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Value of the Indicators of Urinary Iodine Metabolism in Identifying Iodine Excess during Pregnancy
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摘要:目的 探讨不同尿碘代谢指标在识别孕前有碘暴露史女性妊娠期碘过量的临床价值。方法 收集并分析2018年1—12月于北京协和医院临床营养科进行孕期营养咨询或管理，且孕前行子宫输卵管碘油造影(hysterosalpinography, HSG)检查孕妇的临床资料。以血清碘＞90 μg/L为诊断碘过量的金标准，比较血清碘＞90 μg/L与≤90 μg/L孕妇随机尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量差异，并采用Spearman相关法分析上述尿碘指标与血清碘的相关性。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析随机尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量诊断碘过量的临床价值。结果 共70例符合纳入和排除标准的孕妇入选本研究。血清碘中位数为138.00(79.00，510.50)μg/L，其中50例(71.43%)＞90 μg/L，20例(28.57%)≤90 μg/L。血清碘＞90 μg/L孕妇的随机尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量均显著高于血清碘≤90 μg/L孕妇(P均＜0.001)。Spearman相关法分析显示，随机尿碘(rs=0.749，P＜0.001)、尿碘肌酐比(rs=0.794，P＜0.001)、24 h尿碘排泄量(rs=0.768，P＜0.001)均与血清碘呈显著正相关。ROC曲线结果显示，随机尿碘(最佳诊断界值654 μg/L)、尿碘肌酐比(最佳诊断界值307.5 μg/g)、24 h尿碘排泄量(最佳诊断界值340.5 μg)诊断碘过量的曲线下面积分别为0.732(95% CI: 0.619~0.846)、0.780(95% CI: 0.662~0.898)、0.802(95% CI: 0.697~0.907)，且两两比较均无显著差异(P均＞0.05)。结论 孕前有碘暴露史的女性，妊娠期碘过量比率较高。随机尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量对识别孕前有碘暴露史的女性妊娠期碘过量具有一定的应用价值，由于尿碘肌酐比检测方便，其值＞307.5 μg/g可能有助于进一步提高妊娠期碘过量的识别率。Abstract:Objective To assess the application value of indicators of urinary iodine metabolism in iden- tifying iodine excess during pregnancy.Methods The clinical data were collected and analyzed of pregnant women undergoing hysterosalpinography(HSG) examination before pregnancy and pregnancy nutrition consultation or management in the Clinical Nutrition Department of Peking Union Medical College Hospital from January to December, 2018. Serum iodine > 90 μg/L was used as the gold standard for diagnosing iodine overdose, and the difference of random urinary iodine, urinary iodine-to-creatinine ratio, and 24-hour urinary iodine excretion were compared between pregnant women with serum iodine > 90 μg/L and pregnant women ≤90 μg/L. Spearman correlation method was used to analyze the correlation between the above indicators of urinary iodine metabolism and serum iodine. The receiver operating characteristic(ROC)curve was used to analyze the clinical value of random urinary iodine, urinary iodine-to-creatinine ratio, and 24-hour urinary iodine excretion in the diagnosis of iodine excess.Results A total of 70 pregnant women meeting the inclusive and exclusive criteria were included in the study.The median value of serum iodine was 138.00(79.00, 510.50) μg/L, 50 cases(71.43%) of serum iodine > 90 μg/L, 20 cases(28.57%) ≤90 μg/L. The random urinary iodine, urinary iodine-to-creatinine ratio, and 24-hour urinary iodine excretion rate of pregnant women with serum iodine > 90 μg/L were significantly higher than those pregnant women with serum iodine ≤90 μg/L(all P < 0.001). Spearman correlation analysis showed that random urinary iodine(rs=0.749, P < 0.001), urinary iodine-to-creatinine ratio(rs=0.794, P < 0.001), 24-hour urinary iodine excretion(rs=0.768, P < 0.001) were all positively related to serum iodine. ROC curve results showed that the area under curve of random urinary iodine(the best cut-off value was 654 μg/L), urinary iodine-to-creatinine ratio(the best cut-off value was 307.5 μg/g), and 24-hour urinary iodine excretion(the best cut-off value was 340.5 μg) on diagnosis iodine excess were 0.732(95% CI: 0.619-0.846), 0.780(95% CI: 0.662-0.898), 0.802(95% CI: 0.697-0.907), respectively, and there was no significant difference between pairwise comparisons(all P > 0.05).Conclusions Women with a history of iodine exposure before pregnancy have a higher rate of excess iodine during pregnancy. Random urinary iodine, urinary iodine-to-creatinine ratio, and 24-hour urinary iodine excretion have certain application value in identifying iodine excess during pregnancy in women with a history of iodine exposure before pregnancy. Because urinary iodine-to-creatinine ratio is convenient to detect, that of > 307.5 μg/g may help to further improve the recognition rate of excess iodine during pregnancy.
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1. 病历简介
患者男性，48岁，主诉“多发骨肿痛31年，皮疹4年”，于2019年9月11日收住北京协和医院中医科。
1.1 现病史
患者自1988年起无明显诱因出现反复多发骨肿痛，受累部位随时间逐渐增加，先后累及胸骨柄、下颌骨、上颌骨、右侧肋骨、左侧锁骨、右侧肘关节、双膝、双足及胸腰椎，外院考虑“骨结核”或“骨纤维结构不良”，行多次手术治疗，包括胸骨、下颌骨、上颌骨、锁骨及髌骨刮治术，下颌骨切除术。术后骨痛症状反复，双下肢及右侧肘关节活动受限，术后病理均提示“骨纤维结构不良伴炎症”。患者2015年起逐渐出现头部、颜面部多发米粒至黄豆大小痤疮样皮疹，双足、右手背出现散在黄豆大小肉芽样红色肿物，偶有咳嗽，咯白痰，无发热、盗汗等。2018年就诊于中国医学科学院肿瘤医院，CT提示：双侧锁骨、胸骨、右侧肱骨、尺桡骨、胸腰椎、双足、右侧胫骨、双侧髌骨多发骨质破坏伴硬化、骨肥厚。2019年9月就诊于我院门诊，查超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) 103.78 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 117 mm/h，HLA-B27、抗核抗体(-)，类风湿因子22 kU/L。病程中应用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、抗生素、抗结核药物、双膦酸盐治疗，效果不明显。现患者双下肢及右上肢活动不利，双足刺痛夜间明显且影响睡眠，视觉模拟评分法评分7分，间断服用扑热息痛止痛治疗。
自发病以来，患者否认反复口腔溃疡、腮腺肿大、牙齿片状脱落及雷诺现象；无腹痛、腹泻、猖獗龋齿等。目前食欲可，睡眠欠佳，大小便正常。近8年体重下降约20 kg。
1.2 既往史
慢性乙型肝炎病毒携带状态病史10余年。2年前患者突发胸闷憋气，胸部CT提示“胸腔积液”，未予特殊治疗，1周后自行缓解。否认结核、伤寒、疟疾等其他传染病史，否认外伤史，2000年行下颌骨切除术时曾于术中输血。否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。
1.3 个人史及家族史
患者无业，否认疫区、疫水接触史。无吸烟饮酒史。母亲因白血病去世，父亲因脑出血去世。
1.4 入院查体
患者体型消瘦，轮椅入室。右手背、双足可见散在黄豆大小肉芽样红色肿物(图 1)，头部、颜面部多发散在痤疮，双侧耳廓可见散在白色皮下结节，周身多处陈旧手术瘢痕，浅表淋巴结未触及肿大，鼻梁塌陷，下颌畸形。心肺功能未见异常。脊柱活动受限，双侧膝关节肿大，双足皮肤呈黑色，肿胀明显伴局部破溃，右上肢、双膝、双足压痛明显。双足背动脉搏动正常。左上肢肌力、肌张力正常，右上肢关节变形、屈伸不利，双下肢肌力3+级，双下肢肌肉萎缩。
1.5 诊疗经过
患者入院后查血常规：白细胞(white blood cell, WBC)5.60×109/L，血红蛋白(hemoglobin, Hb)80 g/L，血小板(platelet, PLT)389×109/L，红细胞(red blood cell, RBC)3.61×1012/L，平均红细胞体积73.5 fl，平均红细胞蛋白量22.1 pg；肝肾功能：白蛋白31 g/L，谷氨酰转肽酶63 U/L，碱性磷酸酶213 U/L，谷草转氨酶8 U/L，谷丙转氨酶6 U/L，碱性磷酸酶213 U/L，血清钙2.05 mmol/L。血常规提示为小细胞低色素性贫血，结合既往病史考虑为“慢性病性贫血”。自2019年9月15日起予多糖铁复合物胶囊150 mg ×1次/d补铁治疗。胸部高分辨CT提示：双肺微小结节影, 右肺中叶胸膜下斑片影，考虑炎症, 右肺下叶索条影, 胸廓组成骨改变。肿瘤标志物、腹部超声、下肢深静脉彩色多普勒超声均未见异常。2019年9月18日行左足踝部肉芽肿物及右耳白色结节处活检，结果提示为慢性炎症性改变。
2. 多学科讨论
2.1 放射科
近期患者胸椎正位CT可见脊柱正常曲度消失，终板侵蚀、硬化，椎间隙狭窄，椎旁韧带多发钙化(图 2A)；胸部X线示双侧锁骨骨破坏、骨肥厚表现，胸骨柄体膨大，胸锁关节间隙变窄、边缘模糊(图 2B)。此外，CT可见上颌骨大面积骨质吸收及硬化(图 3)，右肘关节则存在大量骨质破坏及硬化增生(图 4)。未见骨纤维异常增生常见磨玻璃样改变，整体影像学表现符合SAPHO综合征特点。
2.2 核医学科
本例患者骨扫描表现为双侧胸锁骨的异常放射性浓聚，即“牛头征”。在SAPHO综合征患者的全身骨显像扫描中(图 5)，约20%的患者可见典型“牛头征”，出现该表现即可确诊SAPHO综合征[1]。
2.3 病理科
该患者骨活检标本表现为大量纤维组织增生，可见不成熟骨小梁，明确诊断为良性纤维骨性病变。患者标本中见明显的骨母细胞，与骨纤维结构不良特点不符。骨纤维结构不良病理诊断需结合临床及影像学，当病理形态不典型时，可使用GNAS基因检测协助判断[2]。骨纤维结构不良者组织的GNAS基因检测特异度极高[3]，灵敏度可达71.9%以上[4]。SAPHO综合征患者的病理结果常表现为非特异性炎症或慢性骨髓炎[1]，明确诊断一般需结合其他临床表现。由于目前患者病理标本年限较久，若需鉴别诊断，可考虑进一步病理活检。
2.4 皮肤科
患者存在面部多发痤疮，头皮暴发性痤疮，满足SAPHO综合征中“A”，即痤疮(acne)的临床表现。对于其耳廓结节及足部肿物情况，取材进行病理活检，结果提示均为慢性炎症性改变(图 6)。足部皮肤颜色改变考虑为大量含铁血黄素沉积所致，分析原因为患者下肢病变后行动不利，长期废用所出现的慢性淤积炎症性改变结果。
2.5 骨科
该患者存在锁骨肿胀，骶髂关节皮质下硬化，胸椎及腰椎硬化、融合，均属于常见的SAPHO综合征骨骼受累表现。SAPHO综合征的骨骼系统损伤表现多样，大多为无菌性脊柱关节炎，发病初期常以韧带附着点的炎症性改变为主，随后可出现骨溶解、骨增生，以及特异性胸锁骨“牛头征”等影像学表现。SAPHO综合征骨病变的活检病理特征特异性差，易误诊，应注意与影像学改变及临床特点相结合。
2.6 感染内科
患者病程长，无发热现象，存在骨骼及皮肤多系统受累表现，皮损活检提示慢性炎症性改变。以上临床特点无法用感染性疾病解释，应考虑其他疾病。该患者为乙型肝炎病毒表面抗原携带者，目前肝功能及肝脏影像学表现无异常。但后续诊疗中仍需关注病毒水平，使用免疫抑制剂时需慎重，建议同时使用恩替卡韦进行干预，以预防乙型肝炎病毒活动，必要时复查病毒载量。
2.7 呼吸与危重症医学科
患者既往无明确结核病史、结核患者接触史，病程中抗结核治疗效果不佳。2年前曾有一过性胸腔积液，后自行好转。以上均不符合结核病的临床特征。该患者目前肺部表现为炎症斑片，受累特征暂不支持SAPHO综合征。考虑到SAPHO综合征肺部受累发生率极低，应综合患者其他临床表现作进一步分析和诊断。
2.8 口腔科
患者病史中出现右下颌骨溶骨性骨质破坏，在行下颌骨刮除术后于对侧复发，这在骨纤维结构不良中较为罕见，更符合SAPHO综合征骨骼广泛受累的特征。病理上，SAPHO综合征一般表现为骨髓炎，而骨纤维结构不良表现为明显的纤维化和纤维结节增生。SAPHO综合征的下颌骨受累病例往往存在多次手术、拔牙史及病情复发，与该患者情况一致。综上，该患者下颌骨受累特征支持SAPHO综合征的诊断。
2.9 内分泌科
骨纤维结构不良是一种罕见的骨骼干细胞疾病，主要表现为骨骼畸形、骨折和轻微局部性骨痛，多见长骨、颅面部骨骼受累。骨纤维结构不良的发病机制与GNAS基因突变有关，部分多骨型骨纤维结构不良患者可出现皮肤牛奶咖啡斑和/或内分泌器官功能亢进等临床表现，称为McCune-Albright综合征(MAS)。本例患者主诉为反复骨肿痛，无其他MAS相关表现。此外，骨纤维结构不良是正常骨组织被增生的纤维组织和结构紊乱的不成熟骨组织取代，一般无骨硬化表现。而该患者存在炎症状态下的骨溶解、骨肥厚及骨硬化，更符合SAPHO综合征表现。
2.10 风湿免疫科
临床上由于SAPHO综合征的罕见性，尚无明确的诊断标准及治疗指南，目前广泛被一线医生所接受的诊断标准是由美国风湿协会于2003年发布，患者只要符合以下4个标准中的任意1个，即可诊断为SAPHO综合征：(1)骨关节受累伴严重痤疮；(2)骨关节受累伴随掌趾脓疱病或指(趾)甲改变；(3)成人无菌型骨质增生/骨炎；(4) 儿童慢性复发性多病灶性骨炎。该患者存在多发骨肿痛，皮肤存在暴发性痤疮，影像学可见多病灶性骨质破坏、硬化及“牛头征”，根据上述标准，可确诊为SAPHO综合征。SAPHO综合征的治疗需双管齐下，一方面控制炎症以缓解患者临床症状，另一方面应调节骨代谢以防止病情进一步发展[5]。目前其临床用药包括NSAIDs、生物制剂、抗风湿类药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) 以及双膦酸盐等。结合患者病史及本团队长期治疗SAPHO综合征的经验，目前考虑先使用雷公藤多苷片口服治疗，并定期监控患者临床变化，如若症状未明显改善，可考虑改用生物制剂或其他DMARDs。
3. 最终诊断
SAPHO综合征。
4. 治疗与随访
自2019年9月21日起予患者口服雷公藤多苷片20 mg ×3次/d，恩替卡韦0.5 mg ×1次/d预防性抗病毒治疗。入院治疗后，患者乏力较前改善，双足刺痛感减轻，双下肢、右上肢及脊柱活动仍受限，双侧膝关节肿大，双足肿胀、局部破溃结痂，右上肢、双膝、双足压痛明显。2019年9月23日出院，定期门诊复查症状及炎症指标。
患者出院后遵医嘱规律用药，于2020年1月2日复诊，痤疮、骨痛症状缓解，自述睡眠质量明显改善。血常规示WBC 6.29×109/L，Hb 154 g/L，PLT 190×109/L，RBC 5.85×1012/L；hs-CRP 22.53 mg/L；ESR 25 mm/h。炎症指标明显改善，病情得到有效缓解，嘱患者继续目前治疗方案并定期复查。
5. 讨论
SAPHO综合征指出现滑膜炎(synovitis)、痤疮(acne)、脓疱病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)及骨炎(osteitis)等一系列病变的骨关节皮肤病，最早于1987年由Chamot等提出[5]。SAPHO综合征的骨关节受累以前胸壁的骨肿痛为著，此外也可发生于脊柱、长骨、髂骨、下颌骨和耻骨等。在儿童和青年中，早期或为无菌性溶骨性损害(慢性复发性多灶性骨髓炎)，随病情进展可出现骨硬化和骨肥厚。皮肤损害一般表现为掌跖脓疱病或重症痤疮(聚会性痤疮或暴发性痤疮)。SAPHO综合征多见于30~50岁人群，据文献统计，日本的年患病率为0.001 44/100 000[6]，属于罕见病。作为一种慢性免疫反应介导的疾病，SAPHO综合征曾被归类为脊椎关节炎。但由于缺少和HLA-B27之间的联系，目前更多观点认为SAPHO综合征是一类以慢性无菌性骨炎和皮损为特点的独立的临床疾病[7]。
SAPHO综合征与感染性骨髓炎的鉴别是临床实践中的难点，通常需综合患者临床症状、骨活检结果及影像学资料进行分析。临床症状方面，同时存在的多病灶非感染性骨炎与掌跖脓疱病、暴发性痤疮等皮肤病变是SAPHO的典型特征[7-9]，而感染性骨髓炎通常不同时涉及此类皮肤病变[10]。当不存在皮肤表现时，可行骨活检判断是否存在感染性因素[10-11]，以利于进一步诊断。值得注意的是，SAPHO综合征的病理结果常为非特异性炎症，因此需联系临床和影像学结果以协助诊断。
影像学检查是目前诊断SAPHO综合征最直接的方式。前胸壁是SAPHO综合征中最常见的骨骼受累部位，通常累及双侧胸锁关节、胸肋关节、胸骨、锁骨，胸部影像学检查可见典型的“牛头征”[12]。而感染性骨髓炎则通常表现为外周长骨及周围软组织受累[10]，二者存在明显不同。此外MRI可用于明确骨髓和软组织水肿[13]，CT可发现骨炎、骨质增生及硬化[14-16]，全身骨扫描显像则能在二者的基础上，额外显示约67%易被忽略的静止性骨骼病变[13]。结合各种不同影像学资料有助于对SAPHO疑似患者的诊断。
治疗方面，目前临床使用的一线药物以NSAIDs及镇痛类药物为主，其疗效不明显时可考虑糖皮质激素及DMARDs。此外生物制剂及双膦酸盐也逐渐在临床广泛应用，但部分患者疗效欠佳，原因可能为SAPHO综合征的发病机制受多种因素影响[17]。近年来发现雷公藤疗法也能够有效控制SAPHO综合征患者的临床症状，相关报道表明，患者服用雷公藤多苷片后皮疹及骨髓水肿的症状得到明显改善[16]，因此可于常规药物治疗失败后考虑使用。此外，尽管大部分SAPHO综合征患者均有手术治疗史，但术后复发率高，因此不予推荐[17]。以本例患者为例，多次手术不仅未能有效控制病情进展，反而对患者的生活质量造成负面影响。
综上，对于SAPHO综合征，应根据疾病临床表现和特点，选取合适的检查手段，尽早作出正确诊断，并恰当选用药物治疗方案以缓解患者病痛。
本案例中，多学科诊疗从多个角度论述了SAPHO综合征的临床特征，重点讨论了SAPHO综合征和骨纤维结构不良的鉴别诊断，最终采取了合适的治疗方式。这一案例体现了多学科协作在疑难病诊治中的必要性和有效性。
6. 专家点评
北京协和医院心内科 张抒扬教授
SAPHO综合征的临床诊疗难点在于关注并联系患者多方面的临床表现予以诊断。在长达30年的病程中，该患者曾被诊断为骨结核、骨纤维结构不良等，并行多次手术治疗，但既往诊疗经过并未有效缓解和改善患者病情。
本次病例中，临床一线医生能够迅速结合患者多方面临床表现，及时准确地展开诊治，体现了多学科诊疗在疑难病诊治中的优势。我院长期以来持续关注SAPHO综合征等众多罕见病，并进行了相应临床及基础研究，对临床工作产生了积极影响。本病例在采取雷公藤疗法后，皮疹明显改善，生活质量显著提高。出院后持续关注患者炎症指标变化，对炎症进行有效控制，从源头上控制病情进展，亦体现了诊疗的延续性。通过对该病例的分析可帮助临床医生厘清类似临床特征的鉴别诊断思路，重视多学科诊疗在疑难病例诊治过程中的作用。
作者贡献: 李融融负责研究设计、数据采集与分析、结果解读、论文撰写；李蕊、张金芳参与研究设计、数据采集；刘燕萍、马良坤、邱玲、柴晓峰参与数据分析、研究实施并指导论文修改；刘燕萍、马良坤负责研究设计、论文修改与结果解读。利益冲突: 无 -
表 1 70例孕妇妊娠期尿碘代谢指标比较[M(P25, P75)]
组别 血清碘(μg/L) 随机尿碘(μg/L) 尿碘肌酐比(μg/g) 24 h尿碘排泄量(μg) 血清碘＞90 μg/L(n=50) 286.00(139.00, 1177.50) 1045.00(500.00, 2567.50) 870.00(439.00, 2451.00) 540.00(236.00, 925.00) 血清碘≤90 μg/L(n=20) 71.50(56.00, 79.00) 204.00(131.00, 352.00) 135.00(79.00, 231.00) 199.50(104.25, 314.75) P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 
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表 2 不同尿碘代谢指标识别妊娠期碘过量的受试者工作特征曲线分析结果
指标 曲线下面积(95% CI) P值 最大Youden指数 最佳诊断界值 灵敏度(%) 特异度(%) 随机尿碘 0.732(0.619~0.846) 0.003 0.491 654 μg/L 48.5 100 尿碘肌酐比 0.780(0.662~0.898) ＜0.001 0.468 307.5 μg/g 69.1 73.3 24 h尿碘排泄量 0.802(0.697~0.907) ＜0.001 0.502 340.5 μg 75.4 75.0
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