磁共振引导聚焦超声(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)又称磁共振引导高强度聚焦超声，是利用超声束穿过软组织聚焦后产生热效应、机械效应、空化效应使靶区快速产生高温，达到靶区组织凝固坏死，同时采用MR实时监控治疗范围及靶区内温度变化，从而保证效果及安全性的一种治疗方法。1942年，Lynn首次在临床治疗中应用高强度聚焦超声技术^[1]。1992年，Cline等^[2]首先采用MR引导和监视聚焦超声治疗以保障治疗疗效和安全性，其优势在于完全无创、无须住院治疗(第2天可恢复正常)、无须麻醉(仅需少量镇静剂)、无离子辐射。2000年以来，MRgFUS发展迅速，广泛应用于子宫肌瘤/腺肌症、前列腺疾病、骨肿瘤、乳腺肿瘤、功能性神经疾病等领域，在多个国家和地区获得临床应用资质(图 1)。2013年中国食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA)批准了MRgFUS在症状性子宫肌瘤中的应用，目前我国已有10余家单位应用MRgFUS治疗子宫肌瘤及腺肌症并取得了宝贵的临床经验。而MRgFUS在神经、骨肿瘤、前列腺疾病等领域的临床科研应用亦将在我国陆续开展。

图  1  不同国家或地区磁共振引导聚焦超声治疗适应证时间线^[3]

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1.   聚焦超声消融的基本原理

首先是热效应，即超声波在组织传递过程中不断失去能量从而导致组织内温度增加。有研究表明，组织温度大于57 ℃超过1 s即会产生不可逆损伤。而超声聚焦的特性使得仅靶区温度升高到组织坏死的程度，以达到热消融目的，而超声通路上的组织不会受到损伤，这也是聚焦超声能做到无创治疗的理论依据^[4-5]。其次是机械效应，即在超声作用下组织细胞高频震动，从而使组织损伤。第三是空化效应，即在超声作用下生物组织及其液体中的微小气泡急速变大、震动和破裂，产生局部高温、高压，进而对组织产生损伤。

前商业应用的MRgFUS治疗仪采用数百至数千个超声传感器组成相位阵列。这种相位阵列可以机械地移动至多个位置进行消融，也可通过电子调节的方式，调节每个发声点的相位以达到组织深部, 还可做成不同形状和大小以适应不同部位的治疗，其实时改变焦点位置的能力, 使得对移动靶目标的治疗成为可能。

2.   磁共振引导聚焦超声的原理

作为一种无创技术, 聚焦超声治疗的每个步骤都需要图像引导: (1)精确靶向定位, 包括肿瘤边缘和周围解剖定义(规划超声声束安全通过的声学窗口及通道)的解剖学成像; (2)热成像, 验证消融前的焦点坐标, 并监测温度, 以确保足够的热量只提供给治疗区域; (3)治疗前后成像, 以验证消融范围和疗效。只有满足以上所有条件, 才能进行完整和安全的治疗，目前只有MR才能实现。MR能够提供高组织分辨率的三维图像，实现肿瘤缘的精准定位^[6]。MR测温序列能够实时监测靶区温度变化以确保疗效。治疗前后的MR增强扫描能很好地验证消融范围和疗效^[7-8] (图 2)。

图  2  磁共振引导聚焦超声治疗乳腺癌前后MR图像比较

A.术前增强MR图像可见明显强化的肿瘤组织(箭头)；B.术后即刻增强MR图像可见无灌注区域完全覆盖肿瘤区域(箭头)

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3.   磁共振引导聚焦超声的临床应用

3.1   治疗子宫肌瘤/腺肌症

目前在中国，子宫肌瘤是MRgFUS唯一获CFDA批准的临床应用。患者俯卧位，轻度镇静并监测生命体征。直肠和膀胱填充超声凝胶或生理盐水后，采用低分辨快速采集的图像定位子宫位置和移动性。如果患者定位和超声声束通道合理，则采用完整的T2加权图像制定术前规划。治疗开始前，进行一次低能量的聚焦超声验证焦点位置和子宫肌瘤对超声能量的吸收率。当验证完成, 增加能量开始治疗。在治疗结束后，采用T1加权增强后的图像评估导致子宫肌瘤坏死的体积，即无灌注体积(non-perfused volume，NPV)。研究证实，消融率与患者临床症状改善程度、肌瘤体积缩小程度、肌瘤症状严重程度评分改善程度均呈正相关^[9]。多数情况下, 患者是否适合MRgFUS治疗需要综合临床及影像评估，包括肌瘤大小、位置、数量、MR图像上肌瘤的信号、患者症状及对生育的需要。初步临床应用已经证实MRgFUS在绝经前无生育要求患者中的有效性和安全性(图 3)。Gorny等^[10]报道了138例接受MRgFUS治疗的子宫肌瘤患者，平均随访2.8年，平均NPV体积为43.4%，2年有效率为79%，并提出T2低信号肌瘤比T2高信号肌瘤疗效好。Machtinger等^[11]报道的临床Ⅲ/Ⅳ期研究结果表明，对120例子宫肌瘤患者进行MRgFUS治疗，随访36个月，症状中位评分从术前68.8下降至术后12.5。Clark等^[9]综述了17篇关于MRgFUS治疗症状性子宫肌瘤的报道，随访12个月肌瘤体积缩小42.4%，其中14.5%的患者在1年后接受了其他治疗。由于MRgFUS针对症状性子宫肌瘤的疗效得到证实，2015年加拿大妇产科协会将MRgFUS治疗症状性子宫肌瘤列入指南。而近年来，保存患者生育能力的子宫肌瘤治疗研究已成为MRgFUS的热点。Stewart等^[6]研究表明，51例子宫肌瘤患者在接受MRgFUS治疗后成功怀孕54次，其中41%成功分娩，28%流产。Clark等^[9]综述了10篇报道MRgFUS治疗成功后怀孕并生产的34例患者，其中53%经阴道顺产。

图  3  1例子宫肌瘤患者接受磁共振引导聚焦超声治疗的MR图像

A、B.治疗前T2WI及T1WI增强图像示子宫前壁肌瘤(箭头)；C、D.治疗后6个月T2WI及T1WI增强图像示子宫肌瘤完全坏死，且体积明显缩小(箭头)

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子宫腺肌症是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成的弥漫或局限性病变，属于妇科常见病和疑难病。目前尚无根治子宫腺肌症的方法，且通过药物、手术、子宫动脉栓塞等进行治疗复发率高，有的药物副作用或手术创伤均较大，患者的满意度和接受度较低^[12-14]。由于腺肌症在病理上与子宫肌瘤非常相似，有的子宫肌瘤和腺肌症很难区分，只能通过病理证实，两种疾病的治疗方法类似。

应用MRgFUS治疗子宫腺肌症已取得较好疗效。Fukunishi等^[15]采用MRgFUS治疗20例子宫腺肌症并随访6个月，患者子宫体积缩小12.7%，临床症状得到缓解；Farrari等^[16]报道18例MRgFUS治疗子宫腺肌症并随访1年的结果显示，患者症状评分从28.4降至10.1，83%患者的结合带厚度于治疗1年后小于12 mm；Polina等^[17]报道了2例MRgFUS治疗的子宫腺肌症，结果显示患者临床症状得到了有效缓解，其中体质量质数为24.2 kg/m²的患者于6个月后生活质量评分由50分降至24分，疼痛评分由最高10分降至0分。以上研究表明，MRgFUS治疗子宫腺肌症安全、有效，欧盟亦于2015年通过了将MRgFUS应用于子宫腺肌症的治疗适应证，但远期疗效仍需大样本、多中心前瞻性研究予以证实。

3.2   其他临床应用

3.2.1   骨肿瘤

MRgFUS骨转移癌的应用在美国、俄罗斯、欧洲、南美洲、大洋洲等地已获得临床批准。MRgFUS是控制疼痛和局部肿瘤安全有效的方法。骨皮质吸收超声能量的能力很强，同时具有低导热性，因此超声能量被骨皮质吸收而几乎不能穿透到骨髓。当以减轻骨肿瘤疼痛为治疗目标时, 聚焦超声被完整的骨皮质吸收，使得目标区域骨表面温度升高，最终导致周围疼痛相关神经的热损伤^[18]。Hurwitz等^[19]应用MRgFUS治疗疼痛性骨转移患者，并采用视觉模拟量表评估症状缓解程度，随访3个月发现患者骨肿瘤疼痛明显减轻，有效率为64%，而安慰剂组有效率为20%。另一方面，当肿瘤控制或肿瘤毁损是主要临床目的时，聚焦超声被应用在骨皮质变薄或破坏严重的区域，从而引起骨髓骨深处热损伤达到肿瘤消融的目的。与其他非手术治疗相比，特别是放射治疗，MRgFUS明显的优势是治疗的可重复性，无辐射和毒副作用。MRgFUS在骨良性肿瘤如骨样骨瘤的应用已在欧洲、俄罗斯等地区获得临床批准，主要用于缓解此类疾病疼痛。

3.2.2   乳腺癌

MRgFUS乳腺癌的应用在欧洲、俄罗斯等地区已获得临床批准。MRgFUS被认为是一种替代外科或放射治疗乳腺良、恶性肿瘤安全可行的无创性方法。该方法更易被患者从心理和美容角度接受，适用于手术治疗风险高的乳腺肿瘤患者。然而，因随访评估疾病进展和复发的研究未完成，MRgFUS治疗乳腺癌的长期有效性并不明确。

3.2.3   前列腺癌

MRgFUS前列腺疾病的应用在欧洲、俄罗斯等地区已获得临床批准。目前，超声引导下的聚焦超声治疗低风险前列腺癌积累了较多经验。这种治疗方法仅针对局部肿瘤(分期为T1~T2，Nx~N0，M0)以及前列腺癌体外放疗或近距离放疗失败后复发的挽救治疗，并不适合根治性前列腺切除术或拒绝手术的患者，且经直肠超声不能对消融治疗提供实时监控，对于治疗效果不能实时进行高空间分辨率评估。而MR提供的测温序列能够对前列腺肿瘤进行多参数、解剖级别的影像学评估(包括动态增强成像、质子光谱和弥散加权成像)。Ghai等^[20]将MRgFUS应用于前列腺癌的Ⅰ期临床研究包含8例Gleason评分6~7分的前列腺癌患者，其中6例治疗后再次活检阴性，所有患者前列腺特异抗原水平明显下降。

3.2.4   神经系统疾病

MRgFUS神经系统疾病的应用主要用于治疗功能性神经疾病如特发性震颤、帕金森震颤等，在美国、欧洲、日本、俄罗斯等地区已获得临床批准。由于无创且精准，MRgFUS在治疗神经系统疾病中具有先天优势，也是目前MRgFUS的研究热点。Moser等^[21]评估了MRgFUS在功能性神经疾病治疗中的精度，其治疗区与术前规划区之间的误差仅为0.7 mm。Halpern等^[22]对接受MRgFUS治疗的52例患者随访3年，手部震颤改善38%~50%, 残疾改善43%~56%, 体位性震颤改善50%~75%, 生活质量评分改善27%~42%。此外，MRgFUS还可用于周围神经性疼痛如小关节性背痛、三叉神经痛等，在欧洲、俄罗斯等地区已获得临床批准。

4.   展望

MRgFUS仍有诸多应用尚处于探索阶段，例如，聚焦超声消融有闭塞血管的能力，因此MRgFUS可用于脑内血管畸形的治疗；MRgFUS可用于腹部可运动器官的消融，如肝脏及肾脏肿瘤治疗^[23]；MRgFUS可帮助药物透过血脑屏障^[24]；MRgFUS还在免疫调节、放化疗增强作用等领域具有应用价值。

综上，MRgFUS提供了一种新的无创治疗模式，其安全性、有效性正得到越来越广泛的认可，临床应用范围亦不断拓展，且有着更加广泛的科研前景，值得进一步深入探索。