卡氏肺孢子菌广泛存在于人类和哺乳类动物的肺组织中，可经空气传播，在宿主免疫功能低下时造成机会性感染，称为卡氏肺孢子菌病(pneumocystis carini pneumonia，PCP)。该病进展迅速，死亡风险高，多发生于各类免疫功能低下患者中，是艾滋病患者最常见和最严重的机会性感染性疾病^[1]。自身免疫性疾病患者常需采用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗，但此类药物长期应用可因免疫功能降低而造成感染，而感染已成为此类人群死亡的重要原因^[2]。PCP作为一种特殊的机会性感染性疾病，是自身免疫性疾病患者合并感染的常见类型^[3]，多项研究表明自身免疫性疾病患者合并PCP后死亡率可达27%~45.7%^[4-10]，因此预防PCP的发生应引起临床关注。复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxa-zole，TMP-SMZ)属于磺胺类药物，为PCP的一线治疗药物，但其不良反应及长期使用导致的耐药性问题不容忽视。本文主要针对自身免疫性疾病患者中PCP流行病学、危险因素以及使用TMP-SMZ预防PCP的有效性、不良反应、耐受性及耐药性问题进行综述，以期为临床诊疗提供参考。

1.   自身免疫性疾病相关PCP流行病学

Fillatre等^[8]对293例PCP患者的合并症分析后发现，炎症性疾病和血管炎占比24.6%，提示自身免疫性疾病已成为PCP的主要原因之一。随着免疫抑制疗法的广泛、多样化使用，自身免疫性疾病患者发生PCP的现象呈逐渐增加的趋势，但目前尚缺乏确切的PCP发病率数据^[11]。为了解PCP发生现状，一项研究在内科住院患者中随机抽取67例无呼吸道症状的系统性自身免疫性疾病患者进行PCP检测，结果显示PCP阳性率为16%(11/67)^[12]。在未采用抗生素预防的自身免疫性疾病患者中，部分单病种的PCP发生率为12%~20%^[13]，死亡率为25%~45.7%^[14-16]。Schmidt等^[7]在一项跨度17年的单中心回顾性分析中对7504例患者共52 364份标本(其中3653份临床疑诊为PCP)的测定结果显示，确诊PCP 240例(3.2%)，其中艾滋病患者占比52%(125例)，自身免疫性疾病患者占比11.7%(28例)。PCP发病率存在较大差异，其原因除与患者基础状况及免疫抑制治疗情况不同有关外，亦与自身免疫性疾病的类型有关^{[6, 8]}。至于PCP发生时间，有研究发现PCP感染多发生于自身免疫性疾病确诊并开始免疫抑制治疗的1年内^[17]。

2.   自身免疫性疾病患者发生PCP的危险因素

2.1   基础疾病类型

研究认为，不同类型自身免疫性疾病患者发生PCP的风险不同，其中以肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangitis，GPA)患者合并PCP最多见，皮肌炎(dermatomyositis，DM)/多发性肌炎(polymyositis，PM)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性硬化症(systemic sclero-sis，SSc)患者中PCP亦较常见^{[6, 8]}。Godeau等^[4]在一项纳入34例结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)合并PCP患者的研究中发现，以GPA合并PCP最常见(12例)，其次为SLE、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)和DM/PM，分别有6、4、5例合并PCP。GPA患者发生PCP的风险较高已得到临床公认，早期研究显示在采用抗生素预防的GPA患者中，PCP的发生率为12%~20%^{[2, 18]}；且PCP主要发生于诱导缓解治疗期间^{[13, 16]}。一项观察性研究对1092例长期(≥4周)使用大剂量激素(≥30 mg/d)治疗不同类型风湿性疾病患者的临床资料进行了总结，发现以GPA、显微镜下多血管炎(macroscopic polyangitis，MPA)患者中PCP发生率最高，其次为SSc、DM和SLE^[6]。但也有研究持不同观点，一项针对76 156例SLE患者的研究显示，仅121例(0.159%)合并PCP^{[14, 19-20]}。

不同类型血管炎患者中，PCP发生率亦不同。有研究认为在小血管炎中，PCP最常见于抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(发生率为11%)^[15]。在其他类型自身免疫性疾病如炎性肌病、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、巨细胞动脉炎、大动脉炎中，PCP发生率相对较低或相关报道较少^[21-27]。一项对204例炎性肌病患者(包括DM、PM、包涵体肌炎)进行长期随访的研究仅发现1例PCP^[21]。其他炎性肌病相关研究中，PCP发病率分布于0~14.9%，且多与肺间质病变/淋巴细胞降低相关^{[2, 8, 22]}。一项针对RA患者的大样本(n=4977)回顾性研究显示，PCP发生率仅为1%^[2]；在其他RA相关研究中，PCP发生率更低，且多数研究认为PCP的发生与传统免疫抑制药物、英夫利昔单抗、依那西普的使用相关^{[16, 23-25]}。在白塞氏病、成人Still病、皮肤血管病、干燥综合征、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、天疱疮、风湿性多肌痛等自身免疫性疾病中，继发PCP的现象仅有零星报道^{[6, 8, 26]}。目前大动脉炎患者中尚未发现合并PCP的病例^{[13, 27]}。因此，不同自身免疫性疾病患者合并PCP的风险不同，GPA、DM/PM、SLE及SSc等人群中PCP相对高发，其合并肺间质病变时应予以重视。

2.2   药物因素

自身免疫性疾病的主要治疗药物包括糖皮质激素、传统免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等)、生物制剂(如肿瘤坏死因子-α拮抗剂、白细胞介素-1/-6/-27拮抗剂、CD20单抗等)、小分子靶向药物(如JAK抑制剂)。多项研究认为，糖皮质激素(剂量＞30 mg/d，使用时间＞1个月)和环磷酰胺(累积使用时间＞3个月)可增加自身免疫性疾病患者感染PCP的风险^{[26, 28]}。Park等^[29]进行的大样本研究表明，糖皮质激素脉冲式治疗显著增加风湿病患者合并PCP的风险。Godeau等^[4]对34例CTD患者的临床资料总结后发现，诊断PCP时32例(94%)正在使用糖皮质激素[平均剂量1.2 mg/(kg·d)]，24例(70%)正在使用细胞毒性药物(环磷酰胺19例、甲氨蝶呤5例)。Yeo等^[30]基于1997—2013年24 343例SLE患者的临床资料采用多因素Logistic回归分析了PCP的危险因素，结果显示中重度肾病、高剂量糖皮质激素(＞10 mg/d)、环磷酰胺累积使用时间＞3个月、吗替麦考酚酯可增加SLE患者合并PCP的风险，而使用羟氯喹＞3个月与PCP发生风险降低有关。虽然RA患者中PCP较罕见^[14]，但有研究发现此类患者使用英夫利昔单抗、甲氨蝶呤后PCP发生率增加，认为该药物是PCP的诱发因素^[23]。有研究认为自身免疫性疾病患者使用英夫利昔单抗治疗后可促进PCP发生^[31]。一项基于日本14个诊疗中心数据的研究显示，使用英夫利昔单抗的患者PCP发生率达17%(21/123)，且从使用该药物到确诊PCP的中位时间为8.5周^[32]。除英夫利昔单抗外，甲氨蝶呤一定程度上也可增加PCP发生风险。一项针对日本2014—2016年8874例RA患者(3955例使用甲氨蝶呤)的研究显示，97.6%的PCP病例有甲氨蝶呤使用史，PCP与甲氨蝶呤的使用具有明显相关^[33]。Ohmura等^[34]进行的单中心研究提示，RA患者使用甲氨蝶呤治疗过程中应警惕PCP事件的发生。综上，对于自身免疫性疾病患者，长时间使用高剂量糖皮质激素(＞30 mg/d，累积使用时间＞1个月)或激素脉冲式治疗、使用细胞毒性药物如环磷酰胺(累积使用时间＞3个月)、甲氨蝶呤或生物制剂如英夫利昔单抗可增加PCP感染风险。

2.3   其他因素

目前以淋巴细胞计数，尤其CD4⁺ T淋巴细胞计数与PCP感染风险的研究较为深入。早期一项纳入34例CTD合并PCP患者的研究显示，91%(31/34)存在外周血淋巴细胞计数降低(＜1.5×10⁹/L)，其中76%(26/34)患者淋巴细胞计数低于0.8×10⁹/L^[4]。另一项病案报道得到了一致的结果，60%(3/5)SLE患儿淋巴细胞计数显著降低(＜0.3×10⁹/L)^[35]。Shams等^[28]对6例血管炎合并PCP患者血常规指标统计后亦发现其平均淋巴细胞计数偏低(0.3×10⁹/L)。Mekinian等^[12]进行的观察性研究发现，仅男性与PCP发生具有相关性，且多因素分析认为低淋巴细胞计数是其继发PCP的危险因素。一项基于日本5个医疗中心95例使用免疫抑制疗法治疗自身免疫性疾病患者的回顾性研究显示，低淋巴细胞计数是PCP患者死亡的独立危险因素^[36]，提示淋巴细胞计数降低不仅促进PCP发生，且加重死亡风险。与淋巴细胞计数类似，CD4⁺ T淋巴细胞减少亦被认为与PCP高风险相关。Avino等^[37]通过对1989—2016年Medline数据库进行检索后发现，CD4⁺ T淋巴细胞计数＜200个/μL是PCP感染的主要危险因素。Messiaen等^[38]在系统综述中纳入了63项单中心研究，其中14项报告了各种免疫条件下的CD4⁺ T淋巴细胞计数，结果发现73.1%的患者CD4⁺ T淋巴细胞计数＜200个/μL，其认为CD4⁺T淋巴细胞计数＜200个/μL可作为敏感的生物学指标，辅助临床识别可从预防性使用TMP-SMZ受益的自身免疫性疾病患者。此外，少数研究显示高龄、低白蛋白血症、呼吸频率加快为重症PCP的独立危险因素^{[36, 39]}，鉴于证据较少，确切结论仍需进一步验证。

3.   TMP-SMZ预防PCP给药方案及其有效性

3.1   给药方案

TMP-SMZ是PCP的一线治疗药物，二线治疗主要为棘白菌素类药物如卡泊芬净、喷他脒、阿托伐醌、克林霉素联合伯安喹等^[40]。TMP(甲氧苄啶)和SMZ(磺胺甲噁唑)分别可作用于卡氏肺孢子菌的二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)、二氢叶酸合成酶(dihydropteroate synthase, DHPS)，双重阻断叶酸合成，通过干扰蛋白质合成进而起到杀灭菌体的作用。目前推荐的TMP-SMZ治疗剂量为TMP 15~20 mg/(kg·d)，SMZ 75~100 mg/(kg·d)，分3~4次给药，疗程21 d(至少14 d)，口服与静脉注射均可达到良好的血药浓度。除用于PCP治疗外，早在2008年就有研究提出，对于免疫功能缺陷患者，尤其使用环磷酰胺或淋巴细胞降低者，推荐使用TMP-SMZ预防PCP感染^[41]。Wolfe等^[42]针对631名感染科医生的调查显示，临床在GPA患者应进行用药预防方面达成了普遍共识，而糖皮质激素使用量＞20 mg/d是CTD患者最常被引用的TMP-SMZ预防用药指征。目前认为TMP-SMZ半剂量(TMP：40 mg/d，SMZ：200 mg/d)预防方案为自身免疫病患者的最佳选择^[43]。其他自身免疫性疾病患者的用药指征目前尚未见报道，建议根据自身状况、基础疾病类型、激素治疗药物选择等综合考虑。

3.2   有效性

高风险因素暴露的自身免疫性疾病患者使用TMP-SMZ预防用药可降低PCP感染率及死亡风险，且安全性良好。Park等^[29]在一项研究中纳入了28292例治疗时间超过4周的风湿病患者，对其使用TMP-SMZ预防PCP的疗效及不良反应进行了分析，结果显示高危因素组预防性使用TMP-SMZ的临床获益高于因该药物导致不良反应的风险。一项纳入1092例风湿病患者的研究显示，预防性使用TMP-SMZ显著降低了此类患者长期高剂量糖皮质激素暴露导致的PCP发生风险(HR=0.07, 95% CI: 0.01~0.53)和死亡风险(HR=0.08, 95% CI: 0.0006~0.71)，且仅2例发生严重不良反应，安全良好^[6]。Vananuvat等^[44]针对132例CTD患者继发PCP风险进行的回顾性研究显示，PCP发生率为4.3%，且均发生于未预防性使用TMP-SMZ组；预防性使用TMP-SMZ可使PCP的绝对风险降低7.3%，相对风险降低100%。Kimura等^[45]在一项回顾性研究中评估了TMP-SMZ对于免疫功能低下CTD患者继发PCP的一级预防效果。结果显示TMP-SMZ组(n=28)均无PCP感染，而对照组(喷他脒雾化)中PCP发生率为17.6%(3/17)，肯定了TMP-SMZ的预防价值。Harada等^[46]在一项纳入220例风湿病患者的研究表明，接受TMP-SMZ预防组均无PCP感染，亦提示该药对于PCP的预防具有显著疗效。2020年德国血液和肿瘤学会传染病工作组在细菌感染及PCP的初级预防指南中达成了一致意见^[47]，对于存在任一项高危因素如药物使用(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、异基因造血干细胞移植及长期使用类固醇激素(>20 mg/d，持续4周)的血液恶性肿瘤和实体肿瘤患者，强烈建议进行PCP预防干预，预防药物优先推荐TMP-SMZ。目前尚缺乏自身免疫性疾病患者使用TMP-SMZ预防PCP的指导性意见。鉴于SLE患者易发生感染，且感染已成为其死亡的首位病因，建议对于感染高风险个体，如使用糖皮质激素与免疫抑制剂、疾病活动度高、受累器官多、淋巴细胞计数低者，应加强感染的识别与预防。

4.   药物不良反应、耐受性及耐药性

4.1   不良反应

TMP-SMZ在自身免疫性疾病患者PCP预防用药过程中，最常见的不良反应为发热、皮疹、白细胞减少、药物性肝炎、全身炎症反应，偶可见腹泻、高钾血症的现象，重症剥脱性皮炎较少见^[44]。最新研究发现，TMP-SMZ用药剂量(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d，隔天1次)可引起CTD患者血清肌酐水平升高^[48-49]。有研究认为SLE患者出现不良反应的风险较其他自身免疫性疾病患者高，可能与抗RNP抗体阳性相关^[50]。Park等^[6]在一项大样本(n=1092)研究中评估了风湿病患者进行TMP-SMZ预防用药的有效性和安全性，结果显示与TMP-SMZ相关药物不良反应发生率为21.2(95% CI：14.8~29.3)/100人年，最常见的不良反应为血清丙氨酸转氨酶升高(＞1.5倍正常范围上限)和皮疹(均为3.5/1000人年)，其次为尿素氮升高(3.0/1000人年)，以及血小板减少和高钾血症(均为1.8/1000人年。在多数情况下，94.4%(34/36)的不良反应为轻至中度，仅2例严重不良反应导致住院时间延长(1例全血细胞减少症和1例Stevens-Johnson综合征)且停用TMP-SMZ后症状消失，提示对于长期服用高剂量类固醇的风湿病患者TMP-SMZ具有良好的安全性。目前，针对其他单病种自身免疫性疾病预防性使用TMP-SMZ导致的不良反应数据较少，需进一步观察。

4.2   耐受性

自身免疫性疾病患者普遍对TMP-SMZ具有良好的耐受性。多项研究推荐半剂量使用TMP-SMZ(TMP、SMZ分别为40 mg/d、200 mg/d，连续服用；80 mg/d、400 mg/d，每周3 d或80 mg/d、400 mg/d，隔天1次)，此剂量下患者具有良好的耐受性^{[41, 46]}，且对PCP预防有效^{[46, 51]}。Jinno等^[52]在一项纳入480例CTD患者的研究中发现，TMP-SMZ预防PCP的有效性与阿托伐醌相当，若全剂量(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d)的TMP-SMZ耐受性不佳可减量或改用阿托伐醌。Harada等^[46]在一项验证TMP-SMZ安全性的研究中发现，半剂量组(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d，每周3 d；或80 mg/d、400 mg/d，隔天1次)不良反应发生率低且无PCP感染病例；多因素分析显示，全剂量(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d，连续服用或160 mg/d、800 mg/d，每周3 d)是不良反应的危险因素(OR=4.367, 95% CI: 0.090~0.581, P=0.002)。另一项随机对照试验纳入了183例风湿病患者并按1∶1∶1的比例随机分为3组以评估TMP-SMZ预防PCP的疗效及耐受性，结果显示3组均无PCP发生；与全剂量组(TMP、SMZ分别为80 mg/d、400 mg/d)比较，半剂量组(TMP、SMZ分别为40 mg/d、200 mg/d) 和递增组(TMP、SMZ分别为8 mg/d、40 mg/d缓慢加量至半剂量)因不良反应导致的停药率均显著低于全剂量组，结合疗效数据后认为半剂量TMP-SMZ预防方案为风湿病患者的最佳选择^[43]。

4.3   耐药性

随着TMP-SMZ药物的应用，自身免疫性疾病患者的PCP发病率和死亡率均明显下降，但长期使用TMP-SMZ可引起肺孢子菌出现基因突变进而导致耐药。有研究认为，肺孢子菌耐药可降低TMP-SMZ预防或治疗效果，甚至增加自身免疫性疾病患者死亡率，耐药机制与DHPS、DHFR基因突变有关^[53]。Ponce等^[54]研究发现，DHPS突变体肺孢子菌所致的PCP患者在应用TMP-SMZ预防后机械通气治疗时间是未突变者的2倍，且更易出现不良反应。Montesinos等^[55]针对4例DHPS基因突变肺孢子菌感染患者的研究发现，仅50%(2/4)患者对TMP-SMZ产生了应答反应。Hauser等^[56]在对肺孢子菌DHFR基因检测后发现，F36C和L65P基因型突变可使肺孢子菌产生较强的耐药性，对TMP的Ki抑制常数是野生型的4~100倍，可能是导致TMP-SMZ临床标准治疗或预防治疗失败的原因之一。有研究对肺孢子菌单核苷酸多态性检测后发现，DHFR基因312处核苷酸位点存在胸腺嘧啶与肺孢子菌中高滴度载量有关，并可能影响PCP患者临床结局^[57]。目前TMP-SMZ耐药相关研究仍较少，耐药时机、对预后的影响及耐药后的处理尚缺乏统一意见。

5.   小结

卡氏肺孢子菌机会性感染引起的PCP是自身免疫性疾病患者死亡的主要原因之一。多项研究表明，对于自身免疫性疾病患者，尤其GPA、DM/PM、SLE、SSc患者，在淋巴细胞计数低下、合并间质性肺炎、大剂量使用糖皮质激素、环磷酰胺、生物制剂使用等具有高危因素暴露时，使用TMP-SMZ有助于预防PCP感染。40 mg/d(TMP)、200 mg/d(SMZ)剂量被证实对预防PCP有效，且耐受性良好，如出现严重药物不良反应/耐药时可更换为阿托伐醌。具体使用时机需结合患者年龄、基础疾病、淋巴细胞计数、激素、免疫抑制剂及生物靶向药物的使用情况由临床医生评估后确定。目前，自身免疫性疾病患者使用TMP-SMZ进行PCP预防的数据仍较少，尤其缺乏中国本土的大样本临床研究，使用TMP-SMZ的适用证、时机、剂量等需高质量研究进一步验证。