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摘要: 妊娠期糖尿病是妊娠期最常见的并发症之一，是影响母婴健康的重要因素。孕期维生素D营养状态与葡萄糖代谢相关，提示维生素D可能参与了妊娠期糖尿病的发生/发展过程。维生素D缺乏在孕妇中普遍存在，目前关于维生素D与妊娠期糖尿病相关性、治疗和预防的研究结果仍然存在矛盾，未来需要设计高质量的多中心随机对照试验，以提高临床研究的解释力。Abstract: Gestational diabetes mellitus is one of the most common complications during pregnancy and an important factor affecting the health of mothers and babies. The level of vitamin D during pregnancy is related to glucose metabolism, which suggests that vitamin D may be involved in the occurrence and development of gestational diabetes mellitus. This review provides an overview of the correlation between vitamin D and gestational diabetes mellitus, as well as current status of vitamin D in the treatment and prevention for pregnant women in China. Vitamin D deficiency is common in pregnant women. The existing research on this topic is still controversial. High-quality randomized controlled trials with large samples are needed in the future to improve the explanation of clinical trials. The role of vitamin D in the treatment and prevention of gestational diabetes mellitus is worth anticipation.
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Keywords:
- vitamin D /
- gestational diabetes mellitus /
- correlation /
- treatment /
- prevention
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妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期间发生的糖耐量异常，是最常见的妊娠并发症之一[1]。我国GDM的发病率估计为14.8%~17.8%[2-3]，且呈逐年上升趋势。GDM是影响母婴短期及长期健康的重要因素，其发生剖宫产、肩难产、产伤、妊娠期高血压[4]以及产后发展为2型糖尿病[5]的风险均有所增加，子代出现大于胎龄儿[6]、巨大儿[7]以及发生早发性心血管疾病[8]的风险也相应增加。然而，目前GDM的发生机制尚未完全阐明，近年来研究发现，妊娠期维生素D营养状态与葡萄糖代谢相关[9]，提示维生素D可能参与了GDM的发生及发展过程。本文就维生素D与妊娠期糖尿病的相关性、治疗以及预防进行综述。
1. 维生素D概述
维生素D是一种脂溶性维生素，在人体内主要以维生素D2和维生素D3两种形式存在，其中维生素D3占人体维生素D总量的90%~95%。维生素D2主要从食物中摄取，维生素D3主要在紫外线照射下经由皮肤合成，后者为人体获得维生素D的主要途径。维生素D在体内经过肝脏和肾脏的二次羟化转化成25(OH)D，进而发挥其生物学作用。维生素D还是一种激素原，可参与体内钙磷代谢、免疫调节、抗炎等生物学进程[10-12]。
维生素D可通过多种机制影响葡萄糖的体内稳态：(1)糖尿病患者体内功能性胰腺改变可能与胰岛细胞之间的炎症及免疫细胞浸润有关[13]，维生素D具有抗炎特性，可驱动生理胰岛素分泌的恢复[14]; (2)外周细胞的胰岛素受体驱动受体介导的内吞作用受细胞内钙调蛋白调节[15]，维生素D增强了十二指肠的吸收和肾脏对钙的吸收，因此有助于胰岛素激活的细胞内信号传导[16]; (3)胰腺β细胞表面存在维生素D受体，维生素D可能介导胰腺β细胞分泌胰岛素的功能调节[17]。
目前尚缺乏人体维生素D营养状态的判定标准。美国国家科学院医学研究所(Institute of Medicine, IOM)认为：血清25(OH)D＜30 nmol/L(12 μg/L)为缺乏; 30~50 nmol/L (12~20 μg/L)为不足; ＞50 nmol/L(20 μg/L)为充足; ＞125 nmol/L (50 μg/L) 时有潜在中毒风险[18]。美国内分泌协会以维生素D的肌肉骨骼作用为基础，将血清25(OH)D＜50 nmol/L (20 μg/L)定义为缺乏; 52.5~72.5 nmol/L(21~29 μg/L)为不足; ≥75 nmol/L(30 μg/L)为充足[19]。美国国家骨质疏松学会(National Osteoporosis Society, NOS) 以骨骼健康为重点设置以下血清25(OH)D阈值：＜30 nmol/L为缺乏; 30~50 nmol/L为不足; ＞50 nmol/L为充足[20]。我国尚未制订相应标准，国内研究采用的标准不尽相同。部分研究采用的是NOS提出来的临界值[21]，也有部分研究分采用IOM[22]或美国内分泌协会推荐的标准[23]。
2. 维生素D与GDM研究现状
2.1 维生素D与GDM的相关性
目前关于孕期维生素D水平与GDM相关性的研究结果并不一致。一些观察性研究表明，维生素水平不足或缺乏可能与GDM的发生关系密切。印度一项纳入392名孕妇的前瞻观察性研究[24]发现，孕早期血清维生素D水平低下可能与GDM的风险增加有关。血清维生素D水平处于第25百分位数(≤23.6 nmol/L)的孕妇GDM的发生率是其余四分位数孕妇的两倍。美国一项关于孕期维生素D营养状况与GDM风险的巢式病例对照研究[25](107例GDM孕妇和214名健康对照者)发现，维生素D水平与GDM风险之间存在阈值效应。孕10~14周维生素D缺乏的孕妇患GDM的风险增加2.82倍。在孕10~14周和15~26周持续性维生素D缺乏的妇女发生GDM的风险增加4.46倍。Wang等[26]完成的一项巢式病例对照研究(200例GDM孕妇和200名糖耐量正常孕妇)发现，GDM孕妇孕26~28周25(OH)D缺乏或不足的发生率明显高于糖耐量正常孕妇，25(OH)D水平＜25 nmol/L的受试者发生GDM的风险是维生素D水平较高的受试者的1.8倍。
然而，另一些研究则显示两者之间并无显著关联。一项基于多种族群体的队列研究观察了745名多种族孕妇孕15~28周的25(OH)D与GDM的关系，调整年龄、产次、受教育水平和季节因素后，血清25(OH)D＜50 nmol/L与GDM相关(OR=1.6，95% CI：1.1~2.2)，但在额外调整反映脂肪量(皮褶厚度或体质量指数)和种族的变量之后，相关性消失了，最终得出的结论是维生素D缺乏与GDM无关[27]。澳大利亚一项纳入785名孕妇的前瞻性队列研究并未显示孕早期维生素D缺乏或不足与GDM之间存在关联[28]。
2.2 维生素D与GDM的治疗
尽管目前维生素D与GDM的相关性尚存在争议，但维生素D被认为是治疗GDM的潜在候选药物[29-31]。Asemi等[29]将54例GDM孕妇随机分为两组，分别接受维生素D补充剂或安慰剂。维生素D补充剂组(n=27)的孕妇在入组当天(第0天)和第21天分别接受了50 000 U的维生素D，安慰剂组(n=27)组同时接受安慰剂。6周后发现，在未改变其日常体育活动或日常饮食摄入量且未服用其他营养补充剂的情况下，干预组孕妇空腹血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗水平明显下降，胰岛素敏感性显著增加。且与安慰剂组相比，GDM孕妇服用维生素D补充剂可降低羊水过多和新生儿高胆红素血症的发生率[30]。Yazdchi等[31]在考虑孕前体质量和GDM管理方法(饮食疗法，口服降糖药和胰岛素疗法)的情况下，将孕妇随机分至维生素D补充剂组(n=38)或安慰剂组(n=38)，结果发现虽然补充维生素D可降低空腹血糖水平，但并未发现胰岛素和胰岛素抵抗水平的显著改善。
除单独补充维生素D外，维生素D和其他营养素的联合补充也成为GDM治疗的潜在方案。伊朗一研究团队将60例未行胰岛素治疗的GDM孕妇随机分成两组，对照组服用安慰剂，试验组服用镁-锌-钙-维生素D联合补充剂，为期6周，研究期间所有参与者保持其日常饮食习惯和体育锻炼。结果显示，镁-锌-钙-维生素D的联合补充不仅可显著降低空腹血糖、血清胰岛素、胰岛素抵抗及血清高敏C反应蛋白水平，提高胰岛素敏感性、体内总抗氧化能力[32]，且试验组孕妇的新生儿体质量[(3089.8±519.9)g比(3346.3±411.1) g，P=0.05] 和巨大儿发生率(3.3%比16.7%，P=0.08)均更低[33]。另一项随机对照研究纳入56例无需胰岛素治疗的GDM孕妇，试验组每天服用100 mg钙剂，在基线和第21天服用50 000 U维生素D，安慰剂组在上述时间服用安慰剂。在未改变其日常体育活动或日常饮食摄入量且未服用其他营养补充剂的情况下，结果显示，试验组孕妇空腹血糖、血清胰岛素水平和胰岛素抵抗水平显著降低[34]。Karamali等[35]还发现在未服用其他营养补充剂情况下，联合补充钙+维生素D的孕妇(n=30)相较于服用安慰剂的GDM孕妇(n=30)，剖宫产率(23.3%比63.3%，P=0.002)和产妇住院率(0比13.3%，P=0.03)明显降低; 前者未发生巨大儿，而后者巨大儿的发生率为13.3%(P=0.03)，提示维生素D和其他营养素联合补充对GDM孕妇有益。
2.3 维生素D与GDM的预防
越来越多的证据表明维生素D可改善GDM孕妇的糖代谢指标。由于GDM的病理生理改变在孕早期便有体现，于是越来越多的学者企图在早期便对孕妇进行维生素D补充，探究其对GDM的预防效果。
Shahgheibi等[36]对100名至少具有一个GDM高危因素的孕早期孕妇开展随机对照试验，干预组孕妇每天服用5000 U的维生素D直至孕26周，对照组服用安慰剂，结果表明干预组孕妇GDM发病率明显低于对照组(11.4%比34.8; P=0.01)。然而，另一项研究[37]将179名孕周＜20周，且血清维生素D水平低于30 μg/L的孕妇随机分成两组。干预组每2周补充50 000 U维生素D，对照组每天补充400 U维生素D，持续至分娩。结果显示，两组孕妇GDM发生率分别为8%和13% (P=0.25)，表明从平均孕14周开始补充高剂量维生素D并不能改善妊娠期间的血糖水平。以上两项研究均未在孕早期进行饮食指导。赵莹莹等[38]将101名具有GDM高危因素的孕早期孕妇随机分为干预组与对照组，在进行相同的饮食和运动指导基础上，干预组补充700 U维生素D+100 mg钙剂，对照组补充100 U维生素D+100 mg钙剂，持续至分娩。结果显示，虽然孕早期补充维生素D可明显改善孕妇维生素D营养水平，但并未显著降低GDM的发病率(干预组18.37%比对照组28.85%，P=0.216)。其他小样本随机对照试验亦未发现维生素D干预对GDM有预防效应[39-40]。
考虑到目前关于补充维生素D对于GDM预防作用的研究均为小样本试验且研究结果尚不一致，尹万军等[41]对6项关于补充维生素D对GDM预防作用的研究进行Meta分析，结果显示，孕妇补充维生素D可降低空腹血糖水平和GDM的发病率(OR=0.42，95% CI：0.30~0.60)。Ojo等[42]的分析同样证实了维生素D补充可降低孕妇空腹血糖水平。但由于纳入的研究较少，且仅纳入了中国和伊朗地区的文献，样本代表性较差。因此，关于妊娠期补充维生素D能否降低GDM的发病风险，尚需更多高质量、大样本随机对照试验加以验证。
3. 小结与展望
维生素D缺乏在孕妇中普遍存在，孕妇的维生素D营养状态受诸多因素影响。当前关于维生素D与GDM的相关性、维生素D补充对GDM治疗和预防的研究结果仍然存在矛盾。可能原因为既往研究中维生素D缺乏统一判定标准，加之维生素D干预试验的补充剂量、方式、干预周期大相径庭，难以评估干预措施以及众多混杂因素对GDM的影响，以获得清晰且令人信服的结果。因此，未来需设计高质量的大型随机对照试验，校正其他可能影响GDM的关键因素(如年龄、肥胖等)，以提高临床试验的解释力。
GDM的病理生理改变在妊娠早期便有体现，但即使孕早期进行干预也可能为时已晚，受孕期甚至孕前可能是最适合的干预时期，而维生素D对GDM的治疗及预防作用值得期待。
作者贡献：黄菲玲负责查阅文献，撰写初稿; 刘燕萍、贺媛、马良坤指导论文修订。利益冲突：无 -
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