现为肺部弥漫性病变的影像特征，解释了新冠肺炎影像表现与多种间质性肺炎具有相似之处的原因。新冠肺炎的影像表现具有一定特征性，但缺乏特异性，独立于流行病学史、临床表现及实验室检查的影像学不能作为新冠肺炎的确诊手段。
3. 新冠肺炎与间质性肺炎的鉴别诊断
新冠肺炎的诊断仍然存在很多困难。随着疫情扩散、流行病学史越来越模糊，病毒核酸阳性率仅为30%~50%，临床表现咳嗽、呼吸困难等症状缺乏特异性，部分患者发热可不显著，部分患者影像表现与间质性肺炎非常相似[1-3, 9, 11]。另一方面，某些间质性肺炎，如皮肌炎相关间质性肺炎，可急性起病、呼吸困难进行性加重、皮疹和肌肉症状轻或缺如、肌酸激酶增高、CT示双肺间质改变，其临床和影像表现与新冠病毒极为相似，因此鉴别诊断非常重要。
建议从以下几方面进行鉴别诊断：(1)病程：新冠肺炎多在起病1~2周出现呼吸困难，比多数CTD相关间质性肺病(CTD related interstitial lung disease，CTD-ILD)快。如果2~4周后加重，则提示CTD-ILD可能性更大。(2)暴露因素：明确的疫区接触及人群聚集发病，首先考虑新冠肺炎；非流行区或非疫区，详细询问相关病史有助于诊断，某些职业环境接触提示过敏性肺炎，特殊用药史提示药物相关间质性肺炎。(3)临床表现：特征性的肺外表现有助于诊断CTD-ILD，应仔细寻找有无皮疹、关节痛、肌痛、肌无力或肾脏受累等。(4)影像表现：新冠肺炎以GGO或实变为主要表现，可有网格和索条影，但相对较轻，蜂窝或牵张性支气管扩张等肺结构破坏征象不明显。如果以网格索条为主，而GGO或实变较少或缺如，甚至出现蜂窝肺，则提示其他原因所致间质性肺炎。(5)确诊实验：自身抗体有助于诊断CTD-ILD，而病毒核酸检测或测序有助于诊断病毒性肺炎。
4. 病毒性肺炎与间质性肺炎的关系
研究证实，机化性肺炎、AIP或NSIP等间质性肺炎与病毒感染密切相关[22]。机化性肺炎可继发于流感病毒(包括H7N9禽流感、甲型/乙型流感病毒)感染[23-25]。病毒性肺炎常被误诊为急性纤维素性间质性肺炎、COP、嗜酸细胞肺炎、AIP或CTD-ILD[26]。一项研究显示，近一半急性起病的间质性肺炎患者(病程 < 1个月)最终证实为病毒性肺炎，其中1/3为冠状病毒感染；且病毒性肺炎与间质性肺炎的症状及实验室检查并无显著差异[26]。推测临床所见的某些急性特发性间质性肺炎或不典型的肌炎相关间质性肺炎可能是病毒感染触发的间质性肺炎，只是由于临床病毒检测手段有限，被误诊为间质性肺炎。从长远来看，急性起病的间质性肺炎需要与多种病毒性肺炎(包括新冠肺炎)进行鉴别。
5. 小结
综上，在全国新冠肺炎疫情已得到有效控制的情况下，仍要对其保持高度警惕、避免漏诊，同时又要重视新冠肺炎与多种肺部疾病包括某些急性起病的间质性肺炎的鉴别诊断、以免贻误其他疾病的治疗；新冠肺炎疫情终将过去，在今后ILD的诊治过程中，急性或急性进行性加重的间质性肺炎需与病毒性肺炎进行鉴别，应常规进行病毒学筛查。
利益冲突 无 -
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图 1 新冠肺炎患者胸部CT表现
A.病例1，35岁女性，起病第5天，胸部CT显示双肺散在片状磨玻璃影；B.病例1起病第10天，胸部CT显示病变范围增大、密度增高，以胸膜下分布为主的磨玻璃影和实变影；C.病例1起病第14天(治疗后)，胸部CT显示肺内阴影吸收，遗留胸膜下为主的磨玻璃影、索条影和胸膜下线；D.病例2，52岁男性，起病第2天胸部CT显示以胸膜下为主，部分沿支气管血管束分布的广泛磨玻璃影；E.病例2起病第13天(治疗后)，胸部CT显示实变影和索条影；F.病例3，56岁男性，起病第10天胸部CT显示双肺胸膜下为主的磨玻璃影及网格影(铺路石征)；G.病例3起病第14天(治疗后)，胸部CT显示病变吸收，遗留磨玻璃影和索条影；H.病例4，34岁男性，起病第10天胸部CT显示双肺弥漫性磨玻璃影和实变影，病变沿支气管血管束和胸膜下分布；I.病例4起病第14天(治疗后)肺内阴影显著吸收
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