基于LASSO-Logistic回归构建Siewert Ⅱ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌术后早期复发预测模型

张祖禹; 魏红; 刘倩; 王耀强; 樊雪雁; 罗瑞英; 罗长江

doi:10.12290/xhyxzz.2023-0502

基于LASSO-Logistic回归构建Siewert Ⅱ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌术后早期复发预测模型

兰州大学第二医院普通外科，兰州 730030

基金项目:

甘肃省科技计划 21JR1RA139

甘肃省科技计划 21JR11RA113

萃英博导培育计划 CYDSPY202004

详细信息

通讯作者:
罗长江, E-mail: 157264922@qq.com

中图分类号: R619; R735
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出版历程
- 收稿日期: 2023-10-27
- 录用日期: 2024-02-05
- 网络出版日期: 2024-06-11
- 发布日期: 2024-04-01
- 刊出日期: 2024-05-29

Establishment of a LASSO-Logistic Regression-based Risk Prediction Model for Early Recurrence of Siewert Ⅱ/Ⅲ Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction Post-Surgery

Department of General Surgery, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China

Funds:

Science and Technology Project of Gansu Province 21JR1RA139

Science and Technology Project of Gansu Province 21JR11RA113

Cui Ying Postdoctoral Mentorship Program CYDSPY202004

More Information

Corresponding author:
LUO Changjiang, E-mail: 157264922@qq.com

摘要

摘要:
目的
探讨Siewert Ⅱ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)根治术后早期复发的危险因素，构建可视化预测模型。
方法
回顾性分析2016年1月至2021年3月兰州大学第二医院诊断为Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG且接受根治性切除术患者的临床病理资料，将样本以7∶3的比例随机分为建模组与验证组。采用LASSO-Logistic回归分析法筛选出预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的变量，并构建早期复发预测模型。基于Bootstrap法进行1000次重复抽样验证模型。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)，绘制校准曲线和决策曲线(decision curve analysis，DCA)对模型的稳定性进行评估。
结果
根据纳入与排除标准，共320例Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者最终纳入分析，其中2年内复发者122例; LASSO-Logistic回归分析显示，AJCC分期、分化程度、糖类抗原199、癌胚抗原、中性粒细胞与淋巴细胞比值及肿瘤长径是Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的独立预测因素，依此构建预测模型并绘制列线图。绘制ROC曲线得到建模组AUC为0.836(95% CI: 0.785~0.887)，灵敏度为81.4%，特异度为85.6%；验证组AUC为0.812(95% CI: 0.711~0.912)，灵敏度为80.6%，特异度为87.7%。建模组与验证组的校准曲线显示拟合曲线与参考曲线接近，表明模型具有较高稳定性。DCA曲线显示阈值概率在0.05~0.75时模型具有良好的净收益。
结论
基于LASSO-Logistic回归分析法构建的预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的多因素模型，有助于判断患者临床预后，为术后病情监测与管理提供参考依据。
- Siewert Ⅱ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌 /
- 复发 /
- 预测模型 /
- LASSO-Logistic回归 /
- 列线图
Abstract:
Objective
To investigate the risk factors for early relapse after curative resection of Siewert type Ⅱ/Ⅲ adenocarcinoma of esophagogastric junction (AEG) and construct a visual predictive model.
Methods
A retrospective analysis was conducted on the clinicopathological data of patients diagnosed with Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG who underwent curative resection at the Second Hospital of Lanzhou University from January 2016 to March 2021. The samples were randomly divided into a training group and a validation group in a 7∶3 ratio. The LASSO-Logistic regression method was used to select variables predictive of early recurrence of Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG and construct a predictive model for early recurrence. The model was validated through 1000 bootstrap resampling. Receiver operating characteristic (ROC) curves were drawn, and area under the curve (AUC), calibration curves, and decision curve analysis (DCA) were used to evaluate the model's stability.
Results
According to the inclusion and exclusion criteria of this study, a total of 320 Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG patients were included, with 122 experiencing recurrence within two years. LASSO-Logistic regression analysis revealed AJCC staging, degree of differentiation, CA199, CEA, NLR, and tumor maximum diameter as independent predictive factors for early recurrence of Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG. A predictive model was constructed with these factors and depicted as a nomogram. For the training group, the AUC of the ROC curve was 0.836(95% CI: 0.785-0.887), with a sensitivity of 81.4% and a specificity of 85.6%;for the validation group, the AUC was 0.812(95% CI: 0.711-0.912), with a sensitivity of 80.6% and a specificity of 87.7%. Calibration curves for both the training and validation groups displayed curves close to the reference line, indicating high model stability. The DCA curve showed that the model provided a good net benefit with threshold probabilities between 0.05 and 0.75.
Conclusions
A multivariate model developed using LASSO-Logistic regression could predict early relapse in patients with Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG, which may be instrumental in assessing patient prognoses and in guiding postoperative surveillance and management for patients with Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG.
- Siewert Ⅱ/Ⅲ adenocarcinoma of esophagogastric junction /
- recurring /
- prediction mode /
- LASSO-Logistic /
- nomogram
作者贡献：张祖禹负责研究设计、数据收集及分析与论文撰写；魏红、刘倩、王耀强、樊雪雁、罗瑞英负责资料整理与文献检索；罗长江负责研究设计、指导论文写作与修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

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食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)是指肿瘤中心位于食管胃交界上下5 cm内的腺癌，近年来其发病率和死亡率呈逐年上升趋势^[1-3]。Siewert分型是AEG应用最广泛的分型方法，其中Siewert Ⅱ型和Ⅲ型分别位于胃食管结合部下端2 cm内和2~5 cm间^[3]。流行病学研究显示，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG常在晚期被诊断，其根治术后复发率高，远期存活率低^[4-7]。因此，早期诊断及合理的术后管理对于防治Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG术后早期复发和改善患者不良预后具有重要意义。

近年来，联合人口学特征、治疗措施和临床病理学特征等多种因素的肿瘤预后预测模型被广泛研究。且此类模型均显示出优于美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期系统的预后评估能力。然而，关于Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG术后复发的预测研究鲜有报道。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原(carbohydrate antigen，CA) 199、CA125作为胃肠道肿瘤最重要的血清学标志物，有助于评估AEG患者的术后复发风险^[8-11]。此外，研究显示全身炎症反应可通过影响肿瘤微环境参与肿瘤复发过程。一些系统反映宿主免疫炎症状态的相关指标能够预测多种实体瘤的预后，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocytes to lymphocyte ratio，MLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)等^[12]。本研究回顾性分析兰州大学第二医院Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的临床病理资料，筛选患者术后早期复发的独立预测因素，并构建其多因素、可视化预测模型。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究，以2016年1月至2021年3月兰州大学第二医院所有诊断为Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的患者为研究对象。纳入标准：(1)临床诊断为AEG且接受根治性切除术；(2) 术前未接受过放疗、化疗、靶向治疗、手术等相关抗肿瘤治疗；(3)病理结果明确诊断为Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG；(4)术后化疗记录或化疗相关信息完整，且患者随访信息可通过就诊记录及电话咨询获得。排除标准：(1)年龄＜18岁；(2)残胃癌或术前合并其他部位癌。

本研究已通过兰州大学第二医院伦理委员会审批(审批号：2024A-179)，并豁免患者知情同意。

1.2 观察指标

提取并记录以下患者信息：(1)基本信息：性别、年龄、既往病史、入院前治疗方式；(2)术前1周内最接近手术日期的实验室检查指标：血常规、CEA、CA199、CA125、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)等血清肿瘤标志物；(3)预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)(PNI=血清白蛋白值+5×外周血淋巴细胞计数)、MLR、NLR、PLR；(4)治疗相关信息：手术切除范围、手术时间、术后是否规律化疗；(5)肿瘤特征：分化程度、肿瘤长径、AJCC分期、神经及血管侵犯情况；(6)随访结局，观察2年内是否复发。

1.3 样本量估算

本研究依据Riley等^[13]提出的多变量预测模型样本量计算标准估算样本量。Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的2年复发率为27%~38%^[14]，即P取27%；经过LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)回归降维分析，10个变量可纳入Logistic回归，故候选变量数为10(图 1)。根据Guo等^[15]的研究，C统计量取0.82。将以上参数带入R包(pmsampsize)进行计算，最小样本量为310例。

图 1 采用10折交叉验证选择最佳λ值

A.交叉验证图；B.收缩系数图

Figure 1. The best λ value was selected by 10-fold cross-validation

A.cross-validation plot; B.coefficient shrinkage plot
注: 两条竖线分别表示lambda.min与lambda.1se, lambda.min为模型误差最小时的λ值, lambda.1se为模型误差一个标准误差范围内的λ值

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1.4 随访

术后每3~5个月进行1次胸腹部CT检查，每6~12个月行1次胃镜检查。随访时间≥2年。随访终点为影像学检查或胃镜提示肿瘤复发。对于随访资料不完整的患者，进行电话随访，询问患者肿瘤复发及生存情况。研究终点为患者2年内是否出现肿瘤复发。

1.5 统计学处理

采用SPSS 27.0.1和R 4.4.2软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用非参数秩和检验或Fisher精确概率法。设定种子数(123)，将样本以7∶3的比例随机分为建模组与验证组。在建模组中，通过LASSO回归对临床资料(年龄、性别、红细胞计数、血红蛋白浓度、血清白蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、PNI、NLR、PLR、MLR、肿瘤长径、CEA、CA199、AFP、CA125、分化程度、肿瘤分期、术后是否接受化疗、Lauren分型、Siewert分型、血管侵犯、神经侵犯)进行筛选，采用10折交叉验证选择最佳λ值(图 1)。将lambda.1-se时回归系数不为零的变量纳入Logistic回归分析，采用Forward LR法获取最有价值的预测变量，构建LASSO-Logistic回归预测模型。绘制列线图与AJCC分期的ROC曲线，比较二者的AUC值，评估模型的准确度。基于Bootstrap法进行1000次重复抽样，分别应用建模组和验证组绘制校准曲线，验证列线图预测性能与有效性；建立DCA评估临床净获益率。

2. 结果

2.1 患者基线特征

根据纳入与排除标准，本研究共纳入Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者320例，将其随机分为建模组(n=224)与验证组(n=96)，详见表 1。根据是否出现早期复发，将患者分为早期复发组(n=122)与非早期复发组(n=198)，两组在CEA、AFP、CA199、CA125、血清白蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、肿瘤长径、PNI、NLR、PLR、MLR、分化程度、AJCC分期、T分期、N分期、有无血管侵犯、Siewert分型、术后是否接受化疗方面差异具有统计学意义(P＜0.05)，详见表 2。

表 1 患者基线特征

Table 1. Baseline characteristics of patients

变量	患者总数(n=320)	建模组(n=224)	验证组(n=96)
年龄(x±s，岁)	63.12±12.01	63.00±12.17	63.39±11.69
性别[n(%)]
男	257(80.31)	180(80.40)	77(80.20)
女	63(19.69)	44(19.60)	19(19.80)
红细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10¹²/L]	4.68(3.92，5.48)	4.76(4.02，5.48)	4.57(3.80，5.48)
血红蛋白[M(P₂₅，P₇₅)，g/L]	135.56(108.16，151.99)	135.86(108.65，151.17)	134.50(104.43，154.83)
血清白蛋白(x±s，g/L)	40.31±6.58	40.74±6.71	39.31±6.18
白细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	5.66(4.12，7.52)	5.76(4.21，7.70)	5.24(3.84，7.46)
中性粒细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	5.07(3.31，7.35)	5.27(3.31，7.64)	4.82(3.25，6.62)
淋巴细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	1.13(0.70，1.81)	1.16(0.72，1.85)	1.06(0.68，1.70)
单核细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	0.46(0.27，0.75)	0.48(0.31，0.76)	0.41(0.25，0.73)
血小板计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	211.00(160.00，269.75)	212.50(159.00，269.75)	206.00(161.75，270.75)
PNI(x±s)	47.02±7.98	47.39±8.05	46.15±7.78
NLR[M(P₂₅，P₇₅)]	3.73(2.23，5.87)	3.79(2.14，5.95)	3.67(2.34，5.35)
PLR[M(P₂₅，P₇₅)]	192.38(111.80，289.87)	190.62(106.04，285.38)	195.00(113.67，290.04)
MLR[M(P₂₅，P₇₅)]	2.42(1.39，4.58)	2.38(1.35，4.70)	2.59(1.47，4.39)
肿瘤长径[M(P₂₅，P₇₅)，mm]	32.00(20.00，50.00)	31.00(20.00，50.00)	40.00(25.00，54.75)
CEA[n(%)]
正常	218(68.13)	154(68.80)	64(66.70)
异常	102(31.88)	70(31.30)	32(33.30)
CA199[n(%)]
正常	248(77.50)	172(76.80)	76(79.20)
异常	72(22.50)	52(23.20)	20(20.80)
AFP[n(%)]
正常	287(89.69)	198(88.40)	89(92.70)
异常	33(10.31)	26(11.60)	7(7.30)
CA125[n(%)]
正常	297(92.81)	207(92.40)	90(93.80)
异常	23(7.19)	17(7.60)	6(6.30)
分化程度[n(%)]
中高分化	177(55.31)	123(54.90)	54(56.30)
低分化	143(44.69)	101(45.10)	42(43.80)
AJCC分期[n(%)]
Ⅰ期	120(37.50)	83(37.10)	37(38.50)
Ⅱ期	90(28.13)	54(24.10)	36(37.50)
Ⅲ期	110(34.38)	87(38.80)	23(24.00)
T分期[n(%)]
T1	110(34.38)	58(25.90)	26(27.10)
T2	84(26.25)	104(46.40)	49(51.00)
T3	70(21.88)	51(22.80)	19(19.80)
T4	13(4.06)	11(4.90)	2(2.10)
N分期[n(%)]
N0	133(41.56)	95(42.40)	38(39.60)
N1	147(45.94)	92(41.10)	55(57.30)
N2	31(9.69)	30(13.40)	1(1.00)
N3	9(2.81)	7(3.10)	2(2.10)
术后化疗[n(%)]
接受化疗	285(89.06)	197(87.90)	88(91.70)
未化疗	35(10.94)	27(12.10)	8(8.30)
Lauren分型[n(%)]
肠型	134(41.88)	96(42.90)	38(39.60)
弥漫型	115(35.94)	79(35.30)	36(37.50)
混合型	71(22.19)	49(21.90)	22(22.90)
Siewert分型[n(%)]
Ⅰ型	63(19.69)	40(17.90)	23(24.00)
Ⅱ型	257(80.31)	184(82.10)	73(76.00)
血管侵犯[n(%)]
无	94(29.38)	73(32.60)	21(21.90)
有	226(70.63)	151(67.40)	75(78.10)
神经侵犯[n(%)]
无	150(46.88)	114(50.90)	36(37.50)
有	170(53.12)	110(49.10)	60(62.50)
短期复发[n(%)]
有	122(38.12)	88(39.29)	34(35.42)
无	198(61.88)	136(60.71)	62(64.58)
PNI(prognostic nutritional index)：预后营养指数；CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原；CA199(carbohydrate antigen 199)：糖类抗原199；AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白；CA125(cancer antigen 125)：糖类抗原125；NLR(neutrophil to lymphocyte ratio)：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR(platelet to lymphocyte ratio)：血小板与淋巴细胞比值；MLR(monocyte to lymphocyte ratio)：单核细胞与淋巴细胞比值；AJCC(American Joint Committee on Cancer)：美国癌症联合委员会

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表 2 早期复发组与非早期复发组患者临床病理特征比较

Table 2. Clinicopathological characteristics between patients with early recurrence and those without early recurrence

变量	早期复发组(n=122)	非早期复发组(n=198)	P值
年龄(x±s，岁)	62.54±11.88	64.07±12.22	0.270
性别[n(%)]			0.250
男	102(83.6)	155(78.3)
女	20(16.4)	43(21.7)
红细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10¹²/L]	4.64(3.78，5.71)	4.68(3.97，5.36)	0.990
血红蛋白[M(P₂₅，P₇₅)，g/L]	129.71(107.02，149)	138.41(108.59，154)	0.170
血清白蛋白(x±s，g/L)	41.28±5.96	38.73±7.29	＜0.001
白细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	6.2(4.29，8.66)	5.38(4.02，7.19)	0.030
中性粒细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	6.09(3.76，8.54)	4.61(3.26，6.58)	＜0.001
淋巴细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	1.01(0.55，1.67)	1.26(0.77，1.86)	0.010
单核细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	0.49(0.28，0.89)	0.45(0.26，0.72)	0.250
血小板计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	194.5(156.75，259.5)	221(162.75，272)	0.070
PNI(x±s)	48.43±7.28	44.81±8.94	＜0.001
NLR[M(P₂₅，P₇₅)]	6.01(3.32，9.97)	3.52(2.02，6.9)	＜0.001
PLR[M(P₂₅，P₇₅)]	237.26(114.57，379.24)	183.43(108.63，291.43)	0.090
MLR[M(P₂₅，P₇₅)]	2.06(1.17，3.47)	2.66(1.46，5.21)	0.020
肿瘤长径[M(P₂₅，P₇₅)，mm]	40(25，60)	30(19，50)	＜0.001
CEA[n(%)]			＜0.001
正常	60(49.2)	158(79.8)
异常	62(50.8)	40(20.2)
CA199[n(%)]			＜0.001
正常	79(64.8)	169(85.4)
异常	43(35.2)	29(14.6)
AFP[n(%)]			0.040
正常	104(85.2)	183(92.4)
异常	18(14.8)	15(7.6)
CA125[n(%)]			0.150
正常	110(90.2)	187(94.4)
异常	12(9.8)	11(5.6)
分化程度[n(%)]			＜0.001
中高分化	50(41.0)	127(64.1)
低分化	72(59.0)	71(35.9)
AJCC分期[n(%)]			＜0.001
Ⅰ期	28(23.0)	92(46.5)
Ⅱ期	31(25.4)	59(29.8)
Ⅲ期	63(51.6)	47(23.7)
T分期[n(%)]			0.025
T1	22(18.0)	62(31.3)
T2	60(49.2)	93(47.0)
T3	35(28.7)	35(17.7)
T4	5(4.1)	8(4.0)
N分期[n(%)]			＜0.001
N0	31(25.4)	102(51.5)
N1	70(57.4)	77(38.9)
N2	17(13.9)	14(7.1)
N3	4(3.3)	5(2.5)
术后化疗[n(%)]			＜0.001
接受化疗	97(79.5)	188(94.9)
未化疗	25(20.5)	10(5.1)
Lauren分型[n(%)]			0.277
肠型	45(36.9)	89(44.9)
弥漫型	50(41.0)	65(32.8)
混合型	27(22.1)	44(22.2)
Siewert分型[n(%)]			＜0.001
Ⅰ型	37(30.3)	26(13.1)
Ⅱ型	85(69.7)	172(86.9)
血管侵犯[n(%)]			0.002
无	37(30.3)	95(48.0)
有	85(69.7)	103(52.0)
神经侵犯[n(%)]			0.145
无	52(42.6)	101(51.0)
有	70(57.4)	97(49.0)
CEA、CA199、AFP、CA125、NLR、PLR、MLR、PNI：同表 1

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2.2 LASSO-Logistic回归分析及预测模型构建

在建模组中，LASSO-Logistic回归分析结果显示，CEA、CA199、NLR、AJCC分期、分化程度、肿瘤长径是Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者术后早期复发的独立预测因素(表 3)。纳入上述变量，构建LASSO-Logistic回归预测模型，绘制预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的列线图(图 2)。

表 3 Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的多因素Logistic回归分析

Table 3. Multivariate Logistic regression analysis for early recurrence of Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG

变量	β	SE	OR	95% CI		P值
变量	β	SE	OR	下限	上限	P值
CEA(异常)	0.62	0.36	1.79	1.11	2.93	0.001
CA199(异常)	0.81	0.30	2.36	1.36	4.14	0.006
NLR	0.15	0.10	1.16	1.06	1.28	0.030
AJCCⅠ期	-1.20	0.35	0.17	0.01	0.55	0.003
AJCCⅡ期	-0.63	0.45	0.58	0.27	1.28	0.057
分化程度	0.61	0.24	1.86	1.14	3.02	0.010
肿瘤长径	0.03	0.02	1.03	1.01	1.04	0.039
CEA、CA199、NLR、AJCC：同表 1; AEG: 食管胃结合部腺癌

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图 2 预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发风险的列线图

CEA、NLR、CA199、AJCC：同表 1; AEG: 同表 3
注：随机选取某患者，红色圆点对应该患者变量分布或相应得分，其肿瘤长径为26 mm，CEA正常，NLR等于7.34，分化程度为低分化，CA199异常，AJCC分期Ⅲ期，将各变量分数相加得到该患者总分为409，对应73.9%的早期复发率

Figure 2. Nomogram for predicting the risk of early recurrence in Siewert Ⅱ/Ⅲ type AEG patients

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2.4 列线图预测模型效能评估

建模组的AUC为0.836(95%CI：0.785~0.887)，灵敏度为81.4%，特异度为85.6%；验证组的AUC为0.812(95% CI：0.711~0.912)，灵敏度为80.6%，特异度为87.7%，提示该模型具有良好的准确度，其预测价值远高于各独立危险因素。值得注意的是，各独立危险因素中AJCC分期预测效能相对较高(表 4、表 5)。此外，将AJCC分期和列线图的预测效能以ROC曲线形式呈现，可直观展示列线图的预测效能优于传统AJCC分期(图 3)；为检验模型的稳定性，分别绘制了模型在建模组与验证组的校准曲线，结果显示两组校准曲线斜率接近1(图 4)，表明模型具有良好的稳定性。此外，DCA曲线结果显示，此模型对Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发具有较好的预测价值(图 5)。

表 4 建模组患者列线图与独立变量的预测效能

Table 4. Nomogram performance with independent variables in the training group of patients

变量	AUC	95% CI		灵敏度	特异度	P值
变量	AUC	下限	上限	灵敏度	特异度	P值
列线图	0.836	0.887	0.893	0.814	0.856	＜0.001
AJCC分期	0.683	0.611	0.754	0.568	0.728	＜0.001
CEA	0.645	0.569	0.721	0.489	0.801	＜0.001
CA199	0.608	0.531	0.686	0.364	0.853	0.006
分化程度	0.643	0.569	0.718	0.625	0.662	＜0.001
NLR	0.594	0.518	0.671	0.534	0.654	0.017
肿瘤长径	0.615	0.54	0.689	0.818	0.368	0.004
AUC(area under curve)：曲线下面积；AJCC、CEA、CA199、NLR：同表 1

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表 5 验证组患者列线图与独立变量的预测效能

Table 5. Nomogram performance with independent variables in the validation group of patients

变量	AUC	95% CI		灵敏度	特异度	P值
变量	AUC	下限	上限	灵敏度	特异度	P值
列线图	0.812	0.711	0.912	0.806	0.877	＜0.001
AJCC分期	0.604	0.482	0.727	0.382	0.839	0.002
CEA	0.675	0.558	0.791	0.559	0.790	＜0.001
CA199	0.589	0.466	0.712	0.324	0.855	0.015
分化程度	0.548	0.427	0.670	0.500	0.597	＜0.001
NLR	0.654	0.539	0.770	0.647	0.661	0.013
肿瘤长径	0.636	0.522	0.751	0.765	0.484	0.008
AJCC、CEA、CA199、NLR：同表 1; AUC: 同表 4

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图 3 预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发模型的受试者工作特征曲线

A.建模组；B.验证组

Figure 3. Receiver operating characteristic curve for the nomogram predicting early recurrence in Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG patients

A.training group; B.validation group
AJCC: 同表 1; AEG: 同表 3

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图 4 列线图预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的校准曲线

A.建模组；B.验证组

Figure 4. Calibration curve for the prediction of early recurrence of Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG using column line diagrams

A.training group; B.validation group
AEG: 同表 3

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图 5 列线图预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的决策曲线

A.建模组；B.验证组

Figure 5. Decision curve analysis for the prediction of early recurrence in Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG using column line diagrams

A.training group; B.validation group
AJCC: 同表 1; AEG: 同表 3

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3. 讨论

随着AEG发病率逐年上升，基于Siewert分型的AEG预后相关研究越来越受到重视。AEG解剖学位置特殊，表现出较强的生物学侵袭性、较高难度的手术操作及较差的预后等特点^{[5, 16-18]}。研究显示，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者在接受根治性手术后2年内具有较高的复发率^{[17, 19]}。诸多Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG预后相关研究均致力于比较不同治疗方式的优势，但鲜有针对其早期复发相关预测模型的研究。因此，探索构建预测模型对于Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者根治性切除术后早期复发风险的评估具有重要意义。

为防止变量间的多重共线性和模型的过度拟合，本研究采取LASSO-Logistic回归方法对影响Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG复发的潜在变量进行筛选。结果显示，NLR、CEA、CA199、AJCC分期、分化程度、肿瘤大小是Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发的独立预测因素，据此构建列线图预测模型，在传统AJCC分期基础上充分应用了炎症指标、血清肿瘤标志物对AEG早期复发的预测价值，这可能是本研究列线图预测模型诊断性能优于传统AJCC分期的潜在原因。同时，该列线图将复杂的统计学结果量化、可视化，并通过图形呈现每个独立变量对应的风险值，通过总得分更直观地预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发的风险。此前，Chen等^[20]构建的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者术后生存期预测模型，同样得出TNM分期、分化程度是重要的预测因素，并在此基础上分析得出高淋巴结阳性率与患者更差的预后相关。本研究提示，N分期在早期复发患者与未复发患者间具有显著差异(P＜0.001)，与上述研究结果基本一致。此外，本研究还显示Siewert Ⅱ型患者的早期复发率高于Siewert Ⅲ型，组间具有显著统计学差异(P＜0.001)。张克昌等^[21]的研究显示，Siewert Ⅱ型AEG患者的淋巴转移率(11%)高于Siewert Ⅲ型(5%)。因此，本研究显示的统计学差异可能与此有关。值得注意的是，包括N分期、Siewert分型在内的部分变量组间比较存在差异，但经过LASSO-Logistic回归筛选后，仍未被纳入预测模型，这可能与变量间的多重共线性有关。

本研究分析得出，NLR增高是SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者术后早期复发的重要预测因素，NLR参与建模是本研究独特而重要的属性。近年来，中性粒细胞、淋巴细胞等相关炎症细胞在肿瘤发生及进展中的复杂作用受到广泛关注。首先，中性粒细胞在肿瘤发生发展中的作用复杂、多样且存在较多争议。早期研究发现，中性粒细胞可通过细胞毒性作用和抑制细胞转移而发挥抗肿瘤作用。然而，随着深入探索，研究人员发现中性粒细胞可通过各种旁分泌信号通路直接或间接刺激肿瘤细胞运动、促进血管生成及肿瘤细胞增殖，从而促进肿瘤的发展与转移^[22-23]。近期另一项研究发现，中性粒细胞可形成细胞簇从而支持癌症细胞的转移^[24]。可以看出，中性粒细胞对癌症的发生、增殖和转移同时具有促进和拮抗双向作用。这看似矛盾的功能背后必定具有更深层次的复杂生物学原理。有研究人员指出，这种双向作用可能与中性粒细胞较强的可塑性和重新编辑有关，其在不同微环境中可表达不同的细胞因子、趋化因子、黏附分子、颗粒相关蛋白，从而发挥不同的生物学作用^{[22, 25]}。因此，发现并针对影响中性粒细胞可塑性或重编程的关键因子进行标靶是癌症的潜在治疗策略。

其次，淋巴细胞尤其是肿瘤浸润性淋巴细胞，在细胞介导的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用^[26]。由于淋巴细胞在细胞趋化因子的作用下可迁移至肿瘤微环境，并通过诱导肿瘤细胞毒性死亡和抑制肿瘤细胞增殖、迁移而参与抗肿瘤免疫反应^[27-28]。因此，淋巴细胞数量不足被认为是导致肿瘤免疫反应激活欠佳的一个重要因素^[29]，从而使得癌症患者预后不良^[30]。上述分析是NLR被广泛用于评估癌症患者预后研究的潜在原因。临床研究证实，NLR也是宫颈癌和肝内胆管癌术后复发的独立预后因素，并作为预测预后的重要参考指标^[31-32]。然而，淋巴细胞的生物学作用多样且复杂，仍需大量实验研究深入探索其机理。

一直以来，CEA、CA199、CA125等胃肠道肿瘤重要的血清学标志物被广泛用于胃癌的早期筛查和复发监测。Deng等^[33]在一项纳入14 651例胃癌患者的Meta分析研究中指出，血清CEA水平升高是胃癌预后不良的独立危险因素。Xiao等^[34]在关于CEA对胃癌根治术后腹膜复发预后价值的Meta分析中指出，腹膜灌洗中的CEA蛋白水平与根治性胃切除术后腹膜复发相关。此外，Feng等^[8]在一项长达7年的回顾性研究中指出，CEA、CA199、CA242与SiewertⅡ型AEG预后存在显著相关。本研究多因素LASSO-Logistic回归分析亦显示，CEA、CA199在SiewertⅡ/Ⅲ型AEG早期复发预测中具有较高价值。

本研究尚存在以下不足：为单中心回顾性研究，受客观条件限制，不可避免存在病例的选择偏倚，未来需更大样本的临床数据分析、更丰富的潜在组学变量和前瞻性研究，以提高模型的准确度和可靠性。

综上所述，仅依据肿瘤标志物或AJCC分期等单一指标预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发存在一定局限性，易导致误诊、漏诊。本研究基于LASSO-Logistic回归分析，联合多种因素，构建可视化列线图，为预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG术后早期复发提供了参考。模型的AUC为0.836(95% CI：0.785~0.887)，对于预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发具有良好的鉴别能力。校准图中拟合曲线与参考曲线斜率接近，表明预测值与实际值具有良好的一致性。为证明模型的临床实用性，本研究绘制了DCA曲线，结果显示阈概率为15%~80%时, 采用该模型预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的复发风险，并采取相应的预防措施，可使患者在临床中获益。

作者贡献：张祖禹负责研究设计、数据收集及分析与论文撰写；魏红、刘倩、王耀强、樊雪雁、罗瑞英负责资料整理与文献检索；罗长江负责研究设计、指导论文写作与修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

图 1 采用10折交叉验证选择最佳λ值

A.交叉验证图；B.收缩系数图

Figure 1. The best λ value was selected by 10-fold cross-validation

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图 2 预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者早期复发风险的列线图

Figure 2. Nomogram for predicting the risk of early recurrence in Siewert Ⅱ/Ⅲ type AEG patients

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图 3 预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发模型的受试者工作特征曲线

A.建模组；B.验证组

Figure 3. Receiver operating characteristic curve for the nomogram predicting early recurrence in Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG patients

A.training group; B.validation group
AJCC: 同表 1; AEG: 同表 3

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图 4 列线图预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的校准曲线

A.建模组；B.验证组

Figure 4. Calibration curve for the prediction of early recurrence of Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG using column line diagrams

A.training group; B.validation group
AEG: 同表 3

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图 5 列线图预测Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的决策曲线

A.建模组；B.验证组

Figure 5. Decision curve analysis for the prediction of early recurrence in Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG using column line diagrams

A.training group; B.validation group
AJCC: 同表 1; AEG: 同表 3

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表 1 患者基线特征

Table 1 Baseline characteristics of patients

变量	患者总数(n=320)	建模组(n=224)	验证组(n=96)
年龄(x±s，岁)	63.12±12.01	63.00±12.17	63.39±11.69
性别[n(%)]
男	257(80.31)	180(80.40)	77(80.20)
女	63(19.69)	44(19.60)	19(19.80)
红细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10¹²/L]	4.68(3.92，5.48)	4.76(4.02，5.48)	4.57(3.80，5.48)
血红蛋白[M(P₂₅，P₇₅)，g/L]	135.56(108.16，151.99)	135.86(108.65，151.17)	134.50(104.43，154.83)
血清白蛋白(x±s，g/L)	40.31±6.58	40.74±6.71	39.31±6.18
白细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	5.66(4.12，7.52)	5.76(4.21，7.70)	5.24(3.84，7.46)
中性粒细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	5.07(3.31，7.35)	5.27(3.31，7.64)	4.82(3.25，6.62)
淋巴细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	1.13(0.70，1.81)	1.16(0.72，1.85)	1.06(0.68，1.70)
单核细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	0.46(0.27，0.75)	0.48(0.31，0.76)	0.41(0.25，0.73)
血小板计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	211.00(160.00，269.75)	212.50(159.00，269.75)	206.00(161.75，270.75)
PNI(x±s)	47.02±7.98	47.39±8.05	46.15±7.78
NLR[M(P₂₅，P₇₅)]	3.73(2.23，5.87)	3.79(2.14，5.95)	3.67(2.34，5.35)
PLR[M(P₂₅，P₇₅)]	192.38(111.80，289.87)	190.62(106.04，285.38)	195.00(113.67，290.04)
MLR[M(P₂₅，P₇₅)]	2.42(1.39，4.58)	2.38(1.35，4.70)	2.59(1.47，4.39)
肿瘤长径[M(P₂₅，P₇₅)，mm]	32.00(20.00，50.00)	31.00(20.00，50.00)	40.00(25.00，54.75)
CEA[n(%)]
正常	218(68.13)	154(68.80)	64(66.70)
异常	102(31.88)	70(31.30)	32(33.30)
CA199[n(%)]
正常	248(77.50)	172(76.80)	76(79.20)
异常	72(22.50)	52(23.20)	20(20.80)
AFP[n(%)]
正常	287(89.69)	198(88.40)	89(92.70)
异常	33(10.31)	26(11.60)	7(7.30)
CA125[n(%)]
正常	297(92.81)	207(92.40)	90(93.80)
异常	23(7.19)	17(7.60)	6(6.30)
分化程度[n(%)]
中高分化	177(55.31)	123(54.90)	54(56.30)
低分化	143(44.69)	101(45.10)	42(43.80)
AJCC分期[n(%)]
Ⅰ期	120(37.50)	83(37.10)	37(38.50)
Ⅱ期	90(28.13)	54(24.10)	36(37.50)
Ⅲ期	110(34.38)	87(38.80)	23(24.00)
T分期[n(%)]
T1	110(34.38)	58(25.90)	26(27.10)
T2	84(26.25)	104(46.40)	49(51.00)
T3	70(21.88)	51(22.80)	19(19.80)
T4	13(4.06)	11(4.90)	2(2.10)
N分期[n(%)]
N0	133(41.56)	95(42.40)	38(39.60)
N1	147(45.94)	92(41.10)	55(57.30)
N2	31(9.69)	30(13.40)	1(1.00)
N3	9(2.81)	7(3.10)	2(2.10)
术后化疗[n(%)]
接受化疗	285(89.06)	197(87.90)	88(91.70)
未化疗	35(10.94)	27(12.10)	8(8.30)
Lauren分型[n(%)]
肠型	134(41.88)	96(42.90)	38(39.60)
弥漫型	115(35.94)	79(35.30)	36(37.50)
混合型	71(22.19)	49(21.90)	22(22.90)
Siewert分型[n(%)]
Ⅰ型	63(19.69)	40(17.90)	23(24.00)
Ⅱ型	257(80.31)	184(82.10)	73(76.00)
血管侵犯[n(%)]
无	94(29.38)	73(32.60)	21(21.90)
有	226(70.63)	151(67.40)	75(78.10)
神经侵犯[n(%)]
无	150(46.88)	114(50.90)	36(37.50)
有	170(53.12)	110(49.10)	60(62.50)
短期复发[n(%)]
有	122(38.12)	88(39.29)	34(35.42)
无	198(61.88)	136(60.71)	62(64.58)
PNI(prognostic nutritional index)：预后营养指数；CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原；CA199(carbohydrate antigen 199)：糖类抗原199；AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白；CA125(cancer antigen 125)：糖类抗原125；NLR(neutrophil to lymphocyte ratio)：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR(platelet to lymphocyte ratio)：血小板与淋巴细胞比值；MLR(monocyte to lymphocyte ratio)：单核细胞与淋巴细胞比值；AJCC(American Joint Committee on Cancer)：美国癌症联合委员会

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表 2 早期复发组与非早期复发组患者临床病理特征比较

Table 2 Clinicopathological characteristics between patients with early recurrence and those without early recurrence

变量	早期复发组(n=122)	非早期复发组(n=198)	P值
年龄(x±s，岁)	62.54±11.88	64.07±12.22	0.270
性别[n(%)]			0.250
男	102(83.6)	155(78.3)
女	20(16.4)	43(21.7)
红细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10¹²/L]	4.64(3.78，5.71)	4.68(3.97，5.36)	0.990
血红蛋白[M(P₂₅，P₇₅)，g/L]	129.71(107.02，149)	138.41(108.59，154)	0.170
血清白蛋白(x±s，g/L)	41.28±5.96	38.73±7.29	＜0.001
白细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	6.2(4.29，8.66)	5.38(4.02，7.19)	0.030
中性粒细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	6.09(3.76，8.54)	4.61(3.26，6.58)	＜0.001
淋巴细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	1.01(0.55，1.67)	1.26(0.77，1.86)	0.010
单核细胞计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	0.49(0.28，0.89)	0.45(0.26，0.72)	0.250
血小板计数[M(P₂₅，P₇₅)，×10⁹/L]	194.5(156.75，259.5)	221(162.75，272)	0.070
PNI(x±s)	48.43±7.28	44.81±8.94	＜0.001
NLR[M(P₂₅，P₇₅)]	6.01(3.32，9.97)	3.52(2.02，6.9)	＜0.001
PLR[M(P₂₅，P₇₅)]	237.26(114.57，379.24)	183.43(108.63，291.43)	0.090
MLR[M(P₂₅，P₇₅)]	2.06(1.17，3.47)	2.66(1.46，5.21)	0.020
肿瘤长径[M(P₂₅，P₇₅)，mm]	40(25，60)	30(19，50)	＜0.001
CEA[n(%)]			＜0.001
正常	60(49.2)	158(79.8)
异常	62(50.8)	40(20.2)
CA199[n(%)]			＜0.001
正常	79(64.8)	169(85.4)
异常	43(35.2)	29(14.6)
AFP[n(%)]			0.040
正常	104(85.2)	183(92.4)
异常	18(14.8)	15(7.6)
CA125[n(%)]			0.150
正常	110(90.2)	187(94.4)
异常	12(9.8)	11(5.6)
分化程度[n(%)]			＜0.001
中高分化	50(41.0)	127(64.1)
低分化	72(59.0)	71(35.9)
AJCC分期[n(%)]			＜0.001
Ⅰ期	28(23.0)	92(46.5)
Ⅱ期	31(25.4)	59(29.8)
Ⅲ期	63(51.6)	47(23.7)
T分期[n(%)]			0.025
T1	22(18.0)	62(31.3)
T2	60(49.2)	93(47.0)
T3	35(28.7)	35(17.7)
T4	5(4.1)	8(4.0)
N分期[n(%)]			＜0.001
N0	31(25.4)	102(51.5)
N1	70(57.4)	77(38.9)
N2	17(13.9)	14(7.1)
N3	4(3.3)	5(2.5)
术后化疗[n(%)]			＜0.001
接受化疗	97(79.5)	188(94.9)
未化疗	25(20.5)	10(5.1)
Lauren分型[n(%)]			0.277
肠型	45(36.9)	89(44.9)
弥漫型	50(41.0)	65(32.8)
混合型	27(22.1)	44(22.2)
Siewert分型[n(%)]			＜0.001
Ⅰ型	37(30.3)	26(13.1)
Ⅱ型	85(69.7)	172(86.9)
血管侵犯[n(%)]			0.002
无	37(30.3)	95(48.0)
有	85(69.7)	103(52.0)
神经侵犯[n(%)]			0.145
无	52(42.6)	101(51.0)
有	70(57.4)	97(49.0)
CEA、CA199、AFP、CA125、NLR、PLR、MLR、PNI：同表 1

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表 3 Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG早期复发的多因素Logistic回归分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis for early recurrence of Siewert type Ⅱ/Ⅲ AEG

变量	β	SE	OR	95% CI		P值
变量	β	SE	OR	下限	上限	P值
CEA(异常)	0.62	0.36	1.79	1.11	2.93	0.001
CA199(异常)	0.81	0.30	2.36	1.36	4.14	0.006
NLR	0.15	0.10	1.16	1.06	1.28	0.030
AJCCⅠ期	-1.20	0.35	0.17	0.01	0.55	0.003
AJCCⅡ期	-0.63	0.45	0.58	0.27	1.28	0.057
分化程度	0.61	0.24	1.86	1.14	3.02	0.010
肿瘤长径	0.03	0.02	1.03	1.01	1.04	0.039
CEA、CA199、NLR、AJCC：同表 1; AEG: 食管胃结合部腺癌

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表 4 建模组患者列线图与独立变量的预测效能

Table 4 Nomogram performance with independent variables in the training group of patients

变量	AUC	95% CI		灵敏度	特异度	P值
变量	AUC	下限	上限	灵敏度	特异度	P值
列线图	0.836	0.887	0.893	0.814	0.856	＜0.001
AJCC分期	0.683	0.611	0.754	0.568	0.728	＜0.001
CEA	0.645	0.569	0.721	0.489	0.801	＜0.001
CA199	0.608	0.531	0.686	0.364	0.853	0.006
分化程度	0.643	0.569	0.718	0.625	0.662	＜0.001
NLR	0.594	0.518	0.671	0.534	0.654	0.017
肿瘤长径	0.615	0.54	0.689	0.818	0.368	0.004
AUC(area under curve)：曲线下面积；AJCC、CEA、CA199、NLR：同表 1

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表 5 验证组患者列线图与独立变量的预测效能

Table 5 Nomogram performance with independent variables in the validation group of patients

变量	AUC	95% CI		灵敏度	特异度	P值
变量	AUC	下限	上限	灵敏度	特异度	P值
列线图	0.812	0.711	0.912	0.806	0.877	＜0.001
AJCC分期	0.604	0.482	0.727	0.382	0.839	0.002
CEA	0.675	0.558	0.791	0.559	0.790	＜0.001
CA199	0.589	0.466	0.712	0.324	0.855	0.015
分化程度	0.548	0.427	0.670	0.500	0.597	＜0.001
NLR	0.654	0.539	0.770	0.647	0.661	0.013
肿瘤长径	0.636	0.522	0.751	0.765	0.484	0.008
AJCC、CEA、CA199、NLR：同表 1; AUC: 同表 4

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施引文献(1)

期刊类型引用(1)

李海青. 腹腔镜根治性全胃切除术非离断式与传统Roux-en-Y吻合术治疗食管胃结合部腺癌的效果和安全性比较研究. 河南外科学杂志. 2025(01): 49-52 .

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图(5) / 表(5)

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 观察指标
1.3 样本量估算
1.4 随访
1.5 统计学处理
2. 结果
2.1 患者基线特征
2.2 LASSO-Logistic回归分析及预测模型构建
2.4 列线图预测模型效能评估
3. 讨论

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基于LASSO-Logistic回归构建Siewert Ⅱ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌术后早期复发预测模型

通讯作者: 罗长江, E-mail: 157264922@qq.com

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