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Treatment Outcome of Intensity-modulated Radiotherapy for 15 Patients with Giant Pituitary Adenoma
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摘要:目的 分析调强放射治疗技术治疗垂体巨大腺瘤的临床实践经验，以期为临床诊疗提供借鉴。方法 回顾性分析2012年10月至2018年10月于北京协和医院放射治疗科接受直线加速器6 MV-X线调强放射治疗(56~60 Gy/28~30次，5次/周)的垂体巨大腺瘤患者资料，以肿瘤生长控制率、激素缓解率、放射治疗相关并发症为指标评价患者的治疗效果。结果 共15例符合纳入标准的患者入选本研究，其中男性8例，女性7例；中位年龄为32岁。肿瘤生长控制率为93.3%(11例部分缓解，3例肿瘤稳定，1例发展为垂体癌)；7例功能性垂体巨大腺瘤患者中，1例激素水平完全缓解，2例部分缓解。4例患者采用调强放射治疗联合替莫唑胺治疗，均达到肿瘤部分缓解(中位缓解时间为5个月)，缓解率及缓解时间均优于未使用替莫唑胺者。放射治疗后随访期内，4例患者出现新发垂体功能受损，未出现新发或进一步加重的视力减退及视野受损。结论 调强放射治疗是垂体巨大腺瘤患者有效的治疗方法，与替莫唑胺联合应用可加快肿瘤体积缩小、缓解占位效应。Abstract:Objective To summarize the clinical experience of intensity-modulated radiotherapy(IMRT) for patients with giant pituitary adenoma, and to provide evidence for clinical treatment.Methods The data of patients with giant pituitary adenoma who received 6MV-X IMRT with linear accelerator (prescription dose of 56-60 Gy/28-30 fractions, 5 fractions per week) in the Department of Radiation Oncology of Peking Union Medical College Hospital from October 2012 to October 2018 were reviewed. Treatment outcomes were evaluated by the control rate of tumor growth, remission rate of endocrine hormone, and radiation-related complications.Results A total of 15 patients were included in this study. There were 8 males and 7 females with a median age of 32 years. The control rate of tumor growth was 93.3% (partial response in 11 cases, stable in 3 cases, and development of pituitary carcinoma in 1 case). Among the 7 patients with functional giant pituitary adenoma, 1 patient achieved complete remission of the level of endocrine hormone and 2 patients achieved partial remission. Four patients treated with radiotherapy plus temozolomide achieved partial remission (median remission time was 5 months), and the remission rate and remission time were better than those who did not receive temozolomide. During the follow-up period after radiotherapy, 4 patients were found having newly pituitary dysfunction. There were no new or aggravating visional impairment and visual field defects.Conclusion Intensity-modulated radiotherapy is an effective treatment for giant pituitary adenoma, which can reduce the tumor faster combined with temozolomide.
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在全球心血管疾病中，肺血栓栓塞症(pulm-onary thromboembolism，PTE)是导致患者死亡的第三大常见原因[1]。得益于对PTE风险意识的提高和诊治技术的进步，在我国PTE患病率从2007年的1.2/10万增长至2017年的7.1/10万的情况下，PTE的死亡率却从8.5%降至3.9%[2]。对于PTE的诊治，强调早期识别、进行危险分层并给予针对性干预。在真实世界中，由于担心出现大出血等风险，仅20%~30%的高危PTE患者接受了系统性溶栓治疗[3-5]。此外，PEITHO研究表明，中危PTE患者接受系统性溶栓治疗后，虽可改善终点事件发生率(全因死亡或血流动力学紊乱)，但出血风险成倍增加[6]，风险远超出获益。正是基于此，《2019欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断和管理指南》不推荐对中危PTE患者进行初始溶栓治疗[7]。在系统性溶栓治疗时，溶栓药物将随着血液分流进入到未被血栓阻塞的肺血管。相比之下，导管直接溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)仅在血栓局部释放溶栓药物且所需剂量仅为系统性溶栓的1/4，理论上有助于减少出血风险。目前，CDT已被推荐作为替代选择用于有溶栓禁忌或溶栓失败的高危PTE患者，以及作为挽救性溶栓策略用于血流动力学恶化的中、低危PTE患者[7]。既往的体外、体内试验研究均表明，超声波具有促进血栓溶解的能力[8]。超声辅助导管溶栓(ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis，UA-CDT) 是指在常规CDT的基础上引入超声波，组成药物-机械联合溶栓系统，以进一步促进血栓溶解[9]。因此，UA-CDT有潜力成为高危及中危PTE患者安全、有效的溶栓手段。目前，UA-CDT治疗PTE的有效性与安全性已积累了一定临床证据，本文将对该领域的研究进展进行综述，以期为临床提供借鉴和参考。
1. 超声辅助导管溶栓的主要机制
1.1 机械效应
超声波可使纤维蛋白发生振动，使其张力增高，促进其解聚，打开血栓的超微结构，增加溶栓药物与纤溶酶(原)的结合位点[10]。此外，当血液中有强声波传播时，可引起非周期性运动，此现象称为声流[11]。声流分为体声流和微声流，血流与血栓之间的摩擦可产生体声流，血流中的微小空化泡周围可产生微声流。声流不仅促进溶栓药物的运输和弥散，还可产生强大的剪切力，破坏血栓结构。
1.2 空化效应
超声波空化效应是指存在于液体中的微气核空化泡在超声波的作用下发生振动，当声压达到一定值时出现生长和崩溃的动力学过程。空化效应分为稳态空化和瞬态空化[12]。稳态空化是指微泡在较低的声压诱导下作周期性振荡运动，每个振荡的微泡周围可产生辐射压力和微声流。瞬态空化是指微泡在更强的声压诱导下发生爆炸式膨胀，然后急剧收缩至内爆的现象，此时不仅产生微声流，还可产生更为强大的微射流破坏纤维蛋白网[12-13]。
2. 超声辅助导管溶栓的设备与操作程序
EkoSonic超声辅助溶栓系统(Boston Scientific Corporation，USA)是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准上市的UA-CDT设备。EkoSonic超声辅助溶栓系统由注药导管、超声核心导线和控制单元组成。注药导管为空心管，有许多侧孔便于释放溶栓药物，其前端为一个提示治疗区域的影像学标记。根据不同规格，超声核心导线的治疗区域长度为6~50 cm，每间隔1 cm设置1个超声换能器，每个超声换能器释放的超声波频率为2.2 GHz，能量为0.5 W[9, 14]。溶栓时超声核心导线需插入注药导管内，在输注溶栓药物的同时释放超声波。控制单元为整个系统供能，并根据治疗区域的温度，实时调节超声波功率[15]。
Herriott等[16]回顾分析了22项应用UA-CDT治疗PTE的研究，指出UA-CDT最常用的静脉入路为单侧股静脉，也有颈静脉和双侧股静脉(双侧肺溶栓)；采用的血管鞘型号为6~8 F (若采用单侧静脉通路同时对两侧肺动脉进行溶栓，则选用10 F的血管鞘[9])；采用的注药导管型号为5.2~5.4 F；最常用的超声核心导线规格为12 cm；最常用的溶栓药物为重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)；溶栓药物平均剂量不足20 mg(指南推荐系统性溶栓rt-PA剂量为100 mg[7])；溶栓药物持续泵入时间为10~49 h；患者可在导管室、重症监护病房、冠心病监护病房或过渡监护病房接受溶栓药物泵入。为减少肺动脉穿孔的发生风险，仅对左、右肺动脉及其次级分支进行UA-CDT操作，高危PTE患者在启动UA-CDT之前，可在肺动脉内团注少量溶栓药物(如2~5 mg的rt-PA)。建议行UA-CDT前、后均应测量患者的肺动脉压力，以评估其治疗效果[9]。
3. 超声辅助导管溶栓的安全性与有效性
ULTIMA研究[17]、SEATTLE Ⅱ研究[18]和OTALYSE研究[19]为UA-CDT治疗PTE领域的3项代表性研究，ULTIMA研究[17]证实了UA-CDT治疗中危PTE的有效性，SEATTLE Ⅱ研究[18]将UA-CDT的适应证范围扩大至高危PTE患者，OTALYSE研究[19]则优化了UA-CDT的溶栓药物剂量。
ULTIMA研究[17]为UA-CDT的第1个随机对照临床试验，该项研究共纳入59例中危PTE患者，其中30例接受UA-CDT+普通肝素治疗，29例接受普通肝素治疗；rt-PA的剂量为(10±0.5)mg/每侧肺，输注速度：前5 h为1 mg/h，后10 h为0.5 mg/h；主要终点事件为治疗后第24小时右心室内径与左心室内径比值(subannular right ventricular to left ventricular ratio，RV/LV)相较于基线的变化。UA-CDT+普通肝素组患者第24小时的RV/LV较基线明显改善(下降了0.30±0.20，P＜0.001)，而普通肝素组第24小时的RV/LV较基线无明显变化(下降了0.03±0.16，P=0.31)，两组间RV/LV相较于基线的变化值差异具有显著统计学意义(P＜0.001)。在治疗后第90天，UA-CDT+普通肝素组相较于普通肝素组，存在右心室收缩功能障碍的患者比率更低(20.8% 比63.0%，P=0.003)。安全性方面，两组患者在治疗90 d内均未出现静脉血栓栓塞症和大出血事件，也未发生颅内出血事件。值得注意的是，UA-CDT+普通肝素组患者具有更高的轻微出血概率，但两组间比较差异无统计学意义(10% 比3%，P=0.61)。ULTIMA研究[17]表明UA-CDT+普通肝素治疗中危PTE患者的效果优于普通肝素。基于此研究结果，美国食品药品监督管理局批准EkoSonic超声辅助溶栓系统用于治疗PTE。
SEATTLE Ⅱ研究[18]为一项前瞻性单臂临床试验研究，与ULTIMA研究[17]的重要不同点在于扩大了研究人群，纳入了高危PTE患者(共纳入31例高危和119例中危PTE患者，所有患者均接受UA-CDT治疗，未设置对照组)。单、双侧肺溶栓的rt-PA总剂量均为24 mg，且输注速度均为1 mg/h(单侧24 h输完，双侧12 h输完)。有效性方面，UA-CDT使患者的RV/LV(该研究的主要终点事件)从基线时的1.55±0.39降至术后第(48±6)小时的1.13±0.2(P＜0.001)。安全性方面，与UA-CDT相关的严重不良事件发生率为3.3%；术后30 d内10%的患者出现了大出血事件，但未出现PTE复发或颅内出血。值得注意的是，亚组分析显示高危与中危PTE患者在主要终点事件的获益上无显著统计学差异，但高危PTE患者较中危PTE患者具有更高的大出血风险(23% 比7%，P=0.02)。因此，SEATTLE Ⅱ研究[18]进一步证实了ULTIMA研究[17]的结果，同时把UA-CDT的适用人群扩大至高危PTE患者。为探究影响UA-CDT有效性的因素，Sardar等[20]对SEATTLE Ⅱ研究进行了回顾性分析，发现患者在UA-CDT术前的肺栓塞情况越危急(即RV/LV和平均肺动脉收缩压越高、血栓负荷越重)，治疗效果越好；若患者存在心率快、肥胖、吸烟或肝肾功能不全等情况，则治疗效果欠佳。该研究结果有助于临床工作中进一步筛选适合于UA-CDT的患者。遗憾的是，该研究并未分析导致UA-CDT术后患者出血的危险因素。
OPTALYSE研究[19]的重要贡献是明确了UA-CDT的最低有效溶栓药物剂量。该研究纳入了101例中危PTE患者，将其随机分配至4个rt-PA剂量组(第1组：rt-PA剂量为4 mg/每侧肺，输注速度为2 mg/h；第2组：rt-PA剂量为4 mg/每侧肺，输注速度为1 mg/h；第3组：rt-PA剂量为6 mg/每侧肺，输注速度为1 mg/h；第4组: rt-PA剂量为12 mg/每侧肺，输注速度为2 mg/h)，所有患者均接受UA-CDT治疗。结果显示，在接受UA-CDT治疗后的第(48±6)小时，4组患者的RV/LV均较基线明显改善，其中第1组较基线下降了0.40±0.37(P＜0.0001)、第2组下降了0.35±0.27(P＜0.0001)、第3组下降了0.42±0.32(P＜0.0001)、第4组下降了0.48±0.51(P=0.0011)。对于中危PTE，最低4 mg/每侧肺的rt-PA剂量即可有效溶栓，而在ULTIMA研究和SEATTLE Ⅱ研究中，rt-PA的剂量分别为(10±0.5)mg/每侧肺和24 mg(单、双侧肺溶栓剂量相同)。安全性方面，第1组患者的rt-PA剂量最低，术后72 h内未出现大出血事件，术后1年内未出现PTE复发；另外3组共4例患者出现了大出血事件，其中1例为UA-CADT相关的颅内出血。相比之下，ULTIMA研究和SEATTLE Ⅱ研究均未观察到颅内出血。OPTALYSE研究表明，对于中危PTE患者，将rt-PA剂量降低至4 mg/每侧肺仍可有效溶栓，同时可减少出血风险，且无PTE复发风险，该结论是否适用于高危PTE患者仍需更多临床研究进一步证实。近期，Piazza等[21]公布了OPTALYSE研究更为详细的短期、中期和长期随访结果，4组患者的RV/LV在术后4 h、48 h、30 d、90 d和1年均出现持续下降趋势，组间比较无显著统计学差异；此外，4组患者的6 min步行距离和生活质量评分也在术后1年内持续改善，组间比较亦无显著统计学差异。该研究结果为UA-CDT术中rt-PA剂量降至4 mg/每侧肺提供了进一步的循证医学证据支持。
Avgerinos等[22]的荟萃分析纳入了20项临床研究、共1168例高危和中危PTE患者，结果显示UA-CDT治疗高危PTE患者的临床成功率为83.1%(95% CI：68.5%~94.5%)，中危PTE患者为97.5%(95% CI：95.0%~99.4%)。相较于中危患者, 高危PTE患者在UA-CDT术后发生大出血[7.1%(95% CI：0.1%~19.4%)比2.1%(95% CI：0.7%~3.9%)]及30 d内死亡[3.6%(95% CI：0.3%~9.1%)比0(95% CI：0~0.5%)]的风险更高，该研究结果与SEATTLE Ⅱ研究[18]的亚组分析结果一致，提示高危PTE患者采用UA-CDT治疗时更应关注其出血发生风险。由于该研究仅采用比较宽泛的临床成功率指标评估UA-CDT治疗的有效性，未进一步分析UA-CDT对RV/LV等远期结局指标的改善效果，其参考价值较为有限。Kaymaz等[23]的荟萃分析则弥补了该研究的不足，其纳入11项研究、共553例高危和中危PTE患者，中位随访时间为90 d。结果显示UA-CDT使PTE患者的RV/LV下降了0.45，且术后全因死亡率与PEITHO研究[6]的系统性溶栓组接近(3.2% 比2.4%)，但出血风险相对更低(大出血：5.5% 比11.5%；轻微出血：6.9% 比32.6%)，即UA-CDT保留了系统性溶栓低死亡率的优点，同时弥补了其增加出血风险的不足。上述2项荟萃分析均将高危和中危PTE患者纳入了研究，而Wu等[24]的荟萃分析则仅纳入了中危PTE患者(12项临床研究，485例患者)，并对UA-CDT的治疗效果进行了更为细致的分析，结果显示UA-CDT可将RV/LV降低0.34(95% CI：0.25~0.43)，术后大出血发生率为1%(95% CI：0~3%)，院内死亡率为0(95% CI：0~1%)。
4. 超声辅助导管溶栓与传统导管直接溶栓的比较
理论上，UA-CDT在传统CDT的基础上联合了超声，有助于进一步促进血栓溶解，其溶栓药物剂量和溶栓效果均应优于传统CDT。目前直接比较UA-CDT与传统CDT治疗PTE效果的临床研究较少，且研究结论亦不一致。Lin等[25]回顾性纳入了25例高危PTE患者(UA-CDT组11例，传统CDT组14例)，在血栓完全或部分溶解率(该研究的主要终点事件)(100% 比64%，P≤0.02)、溶栓时间[(17.4 ± 5.23)h比(25.3 ± 7.35)h，P=0.03]、溶栓药物剂量[(17.2±2.36)mg比(25.43±5.27)mg，P＜0.001]、治疗相关出血(0比21.4%，P=0.02)方面，UA-CDT组均优于传统CDT组。然而，另一项纳入70例高危和中危PTE患者(UA-CDT组37例，传统CDT组33例)的回顾性研究显示，UA-CDT组与传统CDT组患者在右心室收缩压改变值(该研究的主要终点事件)、溶栓药物剂量、出血及死亡风险方面均无显著统计学差异[26]。Rothschild等[27]的研究也得出了同样结论，该研究纳入了98例高危和中危PTE患者(UA-CDT组62例，传统CDT组36例)，结果显示UA-CDT组与传统CDT组患者在肺动脉收缩压改变值、RV/LV改变值、溶栓药物剂量及住院时间方面均无显著统计学差异。Avgerinos等[22]的荟萃分析显示，在高危PTE患者中，UA-CDT组的30 d内死亡风险低于传统CDT组[3.6%(95% CI：0.3%~9.1%)比11.9%(95% CI：0.8%~29.8%)]，但在中危PTE患者中，两组30 d内死亡风险无显著统计学差异[0(95% CI：0~0.5%)比0.3%(95% CI：0~4.3%)]；在大出血发生风险和临床成功率方面亦表现出同样趋势，在高危PTE患者中，UA-CDT组优于传统CDT，而在中危PTE患者中，两组间无显著统计学差异。除PTE危险分层外，SEATTLE Ⅱ研究[18]表明基线心率、肥胖、吸烟或肝肾功能不全等情况也可能影响UA-CDT治疗效果[20]。
5. 小结与展望
ULTIMA研究[17]证实了UA-CDT+普通肝素治疗中危PTE的临床效果优于单用普通肝素(指南推荐的首选治疗[7])，SEATTLE Ⅱ研究[18]及其二次分析[20]证实了UA-CDT治疗高危PTE的有效性和安全性，但目前尚无UA-CDT和系统性溶栓(指南推荐的首选治疗[7])在高危PTE人群中的随机对照研究或注册登记研究，因此UA-CTD尚未被指南[7]列为高危PTE患者的首选治疗方案，期待未来能够在此领越开展深入探索。
正在进行的KNOCOUT PE研究(https://clinicaltrials.gov/, NCT03426124) 是目前UA-CDT研究领域样本量最大的临床试验研究，预计纳入1500例高危和中危PTE患者，并将随访1年时间，该项研究成果将有助于进一步评估UA-CDT的有效性与安全性。
鉴于UA-CDT单次溶栓的价格较传统CDT高3500美元[27]，建议未来研究应进一步明确UA-CDT在治疗效果与成本效益方面是否优于传统CDT。目前正在开展的2项临床试验将有助于解答此疑问。SUNSET sPE研究(https://clinicaltrials.gov/, NCT02758574)旨在开展“头对头”比较，分析UA-CDT与传统CDT的差异，研究纳入77例中危PTE患者，观察指标包括溶栓后第48小时的血栓负荷改变情况(该研究的主要终点事件)、30 d内卒中和大出血的发生风险、90 d内死亡风险及术后1年超声、6 min步行距离和生活质量等，并开展成本效益分析。另一项临床试验研究(https://clinicaltrials.gov/, NCT03086317)与SUNSET sPE研究相似，样本量仅为18例，但具体观察指标存在差别。遗憾的是，目前尚无关于UA-CDT与传统CDT在高危PTE患者中应用的“头对头”比较研究。此外，目前研究的随访时间多为1年以内，建议未来研究应关注在更长的随访时间内，患者的UA-CDT术后症状及超声指标变化、PTE复发率、慢性血栓栓塞性肺动脉高压发生率、远期死亡率等情况。目前，尚无指南或共识推荐UA-CDT溶栓治疗的具体药物种类、剂量和输注速度，也无研究探讨高危和中危PTE患者应用UA-CDT时的适宜溶栓药物剂量及输注速度。微泡可降低发生空化效应的阈值，在UA-CDT的基础上引入微泡或靶向(载药)微泡，或许可进一步增强其溶栓能力[28-29]。Mathias等[30]研究指出，在冠状动脉介入治疗的基础上联合应用超声和微泡可提高再灌注率，但此项技术在PTE患者中的应用尚无相关临床研究报道，值得业内关注
综上，基于现有研究证据，UA-CDT应用于高危和中危PTE患者溶栓是安全、有效的；UA-CDT用于高危PTE患者的效果优于传统CDT，而在中危PTE患者中，UA-CDT与传统CDT相比无显著性差异，但仍需进一步关注UA-CDT术后患者的远期症状和功能状态等指标变化，且UA-CDT在治疗效果与成本效益方面是否优于传统CDT仍待未来研究进一步证实。此外，UA-CDT联合微泡是一个值得挖掘和探讨的领域。
作者贡献：连欣负责研究设计、项目执行、病历资料收集、结果分析及论文初稿撰写；沈晶、孙显松、孙玉亮参与患者随访工作；杨波负责设计调强放射治疗计划；沈捷、张福泉负责指导论文写作及修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 7例功能性垂体巨大腺瘤患者放射治疗后的激素水平变化情况(以放射治疗前IGF-1或PRL激素水平为基线，显示随访中相应激素水平与基线的比值)
GH、PRL：同表 1；IGF-1：胰岛素样生长因子-1
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图 3 1例无功能性垂体巨大腺瘤患者采用调强放射治疗联合替莫唑胺治疗后的T1增强MRI变化趋势
A.放射治疗前；B.放射治疗后1个月；C.放射治疗后6个月；D.放射治疗后12个月；E.放射治疗后36个月
表 1 患者临床资料及治疗效果
编号 性别 年龄(岁) 肿瘤类别 Ki-67指数(%) p53 手术方式及次数 肿瘤体积(mL) 肿瘤侵袭范围 药物治疗 肿瘤生长控制 内分泌缓解 随访时间(月) 1 男 13 GH 3 - TSS×1 27.8 鞍上 无 PR CR 38.4 2 男 67 NF 3 - 活检术后×1 449.7 咽旁，颞叶，鼻腔，外耳道 替莫唑胺 PR 24.4 3 男 34 GH 3 - TSS×1 62.9 眼眶，鼻腔 奥曲肽 SD SD 25.9 4 女 54 NF 1 - TSS×1 38.1 鼻腔 替莫唑胺 PR 23.6 5 女 28 PRL 25 + TSS×1 52.5 眼眶 替莫唑胺，卡麦角林 PD PR 55.7 6 女 21 NF 20 N TSS×1，TC×1 42.5 斜坡骨质 替莫唑胺 PR 30.5 7 女 52 NF 2 - TSS×3 45.8 斜坡骨质 无 SD 30.7 8 男 57 PRL 20 N TSS×2 90.5 脑干 溴隐亭，卡麦角林 SD SD 43.4 9 男 24 GH 15 + TSS ×1 48.3 斜坡骨质 无 PR PR 93.3 10 男 32 GH+PRL 3 N TSS×3 107.5 斜坡骨质，颈椎，鼻腔 卡麦角林 PR PR 53.8 11 女 28 GH 6 - TSS×4 35.2 颅底，颞叶 奥曲肽 PR SD 23.3 12 女 49 NF 1 - TSS×1 34.1 颞叶 无 PR 38.4 13 男 28 NF 1 - TSS×2，TC×1 38.5 颅底 无 PR 24.4 14 女 45 NF 1 - TSS×1 26 斜坡骨质，筛窦，蝶窦 无 PR 25.9 15 男 26 NF 2 - TSS×1，TC×1 31.4 侧脑室 无 PR 23.6 GH：垂体生长激素细胞腺瘤；NF：无功能性垂体腺瘤；PRL：垂体泌乳素细胞腺瘤；N：未测定；TSS：经蝶窦入路手术；TC：开颅手术；PR：部分缓解；CR：完全缓解；SD：肿瘤稳定；PD：肿瘤进展 
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1. 李艳飞，张飞达，林阳. 下肢静脉加压超声联合心脏彩超对肺血栓栓塞症的诊断价值. 世界复合医学(中英文). 2024(08): 183-185 . 
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